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Zydelig®
Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Zusammensetzung

Wirkstoffe
Idelalisib.
Hilfsstoffe
Zydelig 150 mg
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose (E463), Croscarmellose-Natrium, Carboxymethylstärke-Natrium, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Macrogol 3350 (E1521), Titandioxid (E171), Talkum (E553b), rotes Eisenoxid (E172).
Eine Filmtablette Zydelig 150 mg enthält 1,1 mg Natrium.
Zydelig 100 mg
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, (E463), Croscarmellose-Natrium, Carboxymethylstärke-Natrium, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Macrogol 3350 (E1521), Titandioxid (E171), Talkum (E553b), Gelborange S (E110) 0,1 mg.
Eine Filmtablette Zydelig 100 mg enthält 0,7 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

In Kombination mit einem monoklonalen anti-CD20-Antikörper (Rituximab oder Ofatumumab) zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer B-Zell Leukämie (B-CLL):
·die mindestens eine Vortherapie erhalten haben, oder
·bei Hochrisiko-CLL-Patienten (17p-Deletion, TP53-Mutation), für die keine anderen Therapien geeignet sind.
Als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem follikulärem Lymphom (FL), die zwei vorausgegangene Therapielinien erhalten haben.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Zydelig sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin durchgeführt werden, der bzw. die in der Anwendung von Krebstherapien erfahren ist.
Die empfohlene Dosis Zydelig beträgt 150 mg zweimal täglich.
Anwendung mit Rituximab
In klinischen Studien wurde Idelalisib gleichzeitig mit der in der Fachinformation für Rituximab empfohlenen Prämedikation mit Antipyretika und Antihistaminen, die ca. 30 Minuten vor Rituximab angewendet wurden, verabreicht. Die erste Infusion von Rituximab wurde in einer Dosis von 375 mg/m2 der Körperoberfläche (BSA, body surface area) verabreicht und die nachfolgenden 7 Zyklen in einer Dosis von 500 mg/m2 BSA, sodass insgesamt 8 Zyklen verabreicht wurden.
Anwendung mit Ofatumumab
In klinischen Studien wurde Idelalisib gleichzeitig mit der in der Fachinformation für Ofatumumab empfohlenen Prämedikation mit Antipyretika und Antihistaminen, die ca. 30 bis 60 Minuten vor Ofatumumab angewendet wurden, verabreicht. Die erste Infusion von Ofatumumab wurde in einer Dosis von 300 mg verabreicht. Die folgenden 7 Dosen von 1000 mg wurden wöchentlich und anschliessend 4 Dosen alle 4 Wochen verabreicht (insgesamt 12 Infusionen).
Therapiedauer
Die Behandlung soll fortgesetzt werden, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt. Die Erfahrung bei der Behandlung von Patienten mit Idelalisib, die länger als 12 Monate dauert, ist begrenzt.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
Erhöhte Lebertransaminase-Werte
Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn eine Erhöhung der Aminotransferasewerte vom Schweregrad 3 oder 4 vorliegt (Alaninaminotransferase [ALT]/Aspartataminotransferase [AST] >5 x oberer Normwert). Sobald die Werte auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen sind (ALT/AST ≤3 x oberer Normwert), kann die Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.
Wenn dieses Ereignis nicht mehr auftritt, kann die Dosis nach Ermessen des behandelnden Arztes bzw. der Ärztin auf 150 mg zweimal täglich gesteigert werden.
Wenn dieses Ereignis erneut auftritt, muss die Behandlung mit Zydelig unterbrochen werden, bis die Werte auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen sind. Danach kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich nach Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin in Betracht gezogen werden.
Diarrhö/Colitis
Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn eine Diarrhö/Colitis vom Schweregrad 3 oder 4 vorliegt. Sobald die Diarrhö/Colitis auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen ist, kann die Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden. Wenn die Diarrhö/Colitis nicht mehr auftritt, kann die Dosis nach Ermessen des behandelnden Arztes bzw. der Ärztin auf 150 mg zweimal täglich gesteigert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Pneumonitis
Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn ein Verdacht auf Pneumonitis besteht. Nach dem Abklingen der Pneumonitis und falls eine erneute Behandlung angebracht ist, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich in Betracht gezogen werden. Im Falle einer mittelgradigen oder schweren symptomatischen Pneumonitis oder organisierenden Pneumonie muss die Behandlung mit Zydelig dauerhaft abgebrochen werden.
Exanthem
Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn ein Exanthem vom Schweregrad 3 oder 4 vorliegt. Sobald das Exanthem auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen ist, kann die Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden. Wenn das Exanthem nicht mehr auftritt, kann die Dosis nach Ermessen des behandelnden Arztes bzw. der Ärztin auf 150 mg zweimal täglich gesteigert werden.
Neutropenie
Die Behandlung mit Zydelig muss bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANZ) von weniger als 500 pro mm3 unterbrochen werden. Die ANZ sollte mindestens einmal wöchentlich überprüft werden, bis sie einen Wert von ≥500 pro mm3 erreicht hat. Danach kann die Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.

ANZ 1000 bis <1500/mm3

ANZ 500 bis <1000/mm3

ANZ <500/mm3

Einnahme von Zydelig fortsetzen.

Einnahme von Zydelig fortsetzen.
ANZ mindestens einmal wöchentlich überprüfen.

Einnahme von Zydelig unterbrechen.
ANZ mindestens einmal wöchentlich überprüfen, bis die ANZ einen Wert von ≥500/mm3 erreicht. Danach kann die Einnahme von Zydelig in einer Dosis von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Einleitung der Behandlung mit Zydelig bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch wird eine verstärkte Überwachung der unerwünschten Wirkungen empfohlen.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte Zydelig mit Vorsicht eingesetzt werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine spezielle Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zydelig bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Verspätete Dosisgabe
Wenn die Einnahme von Zydelig um bis zu 6 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt wurde, sollte die Einnahme der versäumten Dosis so bald wie möglich nachgeholt und das gewohnte Einnahmeschema fortgesetzt werden. Wenn die Einnahme um mehr als 6 Stunden versäumt wurde, sollte die versäumte Dosis nicht nachgeholt werden.
Art der Anwendung
Zydelig kann unabhängig von der Nahrung eingenommen werden. Die Patienten sind anzuweisen, die Filmtabletten als Ganzes zu schlucken. Die Filmtablette darf nicht zerkaut oder zerkleinert werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Akute Hepatitis.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwerwiegende Infektionen
Die Behandlung mit Zydelig sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine aktuelle systemische bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion nicht eingeleitet werden.
Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Zydelig behandelt werden. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalievirus, Herpes Zoster, Herpes Simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.
Unter Idelalisib sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen aufgetreten, darunter opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) und Infektionen mit dem Zytomegalievirus (CMV). Daher müssen alle Patienten über die gesamte Dauer der Behandlung mit Zydelig und über einen Zeitraum von 2 bis 6 Monaten nach Behandlungsende prophylaktisch gegen eine PJP behandelt werden. Die Dauer der Prophylaxe nach der Behandlung sollte sich nach der klinischen Beurteilung richten, wobei Risikofaktoren des Patienten wie die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden und eine länger andauernde Neutropenie berücksichtigt werden können.
Die Patienten sollten über die gesamte Dauer der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Atemwegserkrankungen überwacht werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, neu auftretende Atemwegssymptome unverzüglich zu melden.
Bei Patienten mit positiver CMV-Serologie zu Beginn der Behandlung mit Zydelig oder anderen Hinweisen auf eine CMV-Infektion in der Vorgeschichte ist eine regelmässige klinische Untersuchung und Laborüberwachung auf eine CMV-Infektion notwendig. Patienten mit einer CMV-Virämie, bei denen keine entsprechenden klinischen Anzeichen einer CMV-Infektion vorliegen, sind sorgfältig zu überwachen. Bei Patienten mit Hinweisen auf eine CMV-Virämie und klinischen Anzeichen einer CMV-Infektion sollte eine Unterbrechung der Einnahme von Zydelig erwogen werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Wenn der Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Zydelig höher eingeschätzt wird als die Risiken, sollte eine vorbeugende CMV-Therapie erwogen werden.
Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Zydelig entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis-B-Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Zydelig behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis-B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.
Es wurden Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) berichtet nach der Anwendung von Idelalisib im Zusammenhang mit vorausgegangenen oder gleichzeitig angewendeten immunsuppressiven Therapien, die mit PML in Verbindung gebracht werden. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen oder kognitiven Anzeichen und Symptomen oder Verhaltensauffälligkeiten sollten Ärzte eine PML bei der Differenzialdiagnose in Betracht ziehen. Bei Verdacht auf eine PML sollten geeignete diagnostische Untersuchungen durchgeführt und die Behandlung unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen worden ist. Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sollten eine Überweisung an einen Neurologen und geeignete diagnostische Massnahmen im Hinblick auf eine PML in Erwägung gezogen werden, einschliesslich einer vorzugsweise kontrastverstärkten MRT-Untersuchung, eines Tests der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) auf JC-Virus-DNA und wiederholter neurologischer Untersuchungen. Die Behandlung muss bei Patienten mit bestätigter PML permanent abgebrochen werden.
Neutropenie
Bei mit Idelalisib behandelten Patienten sind behandlungsbedingte Neutropenien vom Schweregrad 3 oder 4 einschliesslich febriler Neutropenien aufgetreten. Bei allen Patienten sollte in den ersten 6 Monaten der Zydelig-Therapie mindestens alle 2 Wochen das Blutbild bestimmt werden, während die Bestimmung bei Patienten mit einer ANZ von weniger als 1000 pro mm3 mindestens einmal wöchentlich erfolgen sollte.
Hepatotoxizität
In klinischen Studien mit Idelalisib sind ALT- und AST- Erhöhungen vom Schweregrad 3 und 4 (>5 x oberer Normwert) aufgetreten. Es gab ebenfalls Berichte über hepatozelluläre Schäden inklusive Leberversagen. Erhöhte Lebertransaminasen traten in der Regel innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung auf und waren bei Unterbrechung der Anwendung reversibel. Bei Patienten, die die Behandlung mit Idelalisib mit einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen haben, kam es bei 26% zu einem erneuten Anstieg der ALT/AST-Werte. Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn eine Erhöhung der ALT/AST-Werte des Schweregrads 3 oder 4 vorliegt, und die Leberfunktion muss überwacht werden. Die Behandlung kann mit einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden, sobald die Werte auf Schweregrad 1 oder niedriger zurückgegangen sind (ALT/AST ≤3 x oberer Normwert).
Die ALT-, AST- und Gesamtbilirubin-Werte müssen bei allen Patienten alle 2 Wochen in den ersten 3 Behandlungsmonaten bestimmt werden, danach wenn klinisch angezeigt. Wenn eine Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte vom Schweregrad 2 oder höher auftritt, müssen die ALT-, AST- und Gesamtbilirubin-Werte der Patienten wöchentlich überwacht werden, bis die Werte auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen sind.
Diarrhö/Colitis
Fälle von schwerer Colitis, die in Zusammenhang mit dem Arzneimittel standen, traten relativ spät (mehrere Monate) nach Behandlungsbeginn auf. Diese Fälle gingen zuweilen mit einer schnellen Verschlechterung einher, klangen jedoch innerhalb weniger Wochen nach Unterbrechung der Anwendung und zusätzlicher symptomatischer Behandlung (z.B. anti-inflammatorische Wirkstoffe wie enteral angewendetes Budesonid) wieder ab.
Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Behandlung von Patienten mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung in der Vorgeschichte vor.
Pneumonitis und organisierende Pneumonie
Fälle von Pneumonitis und organisierender Pneumonie (davon einige mit tödlichen Folgen) wurden mit Idelalisib gemeldet. Bei Patienten mit schwerwiegenden pulmonalen Ereignissen, sollte Zydelig unterbrochen und der Patient auf eine erklärende Ätiologie untersucht werden. Falls eine mittelgradige oder schwere symptomatische Pneumonitis oder organisierende Pneumonie diagnostiziert wird, sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet und die Behandlung mit Zydelig dauerhaft abgebrochen werden.
Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
Es gibt Berichte über Fälle eines Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und einer toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) mit tödlichen Folgen bei Patienten, bei denen Idelalisib gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wurde, die mit diesen Syndromen in Verbindung gebracht werden. Ein möglicher Zusammenhang mit Idelalisib konnte nicht ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf SJS oder TEN (beruhend auf dem Erscheinen von Hautausschlag mit Schleimhautläsionen verschiedener Lokalisation, insbesondere in der Mundhöhle, verbunden mit Allgemeinsymptomen) sollte die Therapie mit Idelalisib unterbrochen und der Patient entsprechend behandelt werden.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird eine verstärkte Überwachung der unerwünschten Wirkungen empfohlen, da zu erwarten ist, dass die Exposition bei dieser Patientenpopulation erhöht ist.
Chronische Hepatitis
Idelalisib wurde bei Patienten mit chronischer, aktiver Hepatitis, einschliesslich viraler Hepatitis, nicht untersucht. Vorsicht ist angezeigt bei der Anwendung von Zydelig bei Patienten mit aktiver Hepatitis.
Schutzimpfungen
Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit Zydelig wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht.
Patienten, die mit Zydelig behandelt werden, dürfen keine Lebendimpfstoffe erhalten. Falls erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht-Lebendimpfstoffen erhalten, es ist aber mit einer reduzierten Ansprechrate zu rechnen.
Phototoxizität
Es besteht das potenzielle Risiko, dass Idelalisib mittels seines Hauptmetaboliten GS-563117 bei behandelten Patienten eine Photosensitivität bzw. Phototoxizität verursachen kann.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Idelalisib und 1 Monat lang nach Beendigung der Behandlung eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode als zweite Verhütungsmethode anwenden, da derzeit nicht bekannt ist, ob Idelalisib die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel herabsetzt.
Hilfsstoffe
Zydelig 150 mg und Zydelig 100 mg enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. Zydelig ist nahezu «natriumfrei».
Zydelig 100 mg Filmtabletten enthalten den Azo-Farbstoff Gelborange S (E110). Dieser Farbstoff kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Idelalisib wird hauptsächlich durch Aldehydoxidase metabolisiert und in geringerem Masse durch CYP3A und Glucuronidierung (UGT1A4). Idelalisib und sein Hauptmetabolit GS-563117 sind Substrate von Pgp und BCRP.
Wirkung von Zydelig auf andere Arzneimittel
CYP3A-Substrate
Der Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung von Idelalisib und Midazolam war die Cmax von Midazolam um ~140% und die AUCinf um ~440% erhöht. Da die CYP3A4-Hemmung in vitro irreversibel war, ist zu erwarten, dass es nach Beendigung der Anwendung von Idelalisib mehrere Tage dauert, bis sich die Enzymaktivität normalisiert hat. Daher besteht für Idelalisib die Möglichkeit einer Interaktion mit Arzneimitteln, die durch CYP3A metabolisiert werden, was zu einer erhöhten Serumkonzentration des anderen Arzneimittels (z.B. Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, Amlodipin, Bepridil, Carbamazepin, Colchicin, Disopyramid, Diltiazem, Felodipin, Fentanyl, Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Lidocain, Methadon, Nifedipin, Nicardipin, Rifabutin, Trazodon, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Boceprevir, Telaprevir, Clarithromycin, Telithromycin, Atorvastatin, Tadalafil, Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Zolpidem) führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Zydelig mit CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite oder CYP3A4-Substraten, die mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht werden (z.B. Alfuzosin, Amiodaron, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Dihydroergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Salmeterol, Sildenafil, Midazolam [oral angewendet], Triazolam), sollte vermieden werden. Wenn möglich, sollten andere Arzneimittel verwendet werden, die weniger empfindlich gegenüber einer CYP3A4-Hemmung sind. Im Allgemeinen muss bei gleichzeitiger Anwendung von Zydelig mit anderen Arzneimitteln die Fachinformation des anderen Arzneimittels hinsichtlich der Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren berücksichtigt werden.
CYP2C8-Substrate
In vitro wirkte Idelalisib sowohl hemmend als auch induzierend auf CYP2C8. Vorsicht ist geboten, wenn Zydelig zusammen mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die Substrate von CYP2C8 sind (Paclitaxel), angewendet wird.
Substrate induzierbarer Enzyme (z.B. CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 und UGT)
In vitro induzierte Idelalisib mehrere Enzyme, und ein Risiko für eine verminderte Exposition sowie eine dadurch verminderte Wirksamkeit der Substrate induzierbarer Enzyme wie CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 und UGT kann nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Zydelig zusammen mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die Substrate dieser Enzyme sind (Warfarin, Phenytoin, S-Mephenytoin), angewendet wird.
BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und Pgp-Substrate
Eine klinisch bedeutsame Hemmung von BCRP, OATP1B1/1B3 oder systemischem Pgp durch Idelalisib ist nicht gefunden worden. Das Risiko für eine Pgp-Hemmung im Gastrointestinaltrakt, die zu einer erhöhten Exposition von empfindlichen Substraten wie z.B. Dabigatran führen kann, kann nicht ausgeschlossen werden.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Zydelig
CYP3A-Induktoren
Bei Kombination von Idelalisib mit Rifampicin (einem starken CYP3A-Induktor) war die Exposition von Idelalisib um ~75% reduziert. Die gleichzeitige Anwendung von Zydelig mit mässig starken oder starken CYP3A-Induktoren wie z.B. Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder Carbamazepin sollte vermieden werden, da dies zu einer verminderten Wirksamkeit führen kann.
CYP3A/Pgp-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Idelalisib und Ketoconazol (einem starken CYP3A-, Pgp- und BCRP-Inhibitor) führt zu einer Zunahme der Cmax von Idelalisib um 26% und der AUCinf um 79%. Bei der Anwendung mit einem CYP3A und/oder Pgp-Inhibitor wird eine initiale Dosisanpassung von Idelalisib als nicht notwendig erachtet. Eine verstärkte Überwachung der unerwünschten Wirkungen wird jedoch empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung
Untersuchungen an Tieren zeigen, dass Idelalisib den Fetus schädigen kann. Frauen sollten während der Einnahme von Zydelig und bis zu 1 Monat lang nach Beendigung der Behandlung eine Schwangerschaft vermeiden. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Zydelig und 1 Monat danach eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Derzeit ist nicht bekannt, ob Idelalisib die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel herabsetzt. Daher sollten Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode als zweite Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Idelalisib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Die Anwendung von Zydelig während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Idelalisib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Das Stillen soll während der Behandlung mit Zydelig unterbrochen werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Idelalisib auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien weisen auf das Potenzial für schädliche Auswirkungen von Idelalisib auf die Fertilität und die fetale Entwicklung hin (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zydelig hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil für Idelalisib beruht auf der Beurteilung von unerwünschten Wirkungen in sechs Studien der Phase 3 und sechs Studien der Phasen 1 und 2 mit insgesamt 1816 Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen sowie auf Erfahrungen nach der Markteinführung. Von diesen Patienten erhielten 486 Patienten Idelalisib (in verschiedenen Dosierungen) als Monotherapie und 1330 Patienten Idelalisib in Kombination mit einem monoklonalen anti-CD20-Antikörper (Rituximab oder Ofatumumab) oder in einer experimentellen Kombination.
Die unerwünschten Wirkungen welche im Verlauf der Behandlung mit Idelalisib als Monotherapie oder in Kombination mit einem monoklonalen anti-CD20-Antikörper (Rituximab oder Ofatumumab) oder in einer experimentellen Kombination gemeldet worden sind, sind im Folgenden nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Pneumonie (18% bei Monotherapie, 17% bei Kombinationstherapie), Infektion der oberen Atemwege (18% bei Monotherapie, 18% bei Kombinationstherapie).
Häufig: Sinusitis, Sepsis, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, CMV-Infektion.
Gelegentlich: Pilzinfektionen, disseminierter Herpes Zoster
Selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (47% bei Monotherapie, 67% bei Kombinationstherapie), Anämie (33% bei Monotherapie, 44% bei Kombinationstherapie), Thrombozytopenie (29% bei Monotherapie, 37% bei Kombinationstherapie), Lymphozytose* (24% bei Monotherapie, 8% bei Kombinationstherapie), febrile Neutropenie (6% bei Monotherapie, 13% bei Kombinationstherapie).
Häufig: Panzytopenie.
* Idelalisib-induzierte Lymphozytose sollte nicht als Krankheitsprogression angesehen werden, wenn weitere klinische Befunde fehlen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: erhöhte Triglyzeride (43% bei Monotherapie, 58% bei Kombinationstherapie), verminderter Appetit (12% bei Monotherapie, 17% bei Kombinationstherapie).
Häufig: Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (9% bei Monotherapie, 13% bei Kombinationstherapie).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (12% bei Monotherapie, 15% bei Kombinationstherapie).
Gelegentlich: transitorische ischämische Attacke (TIA).
Herz- und Gefässerkrankungen
Häufig: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie.
Gelegentlich: Myokardinfarkt, Rechtsherzversagen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (25% bei Monotherapie, 26% bei Kombinationstherapie), Dyspnoe (13% bei Monotherapie, 14% bei Kombinationstherapie).
Häufig: Pneumonitis, respiratorisches Versagen.
Gelegentlich: Lungenödem, Organisierende Pneumonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (42% bei Monotherapie, 48% bei Kombinationstherapie), Übelkeit (27% bei Monotherapie, 37% bei Kombinationstherapie), Erbrechen (16% bei Monotherapie, 21% bei Kombinationstherapie), Obstipation (14% bei Monotherapie, 19% bei Kombinationstherapie), Bauchschmerzen (11% bei Monotherapie, 13% bei Kombinationstherapie).
Häufig: Colitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: erhöhte Transaminasen (51% bei Monotherapie, 66% bei Kombinationstherapie).
Häufig: hepatozelluläre Schädigung.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Exanthem (19% bei Monotherapie, 27% bei Kombinationstherapie), Nachtschweiss (13% bei Monotherapie, 7% bei Kombinationstherapie).
Häufig: Urtikaria.
Gelegentlich: exfoliative Dermatitis, Angioödem.
Selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Rückenschmerzen (12% bei Monotherapie, 9% bei Kombinationstherapie).
Häufig: Gelenkschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Kreatininerhöhung, akutes Nierenversagen.
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig: Pyrexie (31% bei Monotherapie, 45% bei Kombinationstherapie), Schüttelfrost (14% bei Monotherapie, 14% bei Kombinationstherapie), periphere Oedeme (12% bei Monotherapie, 12% bei Kombinationstherapie).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infektionen
In klinischen Studien mit Idelalisib wurden in den Behandlungsarmen mit Idelalisib im Vergleich zu den Kontrollarmen insgesamt häufiger Infektionen, einschliesslich Infektionen des Schweregrads 3 und 4, beobachtet. Am häufigsten wurden Infektionen der Atemwege und septische Ereignisse festgestellt. In vielen Fällen wurde das Pathogen nicht identifiziert. Unter den identifizierten Pathogenen waren jedoch sowohl konventionelle als auch opportunistische Pathogene, einschliesslich PJP und CMV. Bei nahezu allen PJP-Infektionen, einschliesslich der tödlichen Fälle, wurde keine PJP-Prophylaxe durchgeführt. Auch nach Beendigung der Behandlung mit Idelalisib traten Fälle von PJP auf.
Exanthem
Exantheme waren in der Regel von leichter bis mittelgradiger Ausprägung und führten bei 3,6% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch. In den Studien 312-0116/0117, 312-0119 und 312-0115 trat bei 29,8% der Patienten der Behandlungsarme in Kombination mit Idelalisib (Idelalisib + Rituximab oder Idelalisib + Ofatumumab oder Idelalisib in experimentellen Kombinationen) und bei 16,6% der Patienten der Kontrollarme ein Exanthem auf (gemeldet unter Verwendung der verschiedenen bevorzugten Terminologien gemäss der generellen Terminologie Exanthem). Bei 6,1% der Patienten der Behandlungsarme mit Idelalisib-Kombination und bei 0,7% der Patienten der Kontrollarme wurde ein Exanthem des Schweregrads ≥3 gemeldet. Eine Behandlung (z.B. mit topischen und/oder oralen Steroiden, Diphenhydramin) des Exanthems sowie die Unterbrechung der Anwendung von Zydelig in schweren Fällen führten in der Regel zum Abklingen des Exanthems (siehe «Präklinische Daten, Phototoxizität»).
Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
Selten sind Fälle von SJS und TEN bei gleichzeitiger Anwendung von Idelalisib mit anderen Arzneimitteln aufgetreten, die mit diesen Syndromen assoziiert sind (Bendamustin, Rituximab, Allopurinol und Amoxicillin). SJS oder TEN, auch mit tödlichem Ausgang, traten innerhalb eines Monats nach Kombination der Arzneimittel auf.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen von Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosis mit Zydelig umfasst allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XX47
Wirkungsmechanismus
Idelalisib hemmt die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) p110δ (PI3Kδ), die bei B-Zell-Malignomen hyperaktiv ist und eine wichtige Rolle für verschiedene Signaltransduktionswege spielt, die die Proliferation, das Überleben, das «Homing» und die Retention maligner Zellen in Lymphgeweben und Knochenmark vermitteln. Idelalisib wirkt über die selektive Blockade der Bindung von Adenosin-5'-Triphosphat (ATP) an die katalytische Domäne von PI3Kδ, einer Lipid-Kinase, die Phosphatidylinositol-3,4,5-Triphosphat bildet, einen Second-Messenger, der als Bindestelle an Zellmembranen zum Assembly und Aktivierung anderer signalübertragender Proteinkinasen dient, einschliesslich Akt (Proteinkinase B). Diese Isoform kommt im Unterschied zu den anderen PI3K-Isoformen hauptsächlich in Leukozyten vor und reguliert die Funktionen von B-Zellen, T-Zellen, Mastzellen, Basophilen, Neutrophilen, Monozyten und Makrophagen. Die Ligandenbindung an B-Zell-Rezeptoren oder T-Zell-Rezeptoren sowie Rezeptoren ohne Kinase-Funktion, führt zum Rekruitment und zur Aktivierung von PI3Kδ und zur Signaltransduktion. Die Auswirkungen der Aktivierung von PI3Kδ sind zellspezifisch und beinhalten die Förderung von Proliferation, Wachstum, Überleben, Zytokinsekretion, Adhäsion und Migration.
Idelalisib induziert die Apoptose und hemmt die Proliferation in Zelllinien aus malignen B-Lymphozyten sowie in Primärtumorzellen. Idelalisib hemmt die Signaltransduktion, die durch die Chemokine CXCL12 bzw. CXCL13 induziert wird, über die Hemmung der Chemokinrezeptoren CXCR4 und CXCR5. Dadurch hemmt Idelalisib das «Homing» und die Retention maligner B-Lymphozyten in der Mikroumgebung des Tumors einschliesslich Lymphgewebe und Knochenmark.
Pharmakodynamik
Elektrokardiographie
Die Wirkung von Idelalisib (150 mg und 400 mg) auf das QT/QTc-Intervall wurde in einer placebo- und wirkstoffkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) Crossover-Studie mit 40 gesunden Probanden untersucht. Bei einer Dosis, die dem 2,7fachen der maximal empfohlenen Dosis entsprach, kam es zu keiner Verlängerung des QT/QTc-Intervalls durch Idelalisib (d.h. <10 ms).
Lymphozytose
Nach der Einleitung der Behandlung mit Zydelig wurde ein vorübergehender Anstieg der Lymphozytenzahl (d.h. ein Anstieg von ≥50% gegenüber dem Ausgangswert und über der absoluten Lymphozytenzahl von 5000/μl) beobachtet. Dies tritt bei ca. zwei Drittel der Patienten mit CLL auf, die mit Zydelig als Monotherapie behandelt werden, und bei einem Viertel der Patienten mit CLL, die mit Zydelig als Kombinationstherapie behandelt werden, auf. Zum ersten Auftreten der isolierten Lymphozytose kommt es typischerweise während der ersten beiden Wochen der Therapie mit Zydelig und oftmals ist diese mit einer Reduktion der Lymphadenopathie assoziiert. Bei der beobachteten Lymphozytose handelt es sich um eine pharmakodynamische Wirkung, die bei Nichtvorliegen anderer klinischer Befunde nicht als progressive Krankheit anzusehen ist.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit bei chronischer lymphatischer Leukämie:
Idelalisib in Kombination mit Rituximab
Studie 312-0116
Die Studie 312-0116 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3-Studie mit 220 Patienten mit behandlungsbedürftiger vorbehandelter CLL, für die jedoch eine zytotoxische Chemotherapie nicht in Frage kam. Die Patienten wurden durch ein Randomisierungsverfahren im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit 8 Rituximab-Zyklen (erster Zyklus mit 375 mg/m2 BSA, nachfolgende Zyklen mit 500 mg/m2 BSA) in Kombination mit entweder einem oralen Placebo oder Idelalisib 150 mg zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizitäten zugeordnet.
Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Bereich: 47 bis 92 Jahre), wobei 78,2% der Patienten über 65 Jahre alt waren. Bei 64,1% war die Krankheit im Rai-Stadium III oder IV, bei 55,9% im Binet-Stadium C. Die mediane Zeit von der Diagnose der CLL bis zur Randomisierung betrug 8,5 Jahre. Die mediane Anzahl vorheriger Behandlungsregime betrug 3. Nahezu alle Patienten (95,9%) waren mit monoklonalen anti-CD20-Antikörpern vorbehandelt. Die meisten Patienten wiesen ungünstige zytogenetische prognostische Faktoren auf: 43,2% hatten eine 17p-Chromosomendeletion und/oder Mutation des Tumorproteins 53 (TP53) und 83,6% hatten nicht mutierte Gene für die variable Domäne der schweren Kette der Immunglobuline (IGHV; immunoglobulin heavy chain variable region). Die Patienten hatten im Median einen Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)-Wert von 8. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS; progression free survival), das durch ein unabhängiges Überwachungskomitee (IRC; independent review committee) beurteilt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Die finale Analyse zeigte eine statistisch signifikante Gesamtreduktion des Progressionsrisikos von 85% bei Patienten, die mit Idelalisib + Rituximab behandelt wurden (HR = 0,15). Eine vergleichbare statistisch signifikante Risikoreduktion wurde bei Hochrisikopatienten (17p-Deletion/TP53-Mutation) unter Therapie mit Idelalisib + Rituximab festgestellt (87%ige Risikoreduktion für Progression). Die Analyse des Gesamtüberlebens (OS; overall survival), ein sekundärer Endpunkt, zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod von 66% bei Patienten, die mit Idelalisib + Rituximab behandelt wurden.
Im Vergleich zu Rituximab + Placebo führte die Behandlung mit Idelalisib + Rituximab zu statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen sowohl beim körperlichen Wohlbefinden, sozialen Wohlbefinden und funktionellen Wohlbefinden als auch auf der leukämiespezifischen Subskala des Fragebogens Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia (FACT-LEU) und zu statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei Angst, Depression und normalen Aktivitäten, die mit dem Fragebogen EuroQoL Five-Dimensions (EQ-5D) bewertet wurden.

Gesamtstudie

Idelalisib + Rituximab
N=110

Placebo + Rituximab
N=110

Total PFS

Median (Monate) (95%-KI)

19,4 (12,3; NE)

6,5 (4,0; 7,3)

Hazard ratio (95%-KI)

0,15 (0,09; 0,24)

P-Wert

<0,0001

ORR

n (%) (95%-KI)

92 (83,6%) (75,4; 90,0)

17 (15,5%) (9,3; 23,6)

Odds ratio (95%-KI)

27,76 (13,40; 57,49)

P-Wert

<0,0001

OS

Median (Monate) (95%-KI)

NE (NE; NE)

20,8 (14,8; NE)

Hazard ratio (95%-KI)

0,34 (0,19; 0,60)

P-Wert

0,0001

Untergruppe
17p
-Deletion/TP53-Mutation

N=46

N=49

PFS

Median (Monate) (95%-KI)

NE (12,3; NE)

4,0 (3,7; 5,7)

Hazard ratio (95%-KI)

0,13 (0,07; 0,27)

ORR

n (%) (95%-KI)

39 (84,8%) (71,1; 93,7)

6 (12,2%) (4,6; 24,8)

KI: Konfidenzintervall, NE: nicht erreicht.
Idelalisib in Kombination mit Ofatumumab
Studie 312-0119
Die Studie 312-0119 war eine randomisierte, offene, multizentrische Phase 3-Studie in parallelen Gruppen mit 261 Patienten mit vorbehandelter CLL, die eine messbare Lymphadenopathie aufwiesen, behandlungsbedürftig waren und bei denen es innerhalb von <24 Monaten nach Beendigung der letzten vorherigen Behandlungsregime zur Progression der CLL kam. Die Patienten wurden durch ein Randomisierungsverfahren im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit 12 Infusionen von Ofatumumab über 24 Wochen, entweder allein oder in Kombination mit Idelalisib 150 mg zweimal täglich, zugeordnet.
Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 61 bis 74 Jahre), wobei 64,0% der Patienten über 65 Jahre alt waren. Bei 63,6% war die Krankheit im Rai-Stadium III oder IV, bei 58,2% im Binet-Stadium C. Die mediane Zeit von der Diagnose der CLL bis zur Randomisierung betrug 7,7 Jahre. Die mediane Anzahl vorheriger Behandlungsregime betrug 3. Die meisten Patienten wiesen ungünstige zytogenetische prognostische Faktoren auf: 39,5% hatten eine 17p-Chromosomendeletion und/oder eine TP53-Mutation, und 78,5% hatten nicht mutiertes IGHV. Die Patienten hatten im Median einen CIRS-Wert von 4. Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS, das durch ein IRC beurteilt wurde. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Die finale Analyse zeigte eine statistisch signifikante Gesamtreduktion des Progressionsrisikos von 73% bei Patienten, die mit Idelalisib + Ofatumumab behandelt wurden (HR = 0,27). Eine vergleichbare statistisch signifikante Risikoreduktion wurde bei Hochrisikopatienten (17p-Deletion/TP53-Mutation) unter Therapie mit Idelalisib + Ofatumumab festgestellt (68%ige Risikoreduktion für Progression). Die Analyse des Gesamtüberlebens, ein sekundärer Endpunkt, zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod von 73% bei Patienten, die mit Idelalisib + Ofatumumab behandelt wurden.

Gesamtstudie

Idelalisib + Ofatumumab
N=174

Ofatumumab
N=87

Total PFS

Median (Monate) (95%-KI)

16,3 (13,6; 17,8)

8,0 (5,7; 8,2)

Hazard ratio (95%-KI)

0,27 (0,19; 0,39)

P-Wert

<0,0001

ORR

n (%) (95%-KI)

131 (75,3%) (68,2; 81,5)

16 (18,4%) (10,9; 28,1)

Odds ratio (95%-KI)

15,94 (7,8; 32,58)

P-Wert

<0,0001

OS

Median (Monate) (95%-KI)

20,9 (20,9; NE)

19,4 (16,9; NE)

Hazard ratio (95%-KI)

0,74 (0,44; 1,25)

P-Wert

0,27

Untergruppe
17p-Deletion/TP53-Mutation

N=70

N=33

PFS

Median (Monate) (95%-KI)

13,7 (11,0; 17,8)

5,8 (4,5; 8,4)

Hazard ratio (95%-KI)

0,32 (0,18; 0,57)

ORR

n (%) (95%-KI)

51 (72,9%) (60,9; 82,8)

5 (15,2%) (5,1; 31,9)

KI: Konfidenzintervall, NE: nicht erreicht.
Klinische Wirksamkeit bei follikulärem Lymphom (Idelalisib Monotherapie):
In einer einarmigen, multizentrischen klinischen Studie (Studie 101-09) wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Idelalisib an 125 Patienten mit indolentem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom (einschliesslich follikulärem Lymphom, n=72) untersucht. Alle Patienten waren refraktär gegenüber Rituximab und 89,6% waren refraktär gegenüber ihrem letzten Behandlungsregime vor Eintritt in die Studie. Die Patienten erhielten 150 mg Idelalisib zweimal täglich oral verabreicht. Das mediane Alter betrug 64 Jahre.
Bei den Patienten mit follikulärem Lymphom betrug die Gesamtansprechrate (ORR, primärer Endpunkt) 54,2% (CR [Vollremission; complete response] 11,1%, PR [Teilremission; partial response] 43,1%).

Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 74%. Die Idelalisib-Exposition im Plasma (Cmax und AUC) ist zwischen 50 mg und 100 mg etwa proportional zur Dosis und bei mehr als 100 mg unterproportional zur Dosis.
Einfluss von Nahrung
Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand bewirkte die Anwendung von Idelalisib mit einer fettreichen Mahlzeit keine Veränderung der Cmax und eine Erhöhung der mittleren AUCinf um 36%. Idelalisib kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
Distribution
Idelalisib wird zu 93-94% an Plasmaproteine gebunden. Das mittlere Verhältnis der Konzentrationen in Blut und Plasma beträgt ca. 0,5. Das scheinbare (mittlere) Verteilungsvolumen liegt bei 96 l.
Metabolismus
Idelalisib wird hauptsächlich durch Aldehydoxidase metabolisiert und in geringerem Masse durch CYP3A und UGT1A4. Der Hauptmetabolit GS-563117, der auch der einzige zirkulierende Metabolit ist, ist inaktiv gegen PI3Kδ.
Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Idelalisib beträgt 8,2 Stunden und die scheinbare Clearance 14,9 l/h. Rund 78% und 15% werden mit dem Stuhl bzw. Urin ausgeschieden. Unverändertes Idelalisib machte 23% der im Urin wiedergefundenen Gesamtradioaktivität nach 48 Stunden aus und 12% der im Stuhl wiedergefundenen Gesamtradioaktivität nach 144 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Nach einer Einzeldosis von 150 mg war die AUC von Idelalisib bei mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung um ~ 60% erhöht. Die AUC von freiem Idelalisib war nach Berücksichtigung der unterschiedlichen Proteinbindung bei mittelgradiger Funktionsstörung um ~ 80% (1,8fach) und bei schwerer Funktionsstörung um ~ 152% (2,5fach) erhöht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl 15-29 ml/min) wurden im Vergleich zu gesunden Probanden keine klinisch relevanten Veränderungen der Idelalisib-Exposition festgestellt.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Idelalisib bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Idelalisib induzierte eine Lymphozytendepletion in Milz, Thymus, Lymphknoten und darmassoziiertem lymphatischem Gewebe. In der Regel waren B-Lymphozyten-reiche Areale häufiger betroffen als T-Lymphozyten-reiche Areale. Bei Ratten hat Idelalisib das Potenzial, die T-Zell-abhängige Antikörper-Antwort zu hemmen. Jedoch kam es durch Idelalisib zu keiner Hemmung der üblichen Wirtsreaktion auf Staphylococcus aureus und zu keiner Verstärkung der myelosuppressiven Wirkung von Cyclophosphamid. Es ist nicht davon auszugehen, dass Idelalisib eine ausgeprägte immunsuppressive Aktivität hat.
Idelalisib induzierte entzündliche Veränderungen sowohl bei Ratten als auch bei Hunden. In Studien, die bis zu 4 Wochen dauerten, wurden bei Ratten und Hunden bei einer Exposition, die dem 7- bzw. 5fachen der Exposition beim Menschen auf Grundlage der AUC entsprach, Lebernekrosen beobachtet. Erhöhungen der Transaminase-Werte im Serum korrelierten mit Lebernekrosen bei Hunden, wurden bei Ratten aber nicht beobachtet. In Studien, die 13 Wochen und länger dauerten, wurden bei Ratten oder Hunden keine Leberfunktionsstörungen oder chronische Erhöhung der Transaminase-Werte beobachtet.
Genotoxizität
Idelalisib hat keine Mutationen im Ames-Test induziert, war nicht klastogen im Invitro-Chromosomenaberrationstest mit Lymphozyten aus menschlichem peripherem Blut und hat keine Genotoxizität im Invivo-Mikronukleus-Test an Ratten gezeigt.
Karzinogenität
Das karzinogene Potenzial von Idelalisib wurde in einer 26-wöchigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie an Ratten untersucht. Idelalisib war nicht karzinogen bei einer Exposition in Mäusen von bis zu 1,4-/7,9-fach (männlich/weiblich) im Vergleich zu der Exposition bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen, die die empfohlene Dosierung von 150 mg zweimal täglich erhielten. Eine dosisabhängige Zunahme von Inselzell Pankreastumoren wurde mit einer niedrigen Inzidenz in männlichen Ratten beobachtet, bei einer Exposition von bis zu 0,4-fach verglichen mit der Humanexposition bei der empfohlenen Dosierung. Ein vergleichbarer Befund wurde bei weiblichen Ratten bei 0,62-fachem Expositionsspielraum nicht beobachtet.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden eine erhöhte Häufigkeit von Abgängen nach der Implantation, Fehlbildungen (Fehlen der kaudalen Wirbel und in einigen Fällen auch der sakralen Wirbel), skelettale Anomalien und geringeres fetales Körpergewicht beobachtet. Fehlbildungen wurden bei Expositionen, die mindestens dem 12fachen der Exposition beim Menschen auf Grundlage der AUC entsprachen, beobachtet. Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung bei einer zweiten Spezies wurden nicht untersucht.
Eine Degeneration der Samenkanälchen in den Hoden wurde in Studien, die 2 bis 13 Wochen dauerten, nach wiederholter Gabe bei Hunden und Ratten beobachtet, aber nicht in Studien, die 26 Wochen und länger dauerten. In einer Fertilitätsstudie an männlichen Ratten wurde ein vermindertes Gewicht der Nebenhoden und Hoden festgestellt. Es wurden jedoch keine unerwünschten Wirkungen auf Paarungs- oder Fertilitätsparameter und keine Störung oder Verlust der Spermatogenese festgestellt. Die Fertilität weiblicher Ratten wurde nicht beeinflusst.
Phototoxizität
Die Untersuchung des phototoxischen Potenzials im Invitro-3T3-NRU-Phototoxizitätstest ergab keine schlüssigen Ergebnisse für Idelalisib, während der Hauptmetabolit GS-563117 als potenziell phototoxisch eingestuft wurde. Es besteht das potenzielle Risiko, dass Idelalisib mittels seines Hauptmetaboliten GS-563117 bei behandelten Patienten eine Photosensitivität bzw. Phototoxizität verursachen kann.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Die Flasche fest verschlossen halten.

Zulassungsnummer

65291 (Swissmedic).

Packungen

Zydelig, Filmtabletten: 1 x 60 [A]
Zydelig 150 mg
Die Flasche besteht aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) und ist mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen verschlossen. Jede Flasche enthält 60 Filmtabletten und Polyester-Füllmaterial. Jeder Umkarton enthält 1 Flasche.
Zydelig 100 mg
Die Flasche besteht aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) und ist mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen verschlossen. Jede Flasche enthält 60 Filmtabletten und Polyester-Füllmaterial. Jeder Umkarton enthält 1 Flasche.

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stand der Information

Dezember 2019.