Fachinformation Argatra 100 mg/ml Medius AG ZusammensetzungWirkstoffe
Argatroban als Argatrobanmonohydrat.
Hilfsstoffe
1 Durchstechflasche (2.5 ml) enthält: 750 mg Sorbitol (E420), 1000 mg wasserfreies Ethanol (40% w/v), Wasser für Injektionszwecke.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitKonzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v.).
1 Durchstechflasche mit 2.5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 250 mg Argatrobanmonohydrat. Die Endkonzentration nach Verdünnen beträgt 1 mg/ml. Mehrfachnutzung einer Durchstechflasche möglich (Multidose), siehe Rubrik "Hinweise für die Handhabung" .
Argatra ist eine klare, farblose bis blassgelbe Lösung.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenZur Antikoagulation bei erwachsenen Patienten mit heparininduzierter Thrombozytopenie Typ II (HIT-II), die einer parenteralen antithrombotischen Therapie bedürfen.
Die Diagnose sollte durch den HIPAA ( "heparin induced platelet activation assay" ) oder einen entsprechenden Test bestätigt werden. Dies darf jedoch den Behandlungsbeginn nicht verzögern.
Dosierung/AnwendungDie Behandlung mit Argatra sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahrenen Arztes vorzugsweise in einer Intensivstation erfolgen.
Die Behandlung mit Argatra soll unter engmaschigem Monitoring der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) erfolgen, bis die aPTT im Zielbereich liegt. Danach sollte das Monitoring der aPTT einmal täglich erfolgen (siehe "Therapeutisches Monitoring und Dosisanpassung" .
Vor der Gabe von Argatra ist die Behandlung mit Heparin abzusetzen und ein Ausgangswert der aPTT zu erheben.
Art der Verabreichung
Das Konzentrat (250 mg / 2.5 ml) wird zur Herstellung einer Infusionslösung mit einer Endkonzentration von 1 mg/ml 100-fach verdünnt (siehe Rubrik "Hinweise zur Handhabung" ).
Initiale Dosierung
Die initiale Dosierung bei lebergesunden, erwachsenen Patienten beträgt 2 µg/kg/min als Dauerinfusion. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B), nach Herzoperationen und für kritisch kranke Patienten wird eine reduzierte initiale Dosierung von 0.5 µg/kg/min angewandt (siehe "Spezielle Patientenpopulationen" ). Die Infusionsraten für die initiale Dosierungen von 2 µg/kg/min bzw. 0.5 µg/kg/min sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Körpergewicht (kg) Infusionsrate (ml/h)
2 µg/kg/min 0.5 µg/kg/min
50 6 1.5
60 7 1.8
70 8 2.1
80 10 2.4
90 11 2.7
100 12 3.0
110 13 3.3
120 14 3.6
130 16 3.9
140 17 4.2
Therapeutisches Monitoring und Dosisanpassung
Gerinnungstests (einschliesslich aPTT) erreichen in der Regel innerhalb von 1-3 Stunden nach Erstanwendung von Argatra den Gleichgewichtszustand (Steady-state).
Der Ziel-Bereich der aPTT im Steady-state beträgt das 1.5- bis 3.0-fache des Ausgangwerts, soll jedoch 100 Sekunden nicht übersteigen.
Nach Infusionsbeginn ist der aPTT-Wert in 2 stündlichen Abständen und nach 2 konsekutiven Messungen im Zielbereich mindestens einmal täglich zu bestimmen.
Bei einem aPTT-Wert > 3.0-fache des Ausgangswerts bzw. > 100 Sekunden, sollte die Infusion unterbrochen werden, bis der therapeutische Zielbereich (1.5 bis 3.0-fache Verlängerung) wieder erreicht ist (üblicherweise tritt dies innerhalb von 2 Stunden nach dem Abbruch der Infusion ein). Die Infusion sollte dann mit der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit neu gestartet werden, und die aPTT ist anschliessend in 2 stündlichen Abständen zu prüfen, und nach 2 konsekutiven Messungen im Zielbereich mindestens einmal täglich zu bestimmen. Therapeutisches Monitoring und Dosisanpassungen sind in untenstehender Tabelle zusammengefasst.
Die empfohlene Höchstdosis beträgt 10 µg/kg/min. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt maximal 14 Tage. Für längere Behandlungszeiträume liegen nur begrenzt klinische Erfahrungen vor.
Standard-Dosierungss Kritisch kranke
chema Patienten oder /
Patienten mit
Leberfunktionsstörun
g oder nach Herzoper
ation
Initiale Dosierung Initiale Dosierung
2 µg/kg/min 0.5 µg/kg/min
aPTT Anpassung der Nächste aPTT Änderung der Dosieru Nächste aPTT
Dosierung ng
<1.5-fache des Steigerung um 0.5 nach 2 Stunden Steigerung um 0.1 nach 4 Stunden
Ausgangswertes µg/kg/min µg/kg/min
1.5-3.0-fache des Keine Anpassung nach 2 Stunden; Keine Anpassung nach 4 Stunden;
Ausgangswertes bis nach 2 konsekutiven nach 2 konsekutiven
maximal 100 Sekunden aPTTs innerhalb des aPTTs innerhalb des
Zielbereiches; Zielbereiches;
mindestens einmal mindestens einmal
täglich überprüfen täglich überprüfen
>3.0-fache des Infusion stoppen, nach 2 Stunden Infusion stoppen, nach 4 Stunden
Ausgangswertes oder bis aPTT das 1.5-3.0 bis aPTT das 1,5-3,0
>100 Sekunden -fache des Ausgangsw -fache des Ausgangsw
ertes erreicht hat; ertes erreicht hat;
anschliessend anschliessend
Reduktion auf halbe Reduktion auf halbe
Dosierung Dosierung
Weitere Angaben für spezielle Patientenpopulationen
Ältere Patienten
Standardempfehlungen für therapeutisches Monitoring und Dosisanpassungen gelten unverändert.
Kinder und Jugendliche (<18 Jahren)
Die Datenlage aus einer prospektiven klinischen Studie an 18 Kindern (von Neugeborenen bis zum Alter von 16 Jahren) und aus veröffentlichten Daten ist beschränkt. Die sichere und wirksame Dosis oder der effektive Zielbereich für aPTT oder aktivierte Gerinnungszeit (ACT) von Argatra wurde in dieser Patientenpopulation nicht klar definiert (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Aufgrund der verfügbaren Daten der wenigen pädiatrischen Patienten wird eine niedrigere Initialdosis von 0.75 µg/kg/min, und bei kritisch kranken Patienten oder Patienten mit Leberfunktionsstörung 0.2 µg/kg/min empfohlen. Das therapeutische Monitoring erfolgt im Weiteren analog zu erwachsenen Patienten.
Nierenfunktionsstörung
Standardempfehlungen für therapeutisches Monitoring und Dosisanpassungen gelten auch für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.
Die Datenlage für die Verwendung von Argatra bei HIT-II Patienten unter Hämodialyse ist beschränkt. Auf der Grundlage der Daten wird eine Behandlung mit einer initialen Bolusgabe (250 µg/kg) über 2 Minuten, gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 µg/kg/min empfohlen. Die Infusion wird 1 Stunde vor dem Ende des Verfahrens gestoppt. Das therapeutische Monitoring erfolgt mittels aktivierter Gerinnungszeit erstmals 15 Minuten nach Bolusgabe und danach in Intervallen von 60 Minuten. (ACT-Zielbereich liegt bei 170-230 Sekunden (mit HemoTec oder Hemochron-Geräten gemessen)).
Bei Patienten, die bereits mit Argatra behandelt werden, ist keine Bolusgabe erforderlich.
Die Argatra-Clearance durch bei der Hämodialyse eingesetzte Hochflussmembranen und kontinuierliche venovenöse Hämofiltration war klinisch unbedeutend.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 0.5 µg/kg/min. Die aPTT ist engmaschig zu kontrollieren und die Dosierung entsprechend der klinischen Notwendigkeit anzupassen. Argatra ist für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) kontraindiziert.
Patienten mit HIT-II nach Herzoperation und kritisch kranke Patienten
Die Datenlage für die Verwendung von Argatra bei Patienten mit HIT-II nach Herzoperation und kritisch kranken Patienten/Intensivpatienten mit (multiplem) Organversagen ist beschränkt. Es wird empfohlen die Behandlung mit reduzierter initialer Dosierung von 0.5 µg/kg/min (Maximum 10 µg/kg/min) zu beginnen und auf einen aPTT-Zielbereich vom 1.5- bis 3.0-fachen des Ausgangswerts einzustellen (maximal 100 Sekunden).
Der klinische Status des Patienten, insbesondere akute Veränderungen der Leberfunktion, sollten berücksichtigt werden und die Infusionsrate sollte vorsichtig und unter intensiviertem Monitoring angepasst werden. Unter Umständen ist eine reduzierte Erhaltungsdosis angezeigt.
Patienten mit HIT-II unter perkutaner Koronarintervention (PCI):
Die Datenlage für die Verwendung von Argatra bei Patienten mit HIT-II, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen, ist beschränkt. Falls keine Alternative besteht wird empfohlen, die Behandlung mit einer initialen Bolusdosis von 350 µg/kg über 3 bis 5 Minuten und anschliessender Infusion mit einer Dosis von 25 µg/kg/min durchzuführen. Das therapeutische Monitoring erfolgt mittels aktivierter Gerinnungszeit 5 - 10 Minuten nach Bolusgabe und nach Dosisanpassungen (ACT-Zielbereich liegt bei 300 - 450 Sekunden (mit HemoTech oder Hemochron-Geräten gemessen).
Falls der ACT–Wert unter 300 Sekunden liegt, wird eine zusätzliche Bolusdosis von 150 µg/kg und eine Erhöhung der Infusionsgeschwindigkeit auf 30 µg/kg/min empfohlen. Falls der ACT-Wert über 450 Sekunden liegt, sollte die Infusionsgeschwindigkeit auf 15 µg/kg/min gesenkt werden. Sobald eine therapeutische ACT zwischen 300 bis 450 Sekunden erreicht ist, sollte die Infusionsdosis für die Dauer der Behandlung beibehalten werden.
Die Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung von Argatra in Kombination mit GPIIb/IIIa-Inhibitoren wurde nicht ermittelt.
Körper- gewicht (kg) ACT 300-450 Sekunden ACT <300 Sekunden ACT >450 Sekunden
Bolus-dosis Infusionsdosis Infusionsgeschwindig Bolusdosis Infusionsdosis Infusionsgeschwindig Infusionsdosis Infusionsgeschwindig
keit keit keit
(µg) (µg/min) (ml/h) (µg) (µg/min) (ml/h) (µg/min) (ml/h)
50 17500 1250 75 7500 1500 90 750 45
60 21000 1500 90 9000 1800 108 900 54
70 24500 1750 105 10500 2100 126 1050 63
80 28000 2000 120 12000 2400 144 1200 72
90 31500 2250 135 13500 2700 162 1350 81
100 35000 2500 150 15000 3000 180 1500 90
110 38500 2750 165 16500 3300 198 1650 99
120 42000 3000 180 18000 3600 216 1800 108
130 45500 3250 195 19500 3900 234 1950 117
140 49000 3500 210 21000 4200 252 2100 126
BEMERKUNG: Das Argatra-Konzentrat wird vor der Anwendung auf 1 mg/ml = 1000 µg/ml verdünnt.
Es liegen keine spezifischen Informationen zur Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unter PCI vor. Daher ist die Anwendung von Argatra zur Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörungen, bei denen eine PCI erforderlich ist, nicht zu empfehlen.
Umstellung auf orale Antikoagulanzien
Zur Vermeidung von Cumarin-bedingten mikrovaskulären Thrombosen und venöser Gliedmassengangrän sollte mit der Anwendung von oralen Antikoagulanzien (des Cumarintyps) gewartet werden, bis die Thrombozytenzahl > 100 x 109/l beträgt. Die geplante Erhaltungsdosis sollte ohne Gabe einer Initialdosis begonnen werden.
PT-Assay vom Quick-Typ PT-Assay vom Owren-Typ
Bei einem PT-Assay vom Quick-Typ sollten die Wenn ein PT-Assay vom Owren-Typ verwendet
nachstehenden Empfehlungen berücksichtigt werden: wird, werden die Plasmaproben vor der Analyse
Die gleichzeitige Gabe von Argatra und oralen erheblich verdünnt und die nachstehenden
Antikoagulanzien vom Cumarintyp bewirkt einen Empfehlungen sollten berücksichtigt werden:
additiven Effekt auf den INR-Wert, wenn der Dosen bis 2 µg/kg/min zeigen in vitro keine
PT-Assay vom Quick-Typ verwendet wird. Der klinisch relevante Interaktion mit dem
INR-Wert hängt sowohl von der Argatra-Dosis als INR-Wert. Höhere Dosen von Argatra führen
auch vom International Sensitivity Index (ISI) des jedoch zu einer Erhöhung der INR-Werte. Bei
verwendeten Thromboplastinreagens ab. Bei Dosen Dosierungen bis 2 µg/kg/min bleibt der
bis 2 µg/kg/min beträgt der Ziel-INR-Wert unter Ziel-INR-Wert unter kombinierter Therapie
kombinierter Therapie 4. Argatra darf nicht vor 5 unverändert 2-3. Argatra darf nicht vor 5
Tagen kombinierter Behandlung und Erreichen einer Tagen kombinierter Behandlung und Erreichen
stabilen Ziel-INR unter kombinierter Therapie eines stabilen Ziel-INR unter kombinierter
abgesetzt werden. Therapie abgesetzt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Argatra und oralen Antikoagulanzien (vom Cumarintyp) wird für mindestens 5 Tage empfohlen. Während der gleichzeitigen Gabe von Argatra und oralen Antikoagulanzien sollte der INR-Wert täglich gemessen werden. Bei der Co-Therapie sollte der Zielwert für INR mindestens 2 Tage innerhalb des therapeutischen Bereichs des verwendeten Assaytyps liegen (siehe oben), bevor Argatra abgesetzt wird.
Die INR-Messung sollte 4-6 Stunden nach Absetzen von Argatra wiederholt werden. Liegt dieser INR-Wert unter dem erwünschten therapeutischen Bereich, ist die Infusion von Argatra wiederaufzunehmen und diese Vorgehensweise täglich zu wiederholen, bis der erwünschte therapeutische Bereich mit oralen Antikoagulanzien allein erreicht wird.
Bei Dosen über 2 µg/kg/min lässt sich die Beziehung zwischen INR nach alleiniger Gabe von oralen Antikoagulanzien bzw. INR nach Gabe oraler Antikoagulanzien gemeinsam mit Argatra nicht abschätzen, und die Dosis ist vorübergehend auf 2 µg/kg/min herabzusetzen. Die Messung der INR unter kombinierter Therapie sollte 4 bis 6 Stunden nach Reduzierung der Argatra-Dosis auf 2 µg/kg/min erfolgen.
Es liegen keine Daten zur kombinierten Therapie von Argatroban mit neuen oralen Antikoagulanzien anderen Typs (Faktor Xa-Inhibitoren wie z.B. Rivaroxaban oder Thrombininhibitoren wie z.B. Dabigatran) vor.
KontraindikationenArgatra ist kontraindiziert bei Patienten mit:
unkontrollierbaren Blutungen,
-Überempfindlichkeit gegen Argatroban oder einen der sonstigen Bestandteile,
schwere Leberfunktionsstörungen.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenBlutungen: Argatra erhöht allgemein die Blutungsneigung. Bei Eintreten eines unklaren Abfalls des Hämatokrits oder des Blutdruckes oder bei anderen unklaren Symptomen ist das Vorliegen eines Blutungsereignisses in Betracht zu ziehen.
Äusserste Vorsicht ist bei der Anwendung von Argatra bei Krankheitszuständen oder anderen Situationen geboten, die mit erhöhter Blutungsgefahr einhergehen. Dazu gehören die Behandlung von schwerer Hypertonie; diabetische Retinopathie; unmittelbar vorausgegangene Lumbalpunktion; Spinalanästhesie; grössere operative Eingriffe insbesondere am Gehirn, Rückenmark oder Auge; hämatologische Krankheitsbilder, die mit einer erhöhten Blutungsneigung verbunden sind, wie beispielsweise angeborene oder erworbene Blutungsstörungen oder gastrointestinale Läsionen wie Ulzera.
Parenterale Antikoagulanzien: Alle parenterale Antikoagulanzien sind vor der Anwendung von Argatra abzusetzen. Ist der Einsatz von Argatra nach Beendigung einer Heparintherapie vorgesehen, muss vor Beginn der Argatra-Behandlung ein für das Abklingen der Wirkung des Heparins auf die aPTT ausreichend langer Zeitraum verstreichen.
Leberfunktionsstörung: Bei der Gabe von Argatra an Patienten mit Lebererkrankung ist Vorsicht geboten und zu Beginn eine niedrigere Dosis anzuwenden, die bis zum Erreichen des erwünschten Antikoagulationsniveau sorgfältig titriert wird (siehe "Dosierung / Anwendung" ). Auch kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen die vollständige Aufhebung des Antikoagulationseffekts nach Beendigung der Argatra-Infusion aufgrund der herabgesetzten Argatroban-Clearance länger als 4 Stunden dauern.
Laboruntersuchungen: Zur Kontrolle der Infusion wird die Durchführung von aPTT-Bestimmungen empfohlen. Obwohl andere Plasmagerinnungstests wie Prothrombinzeit (PT, z.B. ausgedrückt als INR (International Normalized Ratio)), aktivierte Gerinnungszeit (ACT) und Thrombinzeit (TZ) von Argatra beeinflusst werden, wurden die therapeutischen Bereiche dieser Tests nicht definiert (mit Ausnahme von ACT). Die Argatrobankonzentrationen im Plasma korrelieren mit der Antikoagulationswirkung gemessen am aPTT-Wert.
Die gleichzeitige Anwendung von Argatra und oralen Antikoagulanzien (vom Cumarintyp) kann zu einer erhöhten Verlängerung der PT (INR) im Vergleich zur alleinigen Gabe von oralen Antikoagulanzien führen (siehe "Dosierung / Anwendung" ).
Kardiale Reizleitungsstörungen: In klinischen Studien mit Argatroban wurden häufiger Arrhythmien beobachtet als in der historischen Kontrollgruppe. Bei der gegenwärtigen Datenlage kann ein kausaler Bezug zu Argatroban nicht ausgeschlossen werden.
Es wurde keine formelle klinische Studie am Menschen zur QT-Zeit durchgeführt. Präklinische toxikologische und sicherheitspharmakologische kardiale Studien ergaben keine Hinweise für potentielle proarrhythmische Effekte.
Die Behandlung mit Argatra sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahrenen Arztes, vorzugsweise auf einer Intensivstation unter kontinuierlicher EKG-Kontrolle einschliesslich Kontrolle der QT-Zeit erfolgen, und die Komedikation mit Medikamenten mit arrhythmogenen und/oder QT-verlängernden Eigenschaften ist zu vermeiden.
Dieses Arzneimittel enthält 1000 mg Ethanol (Alkohol) pro 2.5 ml Durchstechflasche entsprechend 40% w/v. Dies entspricht einer Konzentration von 4 mg/ml nach Verdünnung gemäss Anweisung in der Rubrik "Hinweise für die Handhabung" .
Die empfohlene maximale Tagesdosis (10 μg/kg/min) dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg würde einer Exposition von 57.6 mg Ethanol/kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 9.6 mg/100 ml führen kann.
Zum Vergleich: bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkonzentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml.
Dieses Arzneimittel enthält 750 mg Sorbitol pro 2.5 ml Konzentrat, dies entspricht 300 mg/ml. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.
Bei Babies und Kleinkindern (unter 2 Jahren) wurde eine hereditäre Fructoseintoleranz (HFI) möglicherweise noch nicht diagnostiziert. Intravenös angewendete Arzneimittel (die Fructose enthalten) können lebensbedrohlich sein und sind bei dieser Personengruppe kontraindiziert, es sei denn, es besteht eine zwingende klinische Notwendigkeit und es sind keine Alternativen verfügbar.
Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.
InteraktionenDie gleichzeitige Anwendung mit Thrombozytenaggregationshemmern, Thrombolytika oder anderen Antikoagulanzien kann das Blutungsrisiko erhöhen.
Orale Antikoagulanzien: Pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Argatra und Phenprocoumon und zwischen Argatra und Acenocoumarol haben sich nicht gezeigt. Die gleichzeitige Gabe von Argatra und Phenprocoumon oder Acenocoumarol führt jedoch zu einer Erhöhung der INR. Empfehlungen für die Vorgehensweise bei der Umstellung von Argatra auf orale Antikoagulanzien finden sich in der Rubrik "Dosierung / Anwendung" .
Die Interaktionen mit Thrombolytika, Thrombozytenaggregationshemmern oder anderen Arzneimitteln wurden nicht systematisch untersucht.
Da Argatra Ethanol enthält, kann eine Wechselwirkung mit Metronidazol oder Disulfiram nicht ausgeschlossen werden.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Für die Anwendung von Argatra bei Schwangeren liegen nur unzureichende Daten vor. Die Wirkung von Argatroban auf die Fortpflanzung wurde in Tierexperimenten unvollständig untersucht, da die systemische Exposition aufgrund technischer Gegebenheiten begrenzt war. Ein erhöhtes Blutungsrisiko unter Argatra kann bei einer Behandlung während der Schwangerschaft ein Risiko darstellen.
Argatra enthält Ethanol. Ein 70 kg schwerer Patient, der die maximal empfohlene Tagesdosis (10 µg/kg/min) erhält, würde eine Dosis von ungefähr 4 g Ethanol pro Tag erhalten.
Während der Schwangerschaft darf Argatra nicht verabreicht werden, es sei denn es ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Es liegen keine Informationen über den Übergang von Argatroban in die Muttermilch vor. Tierstudien mit radioaktiv markiertem Argatroban haben gezeigt, dass sich die Radioaktivität in der Muttermilch stärker als im Blut der Mutter anreichert. Eine Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen abgebrochen wird oder die Therapie mit Argatra abgesetzt/nicht aufgenommen wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau gegeneinander abgewogen werden müssen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenNicht zutreffend.
Unerwünschte WirkungenAufgrund der pharmakologischen Eigenschaften stellen Blutungskomplikationen erwartungsgemäss die Hauptnebenwirkung dar. Im Rahmen klinischer Studien bei mit Argatra antikoagulierten Patienten mit HIT-II lag die Häufigkeit schwerer Blutungen bei 31/568 (5.5%) und leichter Blutungen bei 221/568 (38.9%). Schwere Blutungen traten bei Patienten mit aPTT-Werten über dem Dreifachen des Basis-Werts beinahe dreimal häufiger auf als bei Patienten mit aPTT-Werten innerhalb des therapeutischen Bereichs.
Die Häufigkeit von in klinischen Studien (568 Patienten mit HIT-II) beobachteten Nebenwirkungen, die möglicherweise mit Argatra in Zusammenhang stehen, ist nachstehend aufgeführt.
Die tabellarische Liste der Frequenzen wurde wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.
Infektionen und
parasitäre Erkrankun
gen
Gelegentlich: Infektion, Harnwegsinfekt
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Häufig: Anämie
Gelegentlich: Koagulopathie, Thrombozytopenie, Leukopenie
Einzelfälle Intrazerebrale Blutung
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Appetitverlust, Hypoglykämie, Hyponaträmie
Psychiatrische
Erkrankungen
Gelegentlich: Verwirrheitszustand
Erkrankungen des
Nervensystems
Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope, Schlaganfall, Muskelhypotonie,
Sprachstörungen
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehstörungen
Erkrankungen des
Ohrs und des Labyrin
ths
Gelegentlich: Taubheit
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Vorhofflimmern, Tachykardie, Herzstillstand, Myokardinfarkt,
supraventrikuläre Arrhythmie, Perikarderguss, ventrikuläre Tachykardie,
Hypertonie, Hypotonie
Gefässerkrankungen
Häufig tiefe Venenthrombose, Blutung
Gelegentlich: Thrombose, Phlebitis, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis des
Beins, Schock, periphere Ischämie, periphere Embolie
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Gelegentlich: Hypoxie, Lungenembolie, Dyspnoe, Lungenblutung, Pleuraerguss, Schluckauf
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak
ts
Häufig: Nausea
Gelegentlich: Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Gastritis, gastrointestinale Blutung,
Teerstuhl, Dysphagie, Zungenfunktionsstörungen
Leber- und Gallenerk
rankungen
Gelegentlich: anomale Leberfunktion, Hyperbilirubinämie, Leberversagen, Hepatomegalie,
Ikterus
Erkrankungen der
Haut und des Unterha
utgewebes
Häufig: Purpura
Gelegentlich: Ausschlag, verstärktes Schwitzen, bullöse Dermatitis, Alopecia,
Hauterkrankungen, Urtikaria
Skelettmuskulatur-
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelschwäche, Muskelschmerzen
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Hämaturie, Niereninsuffizienz
Allgemeine Erkrankun
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Gelegentlich: Pyrexie, Schmerzen, Müdigkeit, Reaktionen an der Anwendungsstelle,
Reaktionen an der Einstichstelle, peripheres Ödem
Untersuchungen
Gelegentlich: Senkung des Prothrombinkomplexspiegels, Senkung der Gerinnungsfaktoren,
Verlängerung der Koagulationszeit, erhöhte Werte für
Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, erhöhte alkalische
Phosphatase im Blut und erhöhte Lactatdehydrogenase im Blut
Verletzung, Vergiftu
ng und durch Eingrif
fe bedingte Komplika
tionen
Gelegentlich: Wundsekretion
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs gibt kein spezifisches Antidot gegen Argatra.
Bei einer lebensbedrohlichen Blutung und Verdacht auf überhöhte Argatrobanspiegel im Plasma ist Argatra sofort abzusetzen und die aPTT zu bestimmen bzw. andere Gerinnungstests durchzuführen. Die Behandlung des Patienten sollte symptomatisch und unter Einleitung unterstützender Massnahmen erfolgen. Antikoagulationsparameter gingen in klinischen Studien innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach Absetzen von Argatra auf den Basis-Wert zurück. Die Aufhebung des Antikoagulationseffekts kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen länger dauern.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
B01AE03
Wirkungsmechanismus
Argatroban, ein synthetisches L-Arginin-Derivat, ist ein direkter Thrombininhibitor (Molekulargewicht Argatrobanmonohydrat: 526,65), der reversibel an Thrombin bindet. Argatroban entfaltet seinen Antikoagulationseffekt unabhängig von Antithrombin III und hemmt die Bildung von Fibrin, die Aktivierung der Gerinnungsfaktoren V, VIII und XIII, die Aktivierung von Protein C und die Aktivierung der Thrombozytenaggregation.
Pharmakodynamik
Argatroban ist hochselektiv gegenüber Thrombin; im Rahmen von in-vitro-Studien lag die Hemmkonstante (Ki) bei synthetischen Tripeptiden zwischen 5 und 39 nM.
Argatroban ist in der Lage, die Wirkung sowohl von frei zirkulierendem als auch an Fibrin gebundenem Thrombin zu hemmen. Es interagiert nicht mit heparininduzierten Antikörpern. Es bestehen keine Hinweise darauf, dass Patienten nach mehrfacher Argatroban-Gabe Antikörper gegen Argatroban bilden.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Argatra bei HIT-II wird anhand von Daten aus zwei Studien mit historischen Kontrollen, in denen insgesamt 568 erwachsene Patienten mit Argatra behandelt wurden, belegt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 6 Tage, die Maximaldauer 14 Tage. In der ersten prospektiven Studie wies der kombinierte Endpunkt (Tod, Amputation, Auftreten weiterer Thrombosen) am Tag 37 in der Argatra-Gruppe im Vergleich zur historischen Kontrollgruppe eine Verbesserung auf (n=46). Die verminderte Inzidenz des primären Endpunkts war sowohl in der Patienten-Untergruppe mit HIT-II ohne thromboembolische Komplikationen (25.6% gegenüber 38.8%, p=0.014 für die kategorische Analyse; p=0.007 für die Überlebenszeitanalyse) als auch in der Patienten-Untergruppe mit HIT-II mit thromboembolischen Komplikationen (43.8% gegenüber 56.5%, p=0.131 für die kategorische Analyse; p=0.018 für die Überlebenszeitanalyse) evident.
Bei den einzelnen Endpunkten waren folgende numerische Trends zu beobachten. In der ersten prospektiven Studie wies die Verminderung der Inzidenz individueller Endpunkte für Patienten mit HIT-II mit und ohne thromboembolische Komplikationen jedoch jeweils folgende Werte auf: Tod (16.9% gegenüber 21.8%, n.s.) und (18.1% gegenüber 28.3%, n.s.), Amputation (1.9% gegenüber 2.0%, n.s.) und (11,1% gegenüber 8.7%, n.s.), neue Thrombosen (6.9% gegenüber 15%, p=0.027) und (14.6% gegenüber 19.6%, n.s.).
In der zweiten als Nachfolgestudie durchgeführten Studie zeigten sich ähnliche Ergebnisse.
In der Untergruppe von Patienten mit HIT-II ohne thromboembolische Komplikationen zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der Inzidenz des kombinierten Endpunkts zu Gunsten der Argatroban-Behandlung, und ein positiver numerischer Trend wurde auch in der Untergruppe von Patienten mit HIT-II mit thromboembolischen Komplikationen festgestellt.
Für die einzelnen Endpunkte konnten folgende numerischen Trends beobachtet werden. In der zweiten prospektiven Studie zeigte sich eine Reduktion der Inzidenz der einzelnen Endpunkte für HIT II-Patienten mit und ohne thromboembolische Komplikationen mit folgenden jeweiligen Werten: Tod (16.8% gegenüber 21.8%, n.s.) und (25.2% vs. 28.3%, n.s.), Amputation (4.8% gegenüber 2.0%, n.s.) und (11.5% gegenüber 8.7%, n.s.), neue Thrombosen (4.0% gegenüber 15.0%, p = 0.004) und (4.3% versus 19.6% p = 0.003).
Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Argatra bei Patienten unter 18 Jahren sind nur beschränkt vorhanden.
PharmakokinetikAbsorption
Steady-state-Spiegel sowohl hinsichtlich der Argatrobankonzentration als auch des Antikoagulationseffekts werden in der Regel innerhalb von 1-3 Stunden erreicht. Die Plasmakonzentrationen von Argatroban im Steady-state steigen proportional zur Dosis (bei Infusionsdosen von bis zu 40 µg/kg/min bei Gesunden) und korrelieren mit dem Antikoagulationseffekt. Bei Infusionsdosen von bis zu 40 Mikrogramm/kg/min führt Argatroban bei gesunden Probanden und Herzpatienten dosisabhängig zu einer Erhöhung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), der aktivierten Gerinnungszeit (ACT), der INR und der Thrombinzeit (TZ).
Distribution
Argatroban verteilt sich hauptsächlich in der extrazellulären Flüssigkeit. Das Verteilungsvolumen (Vdβ) betrug 391 ± 155 ml/kg (Mittelwert ± SD). Argatroban wird zu 54% an Humanserumproteine gebunden, wobei die Bindung an Albumin und α1-saures Glycoprotein 20% bzw. 34% beträgt.
Metabolismus
Der Metabolismus von Argatroban ist bisher nicht vollständig charakterisiert worden. Die identifizierten Metaboliten (M-1, M-2 und M-3) werden in der Leber durch Hydroxylierung und Aromatisierung des 3-Methyltetrahydrochinolinrings gebildet. Die Bildung der Metaboliten wird in vitro durch Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4/5 katalysiert, in vivo ist dies jedoch nicht der Haupteliminationspfad. Der Antithrombineffekt des primären Metaboliten (M1) ist 40-mal schwächer als der von Argatroban. Die Metaboliten M-1, M-2 und M-3 wurden im Urin, und M-1 auch in Plasma und Fäzes nachgewiesen.
Eine gegenseitige Umwandlung zwischen 21-(R)- und 21-(S)-Diastereoisomeren findet nicht statt. Das Verhältnis der Diastereoisomere verändert sich nicht durch Metabolismus oder Leberfunktionsstörungen und liegt konstant bei 65:35 (±2%).
Elimination
Nach Infusionsende nimmt die Argatrobankonzentration rasch ab. Die apparente Eliminationshalbwertszeit (Mittelwert ± SD) beträgt 52 ± 16 min, die Clearance (Mittelwert ± SD) 5.2 ± 1.3 ml/kg/min.
Argatroban wird hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden, vermutlich über biliäre Sekretion. Nach intravenöser Infusion von 14C-markiertem Argatroban wurden 21.8 ± 5.8% der Dosis im Urin und 65.4 ± 7.1% in den Fäzes ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten: Die Clearance ist etwa 15% geringer.
Nierenfunktionsstörung: Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 80 ml/min), die eine terminale Halbwertszeit von 47 ± 22 min aufweisen, zeigte sich bei Patienten mit schwerwiegenden Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≤ 29 ml/min) nur eine geringe Verlängerung dieser Werte (65 ± 35 min).
Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B) beträgt die Clearance 26% jener von gesunden Probanden. Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen bedürfen von Beginn an einer Dosisreduzierung. Argatra ist für Patienten mit schwerwiegenden Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.
Auch bei pädiatrischen Patienten ist die Clearance bei Patienten in kritischen Gesundheitszustand und bei Leberfunktionsstörungen reduziert.
Präklinische DatenPräklinische Daten liefern keinen Hinweis auf eine spezielle Gefährdung für Menschen basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität. In Toxizitätsstudien unter Anwendung intravenöser Dauerinfusionen und Studien zur Reproduktionstoxizität unter Anwendung täglicher intravenöser Bolusinjektionen wurde nur eine begrenzte systemische Argatrobanexposition (das Zweifache der beim Menschen beobachteten Exposition) erzielt. Wenngleich diese Studien kein spezielles Risiko für Menschen erkennen lassen, ist ihre Aussagekraft aufgrund der geringen erzielten systemischen Exposition begrenzt.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden ausser mit den unter "Hinweise zur Handhabung" aufgeführten Lösungen zur Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Keine Daten sind verfügbar.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "Verwendbar bis" bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach dem Öffnen vor Verdünnen
Die chemische und physikalische Stabilität wurde nach Anbruch und mehrfachen Nadeleinführungen mit Produktentnahmen (Multidose) über 28 Tage bei 25°C nachgewiesen.
Besondere Angaben zur Haltbarkeit nach Verdünnen
Verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für bis zu 14 Tage bei 25°C und 2 bis 8ºC in 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchlorid-Infusionslösung, 50 mg/ml (5%iger) Glukose-Infusionslösung oder Natriumlactat-Lösung zur intravenösen Infusion nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8°C aufzubewahren.
Besondere Lagerungshinweise
Bei 15 - 30°C lagern.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.
Verdünnte Lösungen dürfen keinem direkten Sonnenlicht ausgesetzt werden.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Argatra ist mit 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchlorid-Infusionslösung, 50 mg/ml (5%iger) Glukose-Infusionslösung oder Natriumlactat-Lösung zur intravenösen Infusion auf eine Endkonzentration von 1 mg/ml zu verdünnen. Die Durchstechflasche ist zu verwerfen, wenn die Lösung trübe ist oder unlösliche Ausflockungen enthält.
Nach mehrfachen Nadeleinführungen und Produktentnahmen (Multidose) behalten die Durchstechflaschen bis zu 28 Tage lang ihre mikrobielle, chemische und physikalische Stabilität bei 25 °C. Abweichende Aufbewahrungszeiten und -bedingungen liegen in der Verantwortung des Anwenders.
Das 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist durch Mischen mit einem Verdünnungsmittel um das 100-fache zu Verdünnen.
Das Durchmischen der hergestellten Lösung erfolgt durch einminütiges wiederholtes Umwenden des Lösungsmittelbeutels bzw. der -flasche.
Die verdünnte Lösung sollte klar und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein. Nach der Zubereitung kann die Lösung vorübergehend in Folge der Bildung von Mikropräzipitaten ein wenig trüb erscheinen, die sich rasch im Verlauf des Durchmischens auflösen. Der pH-Wert der wie empfohlen zubereiteten intravenösen Lösung beträgt 3.2-7.5.
Mehrfachnutzung von Argatra (Multidose) bezieht sich auf das 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in seinem Originalbehältnis. Die verdünnte Lösung sofort verwenden. Unverwendete Lösung beseitigen.
Lichtschutzmassnahmen wie Abdecken der intravenösen Schläuche mit Folie sind nicht erforderlich. Es traten keine signifikanten Aktivitätsverluste durch intravenöse Schläuche bei simulierten Infusionen der Lösung auf.
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer62861 (Swissmedic).
Packungen1 Durchstechflasche à 2.5 ml (B)
6 Durchstechflaschen à 2.5 ml (B)
ZulassungsinhaberinMedius AG, 4132 Muttenz
Stand der InformationJuli 2020.
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