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Simdax®
Orion Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe
Levosimendanum.
Hilfsstoffe
Povidonum K12, acidum citricum, ethanolum anhydricum 3.925 g/5 ml corresp. ethanolum 98 % V/V ad solutionem.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kurzzeit-Behandlung bei akut dekompensierter schwerer chronischer Herzinsuffizienz (ADCHF), wenn eine konventionelle Therapie mit intravenösen Diuretika nicht ausreichend ist und die zusätzliche Verabreichung von Inotropika indiziert ist (beachte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Simdax darf nur durch einen im Umgang mit inotropen Substanzen erfahrenen Mediziner unter intensivmedizinischem Monitoring des Patienten angewendet werden. Auf Grund der langen Halbwertszeit der (aktiven) Metaboliten von Levosimendan muss ein kontinuierliches Herz-Kreislauf-Monitoring für mindestens fünf Tage nach Ende der Verabreichung gewährleistet sein. Ebenso bedarf es der engmaschigen Kontrolle von Nierenfunktions- und Leberparametern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Dosierung
Simdax wird einmalig als kontinuierliche Infusion über 24 Stunden verabreicht. Zu Beginn erfolgt die Infusion mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 0.1 Mikrogramm Levosimendan/kg Körpergewicht/Minute. Die Dosis kann je nach Ansprechen des Patienten auf eine Minimaldosis von 0.05 Mikrogramm/kg/min oder eine Maximaldosis von 0.2 Mikrogramm/kg/min angepasst werden.
Beim Auftreten unerwünschter Wirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ist die Infusion sofort abzubrechen.
In den pivotalen klinischen Studien wurde vor Beginn der kontinuierlichen Infusion eine Bolusgabe von 6–12 Mikrogramm/kg über einen Zeitraum von 10 Minuten durchgeführt. Es gibt allerdings keine vergleichenden Daten dafür, dass diese Bolusgabe klinische Vorteile gegenüber einer Verabreichung von Simdax ohne Bolusgabe hat. Eine Bolusgabe sollte deswegen nur unter besonders strenger Nutzen-Risiko-Abwägung in Anbetracht der individuellen Patienten-Situation erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Simdax ist zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Die mehrfache Verabreichung von Simdax während desselben Krankenhausaufenthalts wird nicht empfohlen.
Es liegen nur unzureichende klinische Daten zur Kombination von Simdax mit anderen hämodynamisch oder antiarrhythmisch wirksamen Substanzen (ausser Diuretika) vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Es wurde kein Anzeichen einer Toleranzentwicklung oder eines Rebound-Phänomens nach Beendigung der Infusion von Simdax beobachtet.
Nach Beendigung einer 24-Stunden-Infusion können die hämodynamischen Effekte über ca. 10 Tage nachweisbar sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Anwendung von Simdax bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Simdax ist bei Patienten mit moderater und schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Anwendung von Simdax bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60–90 ml/min) ist Vorsicht geboten. Simdax ist bei Patienten mit moderater und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten (≥75 Jahre)
In den relevanten klinischen Studien (REVIVE, SURVIVE) wurden rund n = 300 Patienten ≥75 Jahre mit Simdax behandelt. Die Expositionsdosis entsprach im Mittel jener, welche bei jüngeren Patienten angewendet wurde. Die in den Studien gemessene klinische Wirksamkeit war bei älteren und jüngeren Patienten in etwa vergleichbar. Ältere Patienten, welche mit Levosimendan behandelt wurden, hatten insgesamt ein höheres Risiko für dosislimitierende unerwünschte Wirkungen sowie (im Vergleich zu einer Placebo-Behandlung) ein erhöhtes Mortalitätsrisiko. Das Risiko für Myokardischämien und supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen war erhöht. Simdax sollte in dieser Patientenpopulation mit Vorsicht und sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.
Kinder und Jugendliche
Simdax darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Art der Anwendung
Die Infusion darf nur intravenös (entweder durch peripheren oder zentralen Zugang) verabreicht werden.
Die folgende Tabelle zeigt detaillierte Infusionsraten für die Initial- und die Erhaltungsdosis einer 0.05 mg/ml Zubereitung der Simdax-Infusion:
Tabelle 1

Patienten-gewicht (kg)

Initialdosis wird mittels Infusion über 10 min mit der folgenden Infusionsrate (ml/h) verabreicht

Kontinuierliche Infusionsrate (ml/h)

Initialdosis 6 Mikrogramm/kg

Initialdosis 12 Mikrogramm/kg

0.05 Mikrogramm/kg/Minute

0.1 Mikrogramm/kg/Minute

0.2 Mikrogramm/kg/Minute

40

29

58

2

5

10

50

36

72

3

6

12

60

43

86

4

7

14

70

50

101

4

8

17

80

58

115

5

10

19

90

65

130

5

11

22

100

72

144

6

12

24

110

79

158

7

13

26

120

86

173

7

14

29

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen Levosimendan oder einen der sonstigen Bestandteile;
·Hypotonie (Blutdruck systolisch < 100 mmHg und/oder diastolisch < 60 mmHg);
·Anhaltende Tachykardie (Herzfrequenz > 130/min)/Tachyarrhythmie;
·Moderate und schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR < 60 ml/min);
·Moderate und schwere Leberfunktionsstörung;
·Mechanische Behinderungen der ventrikulären Füllung und/oder des ventrikulären Ausstromes;
·Torsades de Pointes in der Anamnese;
·Klinisch relevante Herzrhythmusstörung und/oder QTc-Verlängerung;
·Akute Myokardischämie, anhaltende Angina Pectoris;
·Anämie (Hb < 80 g/l);
·Kürzlich stattgehabter Myokardinfarkt oder Schlaganfall.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hämodynamische Effekte von Levosimendan
Die Verabreichung von Levosimendan führt unter anderem zu einem Abfall des systolischen und diastolischen Blutdrucks (im Mittel rund 5–6 mmHg) und einer Zunahme der Herzfrequenz (im Mittel rund 8/min). Der maximale Effekt hinsichtlich Blutdruckabfall ist nach ca. 2 Tagen, hinsichtlich Steigerung der Herzfrequenz ca. 5 Tage nach Infusionsbeginn zu erwarten. Die hämodynamischen Effekte können auch 10 Tage nach Infusionsbeginn noch nachweisbar sein. Die Gabe von Levosimendan ist bei hypotensiven und/oder tachykarden Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei hypotensiven Patienten besteht unter Levosimendan ein höheres Mortalitätsrisiko.
Herzrhythmusstörungen unter Levosimendan
Die Gabe von Levosimendan weist im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für das Auftreten klinisch relevanter Herzrhythmusstörungen auf, die im Mittel rund 5 Tage nach Verabreichung auftreten können. Patienten, welche Levosimendan erhalten, sind mindestens über diesen Zeitraum kontinuierlich intensivmedizinisch zu überwachen. Anschliessend muss sorgfältig geprüft werden, ob eine Weiterführung des kontinuierlichen Herz-Kreislauf-Monitorings indiziert ist.
Es liegen keine Daten zu Levosimendan aus einer Thorough-QT-Studie vor. Die EKG-Daten aus den pivotalen klinischen Studien (REVIVE II und SURVIVE) erbringen keinen eindeutigen Hinweis auf einen QT-Zeit-verlängernden Effekt von Levosimendan.
Bei (anamnestisch) vorhandenen relevanten Herzrhythmusstörungen oder vorbestehender relevanter QTc-Verlängerung ist die Gabe von Levosimendan kontraindiziert.
Elektrolytstörungen unter Levosimendan
Die Gabe von Levosimendan erhöht das Risiko für die Entstehung einer Hypokaliämie. Patienten mit Hypokaliämie, welche Levosimendan erhielten, wiesen ein erhöhtes Risiko für eine Verlängerung der QTc-Zeit auf. Eine Hypokaliämie soll deswegen vor Gabe von Levosimendan ausgeglichen werden und der Kaliumspiegel während/nach der Verabreichung von Levosimendan regelmässig kontrolliert werden.
Hypovolämie
Eine bestehende Hypovolämie soll vor Beginn der Levosimendan-Gabe ausgeglichen werden.
Leberinsuffizienz
Es liegen ungenügende klinische Daten zur Gabe von Levosimendan bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Pharmakokinetische Daten weisen auf eine verlängerte Wirkdauer (siehe «Pharmakokinetik») und ein erhöhtes Risiko dieser Patienten für nachteilige Wirkungen von Levosimendan hin. Die Gabe von Simdax bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz sollte nur mit Vorsicht erfolgen. Die Gabe bei Patienten mit moderater und schwerer Leberinsuffizienz ist kontraindiziert.
Niereninsuffizienz
Es liegen ungenügende klinische Daten zur Gabe von Levosimendan bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Pharmakokinetische Daten weisen auf eine verlängerte Wirkdauer (siehe «Pharmakokinetik») und ein erhöhtes Risiko dieser Patienten für nachteilige Wirkungen von Levosimendan hin. Die Gabe von Simdax bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz sollte nur mit Vorsicht erfolgen. Die Gabe bei Patienten mit moderater und schwerer Niereninsuffizienz ist kontraindiziert.
Anämie
Während der Behandlung mit Levosimendan kann es zu einem Abfall der Hämoglobin- und Hämatokritwerte kommen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung und gleichzeitiger Anämie. Bei Patienten mit einem Ausgangs-Hb-Wert von < 80 g/l ist die Gabe von Levosimendan kontraindiziert.
Aktive Metabolite von Levosimendan, Acetyliererstatus (siehe «Pharmakokinetik»).
Limitierte Datenlage
Die Gabe von Levosimendan wurde klinisch geprüft an Patienten mit akut dekompensierter schwerer chronischer Herzinsuffizienz. Für folgende Situationen liegen unzureichende Daten vor (siehe auch «Kontraindikationen»): Herzinsuffizienz bei kardiogenem Schock, rechtsventrikulärem Infarkt, postoperativ, Infektions-getriggert, vor geplanter Herztransplantation sowie bei ventrikulären mechanischen Behinderungen von Füllung/Ausstrom (beispielsweise restriktiver oder hypertropher Kardiomyopathie, relevanten Herzklappen-Vitien, Myokardruptur, Herzbeuteltamponade).
Unzureichende klinische Daten liegen vor für die Kombination von Levosimendan mit anderen hämodynamisch oder antiarrhythmisch wirksamen Substanzen (siehe «Interaktionen»).
Präklinische Beobachtungen
Bei weiblichen Ratten verringerte die Gabe von Levosimendan vor und während der frühen Trächtigkeit die Fruchtbarkeit und zeigte eine Entwicklungstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
Kinder und Jugendliche
Simdax darf nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden, da es nur sehr geringe Erfahrungen für diese Altersgruppe gibt.
Dieses Arzneimittel enthält 3.925 g Alkohol (Ethanol) pro Durchstechflasche à 5 ml entsprechend 98 Vol.-% Alkohol bzw. 98 % (m/m). 5 ml dieses Arzneimittels entspricht 99 ml Bier oder 40 ml Wein. Eine Anfangsdosis dieses Arzneimittel von 12 µg/kg mit einer maximalen Erhaltungsdosis von 0.2 µg/kg/min über 24 h, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg würde einer Exposition von 94.2 mg Ethanol/kg Körpergewicht entsprechen. Dies kann zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 14 mg/100 ml führen. Zum Vergleich bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkonzentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml. Da dieses Arzneimittel im Allgemeinen langsam über 24 Stunden gegeben wird, können die Wirkungen von Ethanol weniger stark ausgeprägt sein.

Interaktionen

Betablocker
Subgruppenanalysen aus der LIDO-Studie deuten darauf hin, dass Simdax ohne Verlust der Wirksamkeit zusammen mit Betablockern angewendet werden kann. Im Gegensatz zur Anwendung von Dobutamin waren die hämodynamischen Wirkungen auf die Auswurfleistung und den pulmonalen Kapillardruck (Wedge-Druck) bei mit Levosimendan behandelten Patienten unter Beta-Blockade nicht abgeschwächt.
Digoxin
Populationskinetische Analysen zeigten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen i. v. Levosimendan und Digoxin. Bei oraler Anwendung von Levosimendan (1 mg 3-mal täglich über 2 Wochen) bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz war die AUC von Digoxin jedoch um ca. 15 % vermindert.
Isosorbidmononitrat
Die gleichzeitige Gabe von Isosorbidmononitrat (20 mg als orale Einzeldosis) und Levosimendan (eine 10-minütige Initialdosis von 12 Mikrogramm/kg, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0.2 Mikrogramm/kg/Minute für insgesamt 2 Stunden) führte bei gesunden Probanden zu einer signifikanten Verstärkung der orthostatisch hypotonen Wirkung.
Warfarin
Eine orale Einzeldosis Warfarin (25 mg) führte bei gesunden Probanden nicht zu einer Veränderung der Pharmakokinetik von oral verabreichtem Levosimendan (0.5 mg 4-mal täglich über 9 Tage).
Obwohl das Verteilungsvolumen von Warfarin erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verkürzt war, wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Levosimendan keine Potenzierung oder Abschwächung der blutgerinnenden Wirkung von Warfarin beobachtet.
Felodipin
In einer placebokontrollierten Crossover-Studie mit oralem Levosimendan (0.5 mg 4-mal täglich über 7–10 Tage) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit hatte gleichzeitig verabreichtes Felodipin (5 mg täglich) keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Levosimendan. Ferner wurde keine klinisch signifikante hämodynamische Interaktion beobachtet.
Captopril
Gleichzeitig verabreichtes Captopril (bis zu 50 mg zweimal täglich über 2 Wochen) hatte keine relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik einer i. v. Einzeldosis Levosimendan (1 mg oder 2 mg, verabreicht über 10 Minuten) bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Ferner wurde keine hämodynamische Interaktion beobachtet.
Itraconazol
Gesunden Probanden, die im Rahmen einer Crossover-Studie 200 mg orales Itraconazol einmal täglich über 5 Tage erhielten, wurde eine Einzeldosis orales Levosimendan (2 mg) gegeben. Es wurde keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Levosimendan beobachtet. Der systolische Blutdruck wurde bei gleichzeitiger Anwendung etwas stärker gesenkt (9 mmHg im Vergleich zu 3 mmHg, p < 0.05), ansonsten wurden aber keine hämodynamischen Interaktionen beobachtet.
Für einige vasoaktive Substanzen (i. v. Inotropika, z.B. Dobutamin, Milrinon; i. v. Vasodilatatoren, z.B. Nitrate, Nitroprussid, Nesiritid), die bei akuter Herzinsuffizienz angewendet werden, fehlen formale Interaktionsstudien. Die Verabreichung von Simdax in Kombination mit solchen Substanzen sollte mit Vorsicht geschehen, da ein potentiell erhöhtes Risiko für Hypotonie und Tachykardie besteht.
Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die z.B. Propylenglycol oder Ethanol enthalten, kann zur Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen verursachen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Erfahrungen über den Einsatz von Levosimendan während der Schwangerschaft vor.
Reproduktionstoxikologische Tierstudien zeigten adverse Effekte (siehe «Präklinische Daten»).
Levosimendan soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Stillzeit
Informationen aus der Anwendung nach der Markteinführung bei stillenden Frauen deuten darauf hin, dass die aktiven Metaboliten von Levosimendan OR-1896 und OR-1855 in die Muttermilch übertreten. Diese wurden mindestens 14 Tage nach Beginn der 24-stündigen Levosimendan-Infusion in der Milch nachgewiesen. Frauen, die Levosimendan erhalten, sollten nicht stillen, um mögliche kardiovaskuläre Nebenwirkungen beim Säugling zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit) hat Simdax einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen. Durch den Alkoholgehalt kann die Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

In placebokontrollierten klinischen Studien für ADHF (REVIVE Programm) traten bei ca. 95 % der Studienteilnehmer unter Levosimendan unerwünschte Wirkungen auf. Bei 53 % der Patienten kam es zu Nebenwirkungen, d.h. unerwünschten Ereignissen, bei denen ein kausaler Zusammenhang mit dem Prüfmedikament gesehen wurde. Die häufigsten Nebenwirkungen waren ventrikuläre Tachykardien, Hypotonie und Kopfschmerzen.
In einer Dobutamin-kontrollierten klinischen Studie für ADHF (SURVIVE) traten bei ca. 80 % der Studienteilnehmer unter Levosimendan unerwünschte Wirkungen auf. Bei 18 % der Patienten kam es zu Nebenwirkungen, die häufigsten davon waren ventrikuläre Tachykardien, Vorhofflimmern, Hypotonie, ventrikuläre Extrasystolen, Tachykardie und Kopfschmerzen.
In der folgenden Liste sind die unerwünschten Ereignisse aus den gepoolten Daten der placebokontrollierten klinischen Studien REVIVE I und II und den gepoolten Daten der Dobutaminkontrollierten klinischen Studien SURVIVE und LIDO angegeben.
Unerwünschte Ereignisse werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit wie folgt aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Die Häufigkeiten wurden anhand der gepoolten Daten der Studien REVIVE I & II, SURVIVE und LIDO (1106 mit Levosimendan behandelte Patienten) ermittelt.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypokaliämie (10 %).
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Verwirrtheit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (16 %).
Häufig: Schwindel.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Ventrikuläre Tachykardie (12 %).
Häufig: Myokardischämie¹, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Tachykardie, Ventrikuläre Extrasystolen.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie (26 %).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Epistaxis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (10 %).
Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Pruritus.
Gelegentlich: Ekchymose.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelkrämpfe.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Niereninsuffizienz (10 %).
Untersuchungen
Gelegentlich: Erniedrigte Hämoglobinwerte.
¹ In den gepoolten Daten aus REVIVE I & II war die Häufigkeit myokardischämischer Ereignisse in der Levosimendan-Gruppe und der Placebo-Gruppe ähnlich. Bei Patienten > 75 Jahre war jedoch die Häufigkeit myokardischämischer Ereignisse in der Levosimendan-Gruppe höher (11.9 % versus 8.4 % in der Placebo-Gruppe).
Bei Anwendung von Levosimendan kommt es zu einer Abnahme des Blutdrucks und einer Beschleunigung der Herzfrequenz. Bei hypotensiven und/oder tachykarden Patienten ist die Anwendung von Levosimendan kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Im Vergleich zu Placebo beinhaltet Levosimendan ein erhöhtes Risiko für klinisch relevante Herzrhythmusstörungen, insbesondere für atriale Arrhythmien.
Bei Anwendung von Levosimendan ist das Risiko für eine Hypokaliämie erhöht. Eine Hypokaliämie ist vor und während der Verabreichung von Levosimendan auszugleichen.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung:
Nach Markteinführung gab es Berichte über das Auftreten von Kammerflimmern bei Patienten, die Simdax erhalten hatten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung von Simdax führt zu erhöhten Plasmakonzentrationen der aktiven Metaboliten, was zu einer ausgeprägteren und verlängerten hämodynamischen Wirkung führen kann, die eine entsprechende Verlängerung des Beobachtungzeitraums erfordert.
Levosimendan ist nicht dialysierbar. Die aktiven Metaboliten von Levosimendan, OR-1855 und OR-1896, sind kaum dialysierbar (siehe «Pharmakokinetik»).
Anzeichen und Symptome
Zu erwartende oder wahrscheinliche Symptome einer Überdosierung sind Hypotonie, beschleunigter Herzschlag und Arrhythmien.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung von Simdax sollten eine kontinuierliche EKG-Überwachung, wiederholte Messungen der Serumelektrolyte und eine invasive hämodynamische Überwachung durchgeführt werden. Allgemeine und spezifische Massnahmen zur Sicherung der Vitalfunktionen des Patienten können erforderlich sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C01CX08
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Levosimendan erhöht die Calciumsensitivität der kontraktilen Proteine durch Calcium-abhängige Bindung an myokardiales Troponin C. Levosimendan erhöht somit die Kontraktionskraft des Myokards ohne die ventrikuläre Entspannung zu beeinträchtigen. Zusätzlich öffnet Levosimendan ATP-sensitive Kaliumkanäle in der glatten Gefässmuskulatur, was zu einer Reduktion des systemischen und koronararteriellen Gefässwiderstandes führt. Levosimendan ist zudem in vitro ein selektiver Phosphodiesterase-III-Inhibitor. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz resultiert aus der positiv inotropen und vasodilatatorischen Aktivität von Levosimendan eine gesteigerte Kontraktionskraft und eine Reduktion von Vor- und Nachlast ohne negative Beeinflussung der diastolischen Funktion.
Es gibt Hinweise darauf, dass Levosimendan nicht spezifisch an Herz- und Gefässmuskulatur sondern auch auf das Diaphragma wirkt. Die klinische Bedeutung dieses möglichen Effektes ist unklar. Levosimendan ist in vitro auch ein selektiver Phosphodiesterase III-Hemmer und öffnet in vitro und in vivo ATP-sensitive Kaliumkanäle in den Herzmitochondrien.
Hämodynamische Studien zeigten einen dosisabhängigen Effekt von Levosimendan nach intravenöser Verabreichung. Levosimendan steigerte die Auswurfleistung, das Schlagvolumen, die Auswurffraktion und die Herzfrequenz. Levosimendan reduzierte den systolischen und diastolischen Blutdruck, den pulmonalkapillären Verschlussdruck, den rechtsatrialen Druck und den peripheren Gefässwiderstand. Die hämodynamischen Verbesserungen werden ohne signifikante Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs erreicht.
Die Dosis-Wirkungskurve der pharmakodynamischen Effekte von Levosimendan folgt einer Sättigungskinetik.
Klinische Wirksamkeit
Simdax wurde in klinischen Studien an mehr als 2800 Patienten mit Herzinsuffizienz beurteilt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Simdax bei ADCHF (Acute Decompensated Chronic Heart Failure) wurde in den folgenden randomisierten, doppelblinden, multinationalen klinischen Studien an 1117 Patienten, die mit Levosimendan behandelt wurden, und 1113 Patienten unter einer Vergleichstherapie bewertet:
REVIVE Programm
REVIVE I
In einer doppelblinden, placebokontrollierten Pilotstudie an N = 100 Patienten mit ADCHF (mittlere Ejektionsfraktion (EF) 20 %) wurde Levosimendan mit Placebo verglichen. Der primäre Endpunkt war ein Composite Endpoint, der den klinischen Zustand der untersuchten Patienten gemäss 3 Kategorien in improved, unchanged oder worse nach 24 Stunden und 5 Tagen klassifizierte. In dieser Studie zeigte sich keine statistisch signifikante Überlegenheit von Levosimendan versus Placebo. Die Resultate dienten im Wesentlichen zur Konzeption von REVIVE II (s. unten).
REVIVE II
In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Pivotalstudie wurde Levosimendan versus Placebo an N = 600 Patienten mit ADCHF (mittlere EF rund 23 %) untersucht. Der Endpunkt entsprach weitestgehend jenem aus REVIVE I (s. oben), wobei ein zusätzlicher Messzeitpunkt 6 h nach Infusionsbeginn gewertet wurde. Die Patienten erhielten eine 10-minütige Initialdosis von 6–12 Mikrogramm/kg Levosimendan gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0.05–0.2 Mikrogramm/kg/Minute für bis zu 24 Stunden.
In REVIVE II wurden Patienten aufgenommen, die zur Behandlung einer ADCHF stationär aufgenommen worden waren und trotz Verabreichung intravenöser Diuretika weiterhin eine Ruhedyspnoe aufwiesen. Die Hauptausschlusskriterien waren: systolischer Blutdruck ≤90 mmHg oder Herzfrequenz ≥120 Schläge/min; Angina-Pectoris-Episode innerhalb der letzten 6 Stunden; ausgeprägte Verengung des ventrikulären Auswurftraktes; Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb der letzten 3 Monate; schwere Leberinsuffizienz; schwere Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 450 Mikromol/l); akute Blutungen oder schwere Anämie (Hämoglobin < 100 g/l); Serumkaliumkonzentration < 3.5 oder > 5.4 mmol/l; Torsade de Pointes in der Anamnese. Vor der Aufnahme hatten alle Patienten intravenöse Diuretika erhalten, und etwa ein Viertel erhielt Infusionen mit intravenösen Vasodilatatoren oder positiven Inotropika.
Das Ergebnis für den primären Endpunkt war statistisch signifikant (p = 0.015) zugunsten von Levosimendan; bei mehr Patienten hatte sich der klinische Zustand verbessert, bei weniger Patienten verschlechtert.

Behandlungsgruppen (%)

Levosimendan
(N = 299)

Placebo
(N = 301)

Verbessert

58 (19.4 %)

44 (14.6 %)

Unverändert

183 (61.2 %)

175 (58.1 %)

Verschlechtert

58 (19.4 %)

82 (27.2 %)

Innerhalb der sekundären Endpunkte wurde unter Levosimendan eine statistisch signifikante Reduktion der Plasma-BNP-Konzentration nach 24 Stunden beobachtet. Die Ergebnisse der weiteren sekundären Endpunkte (z.B. Bewertung der Symptomatik nach 6 Stunden; «number of days alive» und Verkürzung des Krankenhausaufenthalts innerhalb der ersten 14 Tage) zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede versus Placebo. Die Gesamtmortalität in den ersten 90 Tagen war in der Levosimendan-Gruppe numerisch höher als unter Placebo (15 % versus 12 %, ns). In einer Post-hoc-Analyse wurde gezeigt, dass ein systolischer Blutdruck < 100 mmHg bzw. ein diastolischer Blutdruck < 60 mmHg vor Therapiebeginn das Mortalitätsrisiko erhöhten.
Folgende Nebenwirkungen traten signifikant häufiger in der Levosimendan-Gruppe auf: Hypotonie (50 % versus 36 %); Kopfschmerzen (30 % versus 15 %); ventrikuläre Tachykardie (25 % versus 17 %); Vorhofflimmern (9 % versus 2 %); ventrikuläre Extrasystolen (8 % versus 2 %).
SURVIVE
In dieser doppelblinden Studie an 1327 Patienten mit ADCHF (mittlere EF ca. 24 %) wurde Levosimendan mit Dobutamin verglichen. Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität nach 180 Tagen. Levosimendan wurde als Initialdosis von 12 Mikrogramm/kg über 10 Minuten gegeben, anschliessend erfolgte eine kontinuierliche Infusion von 0.05–0.2 Mikrogramm/kg/Minute über maximal 24 Stunden; Dobutamin wurde in einer Dosierung von zumindest 5 Mikrogramm/kg/min über 24 Stunden gegeben, die Infusion konnte jedoch fortgesetzt werden, solange es klinisch angezeigt war.
An SURVIVE nahmen Patienten teil, die zur Behandlung einer ADCHF stationär aufgenommen worden waren und aufgrund unzureichenden Ansprechens auf intravenöse Diuretika und/oder Vasodilatatoren eine intravenöse inotrope Unterstützung benötigten. Die Hauptausschlusskriterien waren: systolischer Blutdruck ≤85 mmHg oder Herzfrequenz ≥130 Schläge/min; ausgeprägte Verengung des ventrikulären Auswurftraktes; Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate; signifikante Leberinsuffizienz; schwere Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 450 Mikromol/l); akute Blutungen oder schwere Anämie (Hämoglobin < 80 g/l); Serumkaliumkonzentration < 3.5 mmol/l; Torsade de Pointes in der Anamnese. Vor Therapiebeginn hatten 79 % der Patienten intravenöse Diuretika erhalten, 37 % intravenöse Vasodilatatoren, und 6 % intravenöses Dopamin.
Bezüglich der Gesamtmortalität wurde in den 180 Tagen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Levosimendan und Dobutamin festgestellt (26.1 % bzw. 27.9 %, Hazard Ratio 0.91, 95 %-KI: 0.74 bis 1.13; p = 0.401).
Bei den sekundären Endpunkten wurde unter Levosimendan eine statistisch signifikante Reduktion der Plasma-BNP-Konzentration nach 24 Stunden beobachtet. Die Ergebnisse der weiteren sekundären Endpunkte (z.B. Symptombewertung nach 24 Stunden; «number of days alive» und Verkürzung des Krankenhausaufenthalts im Rahmen der 180 Tage) zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede versus Dobutamin.
Folgende Nebenwirkungen traten signifikant häufiger in der Levosimendan-Gruppe auf:
Vorhofflimmern (9 % versus 6 %); Hypokaliämie (9 % versus 6 %); Kopfschmerzen (8 % versus 5 %); Agitation (1 % versus 0 %). Herzinsuffizienz trat häufiger in der Dobutamin-Gruppe auf (17 % versus 12 %).
LIDO
In diese doppelblinde Studie zum Vergleich von Levosimendan mit Dobutamin wurden 203 Patienten aufgenommen, die aufgrund einer «Low-Output»-Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingewiesen worden waren und eine invasive hämodynamische Überwachung sowie die Behandlung mit intravenösen Inotropika benötigten.
Levosimendan wurde als Initialdosis von 24 Mikrogramm/kg über 10 Minuten gegeben, anschliessend erfolgte eine kontinuierliche Infusion von 0.1–0.2 Mikrogramm/kg/Minute über maximal 24 Stunden; Dobutamin wurde als kontinuierliche Infusion von 5–10 Mikrogramm/kg/min über 24 Stunden verabreicht. Die Hauptausschlusskriterien waren: systolischer Blutdruck < 85 mmHg oder Herzfrequenz > 120 Schläge/min; ausgeprägte Verengung des ventrikulären Auswurftraktes; Schmerzen im Brustraum; anhaltende ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern innerhalb der letzten 2 Wochen; AV-Block zweiten oder dritten Grades; schwere Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 450 Mikromol/l); Leberinsuffizienz; Herztamponade; akutes Atemnotsyndrom oder septischer Schock; intravenöse Vasodilatatoren oder Inotropika zum Zeitpunkt der Randomisierung. Der mittlere Herzindex der rekrutierten Patienten betrug 1.9 ml/min/m2 und der mittlere Wedge-Druck betrug 25 mmHg.
Primärer Endpunkt war der Anstieg der Auswurfleistung um ≥30 % und der gleichzeitige Abfall des Wedge-Drucks um ≥25 % nach 24 Stunden. Dies wurde bei 28 % der mit Levosimendan behandelten Patienten und bei 15 % der mit Dobutamin behandelten Patienten erreicht (p = 0.025).
Bei den sekundären Endpunkten wurde unter Levosimendan eine signifikant grössere vorteilhafte Wirkung auf mehrere hämodynamische Variablen (Auswurfleistung, Wedge-Druck, diastolischer pulmonalarterieller Druck) nach 24 Stunden beobachtet. Die 1-Monats-Mortalität betrug 8 % versus 17 % zugunsten von Levosimendan (Hazard Ratio 0.43 [95 %-KI 0.18–1.00]; p = 0.049). Hinsichtlich der Verbesserung der Symptome konnten keine signifikanten Unterschiede festgestellt werden.
Angina Pectoris, Schmerzen im Brustraum oder Myokardischämie traten signifikant häufiger in der Dobutamin-Gruppe auf (7 % versus 0 %).

Pharmakokinetik

Absorption
Keine Angaben.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Levosimendan (Vss) liegt bei ungefähr 0.2 l/kg. Levosimendan bindet zu 97–98 % an Plasmaproteine, vorwiegend an Albumin.
Metaboliten von Levosimendan, OR-1855 und OR-1896, wurde eine geringere Plasmaproteinbindung (etwa 40 %) nachgewiesen. Das Vss des Metaboliten OR-1896 belief sich auf rund 1.5 l/kg.
Metabolismus
Levosimendan wird vollständig metabolisiert. Der wesentliche Teil der Metabolite entsteht Glutathion-abhängig.
Nur geringe Mengen werden als unveränderte Ausgangssubstanz über Urin und Faezes ausgeschieden.
Rund 5 % des verabreichten Levosimendan wird zu (aktiven) Metaboliten, OR-1855 (vermutlich im Intestinaltrakt gebildet) und weiter zu OR-1896 N-acetyliert. OR-1855 und OR-1896 entstehen Glutathion-unabhängig und stehen über die Aktivität der N-Acetyl-Transferase in einem Gleichgewicht. Das Acetylierungsniveau ist genetisch durch das NAT2-Gen determiniert. Aufgrund des häufigen NAT2-Polymorphismus kann die Acetylierung schnell (schnelle Acetylierer, Vorherrschen von OR- 1896) oder langsam (langsame Acetylierer, Vorherrschen von OR-1855) verlaufen. In kaukasischen Populationen liegt der Anteil von schnellen Acetlyierern zwischen 40 und 70 %.
Bei teils widersprüchlicher Datenlage kann ein Einfluss des Acetyliererstatus auf die Pharmakodynamik von Levosimendan nicht vollends ausgeschlossen werden.
In vitro Studien haben gezeigt, dass Levosimendan, OR-1855 und OR-1896 bei Konzentrationen, die bei der angegebenen Dosis erreicht werden, keinen inhibitorischen Effekt auf CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 haben. Zusätzlich behindert Levosimendan CYP1A1 nicht und weder OR-1855 noch OR-1896 behindern CYP2C9. Die Ergebnisse von Arzneimittelwechselwirkungsstudien beim Menschen mit Warfarin, Felodipin und Itraconazol bestätigten, dass Levosimendan keine inhibitorischen Effekte auf CYP3A4 oder CYP2C9 hat; auch der Metabolismus von Levosimendan wird von CYP3A-Inhibitoren nicht beeinträchtigt.
Elimination
Die Clearance von Levosimendan beträgt etwa 3.0 ml/min/kg und die Halbwertszeit etwa 1 Stunde. 54 % der Dosis wird in metabolisierter Form über den Urin und 44 % über die Faezes ausgeschieden. Ca. 98 % der Dosis werden innerhalb von 14 Tagen ausgeschieden. OR-1855 und OR-1896 werden langsam gebildet und ausgeschieden. Die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 60 Stunden erreicht. Die Halbwertszeiten der Metaboliten betragen ungefähr 75 bis 80 Stunden. Nur Spuren von Levosimendan und den Metaboliten OR-1855 und OR-1896 werden unverändert über den Urin oder in den Fäzes ausgeschieden.
Dosislinearität
Die pharmakokinetische Dosislinearität von Levosimendan wurde im Dosisbereich zwischen 0.2 mg und 5 mg, verabreicht als Kurzzeitinfusion, bei gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz untersucht. Innerhalb dieses Bereichs kam es zu einem linearen Anstieg der AUC und der Cmax. Bei einer Verabreichung von Levosimendan über 24 Stunden konnte keine Dosislinearität festgestellt werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Daten zur Pharmakokinetik (PK) bei Leberinsuffizienz wurden bei n = 12 Patienten mit moderater Leberinsuffizienz (Child B) alkoholtoxischer Genese im Vergleich zu n = 13 lebergesunden Probanden erhoben. Die Patienten hatten keine bekannte Herzinsuffizienz. Levosimendan wurde über 24 Stunden ohne Bolus (0.1 Mikrogramm/kg/min) verabreicht.
Die Kinetik von Levosimendan wurde durch Leberinsuffizienz nicht wesentlich beeinträchtig.
Deutlichere Veränderungen der Kinetik zeigte sich v. a. in der Eliminationshalbwertszeit der aktiven Metaboliten OR-1855 und OR-1896 (Anstieg um einen Faktor von rund 1.4 bei Patienten mit Leberinsuffizienz).
Nierenfunktionsstörungen
Daten zur Pharmakokinetik (PK) bei Niereninsuffizienz wurden bei n = 12 Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (eGFR im Mittel 22 ml/min) und n = 13 Dialysepatienten erhoben. Diese Patienten hatten keine bekannte Herzinsuffizienz. Es gab in dieser Studie keine nierengesunden Vergleichspersonen. Levosimendan wurde über 24 Stunden ohne Bolus (0.1 Mikrogramm/kg/min) verabreicht. Die Kinetik von Levosimendan wurde durch Niereninsuffizienz oder Dialyse (im Vergleich zu nierengesunden Probanden aus einer anderen Studie) nicht wesentlich beeinträchtig. Eine Ausnahme stellt die Zunahme des Verteilungsvolumen um den Faktor 2.6 dar. Deutliche Veränderungen der Kinetik zeigte sich für die aktiven Metaboliten OR-1855 und OR-1896. Im Vergleich zu gesunden Probanden war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten die AUC der Metaboliten ca. zweimal höher (180–270 %). Es gibt keine PK-Daten zu Veränderungen bei anderen Stadien der Niereninsuffizienz.
Levosimendan ist nicht dialysierbar, OR-1855 und OR-1896 sind dialysierbar, die Dialyseclearance ist allerdings sehr gering (ca. 8–23 ml/min).
Ältere Patienten
In einem populationskinetischen Modelling zeigte sich kein relevanter Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Levosimendan.

Präklinische Daten

Mutagenität und Kanzerogenität
Levosimendan war in vivo nicht mutagen, zeigte aber in vitro in zwei Mutagenitätstests an Säugerzellen eine klastogene Wirkung. Der chromosomenschädigende Effekt trat bei sehr hohen in vitro-Konzentrationen auf.
Es wurden keine Untersuchungen zu einem potenziellen kanzerogenen Risiko durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Bei Gabe vor und während der frühen Trächtigkeit verringerte Levosimendan die Fruchtbarkeit (verringerte Zahl der Gelbkörper und der Implantationen) und zeigte eine Entwicklungstoxizität (verringerte Anzahl der Jungen pro Wurf und erhöhte Anzahl der frühen Resorptionen und der Postimplantationsverluste) bei weiblichen Ratten. Diese Effekte wurden bei Spiegeln, die einer klinischen Exposition entsprechen, beobachtet.
In Tierversuchen war Levosimendan nicht teratogen, es verursachte jedoch eine allgemeine Verringerung der Ossifikation bei Ratten- und Kaninchenfoeten mit anormaler Entwicklung des Supraokzipital-Knochens beim Kaninchen. Diese Effekte wurden bei Konzentrationen beobachtet, die einer klinischen Exposition entsprechen.
In Tierversuchen wurde Levosimendan in der Muttermilch nachgewiesen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2–8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Die Farbe des Konzentrats kann sich während der Lagerung zu orange verändern, es tritt jedoch kein Wirkungsverlust auf und das Produkt kann bei sachgemässer Lagerung bis zu dem mit «EXP» angegebenen Verfalldatum verwendet werden.
Hinweise für die Handhabung
Simdax, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Wie alle Parenteralia sollte die verdünnte Lösung vor der Verabreichung visuell auf Niederschlag und Farbveränderung kontrolliert werden.
Simdax 2.5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte nicht zu einer höheren Konzentration als 0.05 mg/ml, wie unten angegeben verdünnt werden. Ansonsten können Opaleszenz und Ausfällung auftreten.
Zur Herstellung einer Infusionslösung mit 0.05 mg/ml Levosimendan werden 5 ml Simdax Konzentrat mit 250 ml einer 5 %igen Glucoselösung (Dextroselösung) oder 250 ml einer 0.9 %igen Natriumchloridlösung (Kochsalzlösung) gemischt.
Die folgenden Arzneimittel können gleichzeitig mit Simdax in miteinander verbundenen intravenösen Systemen (Y-Stück) über 2 Stunden gegeben werden:
·Furosemid 10 mg/ml
·Digoxin 0.25 mg/ml
·Glycerintrinitrat 0.1 mg/ml

Zulassungsnummer

62463 (Swissmedic).

Packungen

Simdax 12.5 mg/5 ml: 1, 4, 10 Durchstechflaschen zu 5 ml [A].

Zulassungsinhaberin

Orion Pharma AG, 6300 Zug

Stand der Information

Juni 2021