Zusammensetzung
Wirkstoffe
Atorvastatin als Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, Perindopril Arginin, Amlodipin als Amlodipinbesilat.
Hilfsstoffe
Triveram 10 mg / 5 mg / 5 mg
Tablettenkern: Calciumcarbonat (E170), Lactose Monohydrat 27.46 mg), Hydroxypropylcellulose (E463), Carboxymethylstärke-Natrium (entspricht einer Natriummenge zwischen 0,25 und 0,38 mg), mikrokristalline Cellulose (E460), Maltodextrin, Magnesiumstearat (E470b).
Filmüberzug: Glycerin (E422), Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172).
Triveram 20 mg / 5 mg / 5 mg
Tablettenkern: Calciumcarbonat (E170), Lactose Monohydrat 54,92 mg), Hydroxypropylcellulose (E463), Carboxymethylstärke-Natrium (entspricht einer Natriummenge zwischen 0,5 und 0,75 mg), mikrokristalline Cellulose (E460), Maltodextrin, Magnesiumstearat (E470b).
Filmüberzug: Glycerin (E422), Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172).
Triveram 20 mg / 10 mg / 5 mg
Tablettenkern: Calciumcarbonat (E170), Lactose Monohydrat 54,92 mg), Hydroxypropylcellulose (E463), Carboxymethylstärke-Natrium (entspricht einer Natriummenge zwischen 0,5 und 0,75 mg), mikrokristalline Cellulose (E460), Maltodextrin, Magnesiumstearat (E470b).
Filmüberzug: Glycerin (E422), Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172).
Triveram 20 mg / 10 mg / 10 mg
Tablettenkern: Calciumcarbonat (E170), Lactose Monohydrat 54,92 mg), Hydroxypropylcellulose (E463), Carboxymethylstärke-Natrium (entspricht einer Natriummenge zwischen 0,5 und 0,75 mg), mikrokristalline Cellulose (E460), Maltodextrin, Magnesiumstearat (E470b).
Filmüberzug: Glycerin (E422), Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172).
Triveram 40 mg / 10 mg / 10 mg
Tablettenkern: Calciumcarbonat (E170), Lactose Monohydrat 109,84 mg), Hydroxypropylcellulose (E463), Carboxymethylstärke-Natrium (entspricht einer Natriummenge zwischen 0,5 und 0,75 mg), mikrokristalline Cellulose (E460), Maltodextrin, Magnesiumstearat (E470b).
Filmüberzug: Glycerin (E422), Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (E470b), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtablette zu 10 mg/5 mg/5 mg:
10 mg Atorvastatin (als 10,82 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 5 mg Perindopril Arginin (entsprechend 3,395 mg Perindopril) und 5 mg Amlodipin (als 6,935 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, runde Filmtablette von 7 mm Durchmesser, mit einem Krümmungsradius von 25 mm, mit der Prägung "
" auf einer Seite und "
" auf der anderen Seite.
Filmtablette zu 20 mg/5 mg/5 mg:
20 mg Atorvastatin (als 21,64 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 5 mg Perindopril Arginin (entsprechend 3,395 mg Perindopril) und 5 mg Amlodipin (als 6,935 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, runde Filmtablette von 8,8 mm Durchmesser, mit einem Krümmungsradius von 32 mm, mit der Prägung "
" auf einer Seite und "
" auf der anderen Seite.
Filmtablette zu 20 mg/10 mg/5 mg:
20 mg Atorvastatin (als 21,64 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 10 mg Perindopril Arginin (entsprechend 6,790 mg Perindopril) und 5 mg Amlodipin (als 6,935 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, quadratische Filmtablette von 9 mm Seitenlänge, mit einem Krümmungsradius von 16 mm, mit der Prägung "
" auf einer Seite und "
" auf der anderen Seite.
Filmtablette zu 20 mg/10 mg/10 mg:
20 mg Atorvastatin (als 21,64 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 10 mg Perindopril Arginin (entsprechend 6,790 mg Perindopril) und 10 mg Amlodipin (als 13,870 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, oblonge Filmtablette mit einer Länge von 12,7 mm und einer Breite von 6,35 mm, mit der Prägung "
" auf einer Seite und "
" auf der anderen Seite.
Filmtablette zu 40 mg/10 mg/10 mg:
40 mg Atorvastatin (als 43,28 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat), 10 mg Perindopril Arginin (entsprechend 6,790 mg Perindopril) und 10 mg Amlodipin (als 13,870 mg Amlodipinbesilat). Gelbe, oblonge Filmtablette mit einem Gesamtgewicht von 600 mg, einer Länge von 16 mm und einer Breite von 8 mm, mit der Prägung "
" auf einer Seite und "
" auf der anderen Seite.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Triveram ist indiziert zur Behandlung der essentiellen arteriellen Hypertonie und/oder der stabilen koronaren Herzkrankheit, die mit einer primären Hypercholesterinämie oder einer gemischten Hyperlipidämie assoziiert sind, als Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten, die mit gleichzeitig eingenommenem Perindopril, Amlodipin und Atorvastatin in gleichen Dosierungen als eigenständige Produkte bereits korrekt eingestellt sind.
Dosierung/Anwendung
Übliche Dosierung
Die übliche Dosierung ist eine Tablette täglich, vorzugsweise am Morgen vor einer Mahlzeit. Die Tablette soll zusammen mit Wasser ganz geschluckt und nicht zerkaut werden.
Die Fixkombination ist nicht zur Initialbehandlung geeignet.
Wenn eine Dosisänderung notwendig ist, sollte die Dosisanpassung mit jeder einzeln eingenommenen Komponente durchgeführt werden.
Kombinationstherapie:
Bei Patienten, die Tipranavir, Ritonavir oder Ciclosporin gleichzeitig mit Triveram einnehmen, darf die Dosis von Atorvastatin in Triveram 10 mg/Tag nicht überschreiten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
Bei Patienten, die gleichzeitig mit der Behandlung mit Triveram auch antivirale Medikamente gegen Hepatitis C mit Elbasvir/Grazoprevir oder Letermovir zur Prophylaxe einer Cytomegalovirus-Infektion nehmen, darf die Dosis von Atorvastatin in Triveram 20 mg/Tag nicht überschreiten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
Die Anwendung von Triveram wird nicht empfohlen bei Patienten, die Letermovir in Kombination mit Ciclosporin erhalten.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" )
Bei Patienten, die an einer Leberinsuffizienz leiden, muss Triveram mit Vorsicht angewendet werden. Im Falle einer aktiven Lebererkrankung ist die Behandlung mit Triveram kontraindiziert.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ):
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Behandlung mit Triveram kontraindiziert.
Triveram kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min angewendet werden, wird aber nicht empfohlen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten empfohlen.
Ältere Patienten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" )
Ältere Patienten können entsprechend ihrer Nierenfunktion mit Triveram behandelt werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Triveram bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Von der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird deshalb abgeraten.
Kontraindikationen
-Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder andere ACE-Hemmer, gegen Dihydropyridin-Derivate, Statine oder einen der unter "Zusammensetzung" genannten Hilfsstoffe.
-Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min).
-Aktive Lebererkrankung oder dauerhafte unklare Erhöhung von Serum-Transaminasen auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes.
-Während Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
-Gleichzeitige Anwendung von antiviralen Medikamenten gegen Hepatitis C, Glecaprevir/Pibrentasvir.
-Schwere Hypotonie.
-Schock (einschliesslich kardiogener Schock).
-Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (zum Beispiel hochgradige Aortenstenose).
-Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt.
-Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit der Gabe eines ACE-Hemmers.
-Hereditäres oder idiopathisches Angioödem.
-Gleichzeitige Anwendung von Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten, die an Diabetes mellitus oder Niereninsuffizienz (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) leiden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
-Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern - darunter Triveram - und Neprilysin-Inhibitoren (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril) ist wegen eines erhöhten Risikos für Angioödem kontraindiziert (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ). Eine Behandlung mit Perindopril sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan begonnen werden.
-Behandlung mittels extrakorporellem Kreislauf, der einen Kontakt des Blutes mit negativ geladenen Oberflächen mit sich bringt (siehe "Interaktionen" ).
-Beidseitige relevante Stenose der Nierenarterie oder Stenose der Nierenarterie einer einzigen funktionsfähigen Niere (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Die speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung im Zusammenhang mit Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin gelten auch für Triveram.
Leberinsuffizienz
Aufgrund des in Triveram enthaltenen Atorvastatins müssen regelmässig Leberfunktionstests vorgenommen werden. Leberfunktionstests müssen durchgeführt werden, falls Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten. Patienten, bei denen ein Anstieg der Transaminasen-Werte auftritt, müssen bis zum Verschwinden dieser Abweichung(en) überwacht werden. Falls eine Erhöhung der Transaminasen-Werte auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes (>3x ULN, Upper Limit of Normal) fortdauert, empfiehlt sich eine Reduktion der Atorvastatin-Dosis unter Verwendung der Einzelkomponenten oder das Absetzen von Atorvastatin (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und zu fulminanter nekrotisierender Hepatitis und (manchmal) zum Tod führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die unter Einnahme von Triveram einen Ikterus oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzym-Werte entwickeln, müssen die Triveram-Behandlung abbrechen und eine geeignete medizinische Überwachung erhalten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen verlängert und die AUC-Werte (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) sind höher; Dosisempfehlungen liegen nicht vor. Eine strikte Überwachung kann erforderlich sein bei Patienten, die mit Triveram behandelt werden und an schwerer Leberinsuffizienz leiden.
In Anbetracht der Wirkungen von Atorvastatin, Amlodipin und Perindopril ist Triveram kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder mit dauerhafter unklarer Erhöhung der Serum-Transaminasen-Werte auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwerts. Triveram muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die an einer Leberinsuffizienz leiden und bei jenen, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder eine Lebererkrankung in der Anamnese aufweisen. Wenn eine Dosisänderung notwendig ist, muss die Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten durchgeführt werden.
Einfluss auf die Skelettmuskulatur
Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann Atorvastatin in seltenen Fällen Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur haben und Myalgien, Myositiden oder Myopathien hervorrufen. Daraus kann sich eine Rhabdomyolyse entwickeln, eine möglicherweise lebensbedrohliche Erkrankung, die charakterisiert ist durch eine deutliche Erhöhung der Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel (>10x ULN), eine Myoglobinämie und eine Myoglobinurie, die zu Niereninsuffizienz führen kann.
Kreatinkinase-Bestimmung:
Der Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen anderer möglicher Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da in diesen Fällen die Interpretation der Messwerte verfälscht werden könnte. Falls die CPK-Werte anfänglich wesentlich erhöht sind (>5x ULN), müssen zur Bestätigung der Resultate innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Messungen durchgeführt werden.
Vor Behandlungsbeginn:
Atorvastatin muss mit Vorsicht verschrieben werden bei Patienten, bei denen prädisponierende Faktoren für eine Rhabdomyolyse vorliegen.
Vor dem Beginn einer Behandlung mit einem Statin muss in folgenden Situationen der CPK-Spiegel gemessen werden:
-Niereninsuffizienz;
-Hypothyreose;
erbliche Muskelerkrankungen in der Eigen- oder Familienanamnese;
muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese;
-Lebererkrankungen in der Anamnese und/oder übermässiger Alkoholkonsum;
bei älteren Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für eine Rhabdomyolyse vorliegen.
-Situationen, in denen eine Erhöhung der Plasmakonzentration vorkommen kann, aufgrund von Interaktionen (siehe "Interaktionen" ) und aufgrund der Anwendung in speziellen Populationen einschliesslich genetischer Polymorphismen (siehe "Pharmakokinetik" ).
In solchen Situationen werden eine regelmässige Nutzen-Risiko-Neubewertung der Behandlung sowie eine regelmässige klinische Überwachung empfohlen. Wenn der Ausgangswert des CPK-Spiegels bedeutend (>5x ULN) erhöht ist, darf die Behandlung nicht begonnen werden.
Während der Behandlung:
-Die Patienten müssen angewiesen werden, muskuläre Schmerzen, Krämpfe oder Schwächen unverzüglich zu melden, besonders wenn diese von Unwohlsein oder Fieber begleitet sind.
-Wenn solche Symptome auftreten, während ein Patient unter Behandlung mit Triveram steht, muss der CPK-Spiegel gemessen werden. Wenn dieser signifikant erhöht ist (>5x ULN), muss die Behandlung abgebrochen werden.
-Wenn die muskulären Symptome schwer sind und zu täglichen Beschwerden führen, muss der Abbruch der Behandlung erwogen werden, auch wenn der CPK-Wert gleich oder geringer ist als das 5-Fache der ULN.
-Wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel normalisiert, kann die Wiederaufnahme von Atorvastatin oder die Einführung eines anderen Statins in der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Überwachung erwogen werden.
-Triveram muss sofort abgesetzt werden, wenn klinisch bedeutsam erhöhte CPK-Werte (>10x ULN) festgestellt werden oder eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
Gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln
Aufgrund des enthaltenen Atorvastatins ist das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöht, wenn Triveram gleichzeitig mit bestimmten Arzneimitteln verabreicht wird, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen können, wie starke Inhibitoren von CYP3A4 oder von Transportproteinen (z.B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, Letermovir und HIV-Protease-Inhibitoren, einschliesslich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, Tipranavir/Ritonavir usw.). Das Risiko einer Myopathie kann ebenfalls erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil oder anderen Fibrinsäure-Derivaten, antiviralen Medikamenten gegen Hepatitis C (Elbasvir/Grazoprevir, Ledipasvir/Sofosbuvir), Erythromycin, Niacin oder Ezetimib. Mögliche Arzneimittelinteraktionen sollten vor und während der Behandlung mit antiviralen Medikamenten, die bei der Behandlung von Hepatitis C (HCV) eingesetzt werden, in Betracht gezogen werden und können zu einem Absetzen oder einer Dosisreduktion von Atorvastatin führen (siehe Abschnitt "Interaktionen" ). Soweit möglich sind anstelle dieser Arzneimittel andere Behandlungsmöglichkeiten (die keine Interferenz verursachen) in Betracht zu ziehen.
Während oder nach der Behandlung mit bestimmten Statinen wurde über sehr seltene Fälle von autoimmun-vermittelter nekrotisierender Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) berichtet. Eine IMNM ist klinisch charakterisiert durch eine persistierende proximale Muskelschwäche und eine Erhöhung der Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen des Statins persistieren, positive anti-HMG-CoA-Reduktase-Antikörper und Besserung durch Gabe von Immunsuppressiva.
Wenn gleichzeitig die Verabreichung dieser Arzneimittel und von Triveram notwendig ist, sind Nutzen und Risiken der Begleitbehandlung sorgfältig abzuwägen. Für Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, gilt eine niedrigere maximal empfohlene Dosis von Atorvastatin, und deshalb muss eine Dosisreduktion mit den Einzelkomponenten in Betracht gezogen werden. Ausserdem sollte im Falle von starken CYP3A4-Inhibitoren eine niedrigere Initialdosis von Atorvastatin in Erwägung gezogen werden, und es wird eine geeignete klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
Bei gleichzeitiger Verabreichung von HMG-CoA-Reduktasehemmern (z.B. Atorvastatin) und Daptomycin kann das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse erhöht sein (siehe "Interaktionen" ). Es sollte in Erwägung gezogen werden, Triveram bei Patienten, welche mit Daptomycin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen, es sei denn, der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung überwiegt das Risiko. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, sollten die CK-Werte zwei bis drei Mal wöchentlich bestimmt werden, und die Patienten sollten engmaschig auf jegliche Anzeichen oder Symptome hin überwacht werden, die auf eine Myopathie hindeuten könnten.
HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) einschliesslich Triveram dürfen nicht mit systemischen Fusidinsäurepräparaten kombiniert werden.
Es wurden Fälle von Rhabdomyolyse (darunter einige Todesfälle) bei Patienten mitgeteilt, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhalten hatten (siehe "Interaktionen" ).
Während jeglicher unverzichtbaren systemischen Behandlung mit Fusidinsäure ist die Einnahme von Triveram zu unterbrechen. Die Patienten sind anzuweisen, sofort ärztlichen Rat zu suchen, wenn sie Zeichen der Schwäche, Muskelschmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
Die Behandlung mit Statinen kann 7 Tage nach der letzten Einnahme von Fusidinsäure wieder aufgenommen werden.
Ausnahmsweise, wenn eine kontinuierliche systemische Behandlung mit Fusidinsäure erforderlich ist, darf die Kombination von Triveram mit Fusidinsäure nur nach Prüfung des einzelnen Falls und unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle erfolgen.
Myasthenia gravis, okuläre Myasthenie
In einigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder okuläre Myasthenie auslösen oder verschlimmern, falls bereits bestehend (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Triveram sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe Statin oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.
Interstitielle Lungenerkrankung
Bei einigen Statinen wurde über Ausnahmefälle von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet, insbesondere bei Langzeitbehandlung (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Charakteristische Symptome sind Dyspnoe, unproduktiver Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber). Falls bei einem Patienten der Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung besteht, muss die Behandlung mit Triveram abgebrochen werden.
Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die zukünftige Entwicklung eines Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, deren Ausmass eine formelle Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dieses Risiko wird jedoch aufgewogen durch die Statin-bedingte Reduktion des vaskulären Risikos und stellt deshalb keinen Grund für einen Abbruch der Behandlung mit Triveram dar. Im Falle einer Behandlung mit Triveram müssen Risikopatienten (Nüchternblutzucker 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, arterielle Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die Laborwerte überwacht werden, wie dies den nationalen Richtlinien entspricht.
Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss der Blutzuckerspiegel während des ersten Monats einer Behandlung mit Arzneimitteln wie Triveram, die einen ACE-Hemmer enthalten, engmaschig kontrolliert werden (siehe "Interaktionen" ).
Patienten mit Herzinsuffizienz
Triveram muss bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie an Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (der NYHA-Klassen III und IV) war die Inzidenz von Lungenödemen in der mit Amlodipin behandelten Gruppe höher als in der Placebogruppe (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Arzneimittel, die Calciumantagonisten enthalten, darunter auch Amlodipin, müssen bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie das Risiko von späteren kardiovaskulären Ereignissen und das Mortalitätsrisiko erhöhen können.
Patienten mit hypertensiver Krise
Die Sicherheit in der Anwendung und die Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise wurden nicht untersucht.
Hypotonie
Die Anwendung des ACE-Hemmers kann einen plötzlichen Abfall des Blutdrucks bewirken, insbesondere bei Patienten mit starker Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS). Dies kann vor allem der Fall sein bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie oder anderen Formen sekundärer Hypertonie, bei Patienten mit Hypovolämie, Herz- oder Leberinsuffizienz, sowie bei solchen, die im Rahmen einer medikamentösen Unterstützungsbehandlung insbesondere Diuretika oder Vasodilatatoren einnehmen.
Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie sind zu Beginn der Therapie und bei Dosisanpassungen engmaschig zu überwachen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Ähnliches gilt für Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein starker Blutdruckabfall einen Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall auslösen kann.
Aorta- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie
Wie andere Arzneimittel, die ACE-Hemmer enthalten, wie zum Beispiel Perindopril, ist Triveram bei Patienten mit Mitralklappenstenose oder nicht schwerwiegender Aortenstenose mit Vorsicht anzuwenden. Der Gebrauch von Triveram ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen eine Ausflussbehinderung aus dem linken Ventrikel besteht (siehe "Kontraindikationen" ).
Nierentransplantation
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Perindopril bei Patienten kurz nach einer Nierentransplantation vor.
Renovaskuläre Hypertonie
Die adäquate Behandlung der renovaskulären Hypertonie besteht in der Revaskularisierung. Bei Patienten mit beidseitiger Stenose der Nierenarterie oder Stenose der Nierenarterie einer einzigen funktionsfähigen Niere besteht bei Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz (siehe "Kontraindikationen" ). Die Behandlung mit Diuretika kann zu diesem Risiko beitragen. Ein Verlust der Nierenfunktion kann selbst bei Patienten mit einseitiger Stenose der Nierenarterie mit geringfügigen Veränderungen des Serumkreatinins vorkommen.
Niereninsuffizienz
Triveram kann angewendet werden bei Patienten, die eine Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min aufweisen, ist jedoch nicht geeignet bei Werten <60 ml/min (mittlere bis schwere Niereninsuffizienz). Bei diesen Patienten wird eine individuelle Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten empfohlen. Zur gängigen ärztlichen Praxis gehört bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine routinemässige Kontrolle der Kreatinin- und Kaliumspiegel. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Behandlung mit Triveram kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
Die sekundäre, durch die Behandlungseinleitung mit ACE-Hemmern wie beispielsweise Perindopril verursachte Hypotonie kann eine beeinträchtigte Nierenfunktion weiter verschlechtern. Unter solchen Umständen wurden Fälle von akuter, für gewöhnlich reversibler Niereninsuffizienz beschrieben.
Bei gewissen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie, die eine Einzelniere versorgt, wurde unter Behandlung mit ACE-Hemmern eine Erhöhung der Harnstoff- und Kreatinin-Blutspiegel beobachtet, die für gewöhnlich nach Behandlungsende reversibel war. Ein solches Risiko besteht vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovaskulären Hypertonie besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten muss die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung in niedriger, progressiv ansteigender Dosierung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Diuretika stellt einen zusätzlichen Risikofaktor dar; sie muss abgesetzt werden, und während der ersten Behandlungswochen muss die Nierenfunktion überwacht werden.
Bei gewissen Patienten mit Bluthochdruck ohne renovaskuläre Erkrankungen in der Anamnese wurden, in der Regel geringfügige und vorübergehende, Erhöhungen der Harnstoff- und Kreatinin-Blutspiegel beobachtet, besonders wenn Perindopril zusammen mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt eher bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz auf. Eine Dosisreduktion und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder von Triveram können erforderlich sein.
Amlodipin kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz in normalen Dosierungen verabreicht werden. Unterschiede in den Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Amlodipin ist nicht dialysierbar.
Die Wirkung der Kombination Triveram bei Niereninsuffizienz wurde nicht geprüft. Die Dosis von Triveram muss den Dosen der verschiedenen Einzelkomponenten bei separater Einnahme entsprechen.
Hämodialyse-Patienten
Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten beschrieben, welche eine Dialyse mit High-Flux Membranen erhielten und begleitend mit einem ACE Hemmer behandelt wurden. Bei diesen Patienten sollte ein anderer Membrantyp oder ein Antihypertensivum aus einer anderen Klasse verwendet werden.
Überempfindlichkeit, Angioödem
Selten wurde bei Patienten unter der Behandlung mit ACE-Hemmern, einschliesslich Perindopril, ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, der Lippen, der Schleimhäute, der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx beschrieben (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Ein Angioödem kann unmittelbar nach Beginn der Behandlung mit einem ACE-Hemmer auftreten; ein schweres Angioödem kann sich jedoch auch nach Monaten oder Jahren einer längerfristigen Behandlung mit ACE-Hemmer entwickeln. Triveram muss dann unverzüglich abgesetzt werden und eine geeignete Überwachung eingeleitet und bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome beibehalten werden. Wenn das Ödem auf Gesicht und Lippen beschränkt war, verschwanden die Beschwerden im Allgemeinen ohne Behandlung, jedoch haben sich Antihistaminika zur Linderung der Symptome als nützlich erwiesen.
Medizinische Fachpersonen sollten das Ansprechen auf die Behandlung beurteilen und dabei beachten, dass Standardtherapien für ein Histamin-vermitteltes Angioödem beim Bradykinin-vermittelten Angioödem unwirksam sein können.
Angioödeme in Verbindung mit laryngealen Ödemen können tödlich verlaufen. Wenn Zunge, Glottis oder Larynx betroffen sind, was eine Obstruktion der Atemwege zur Folge haben kann, muss unverzüglich eine Notfallbehandlung durchgeführt werden. Diese kann in der Verabreichung von Adrenalin und/oder dem Offenhalten der Atemwege bestehen. Der Patient muss bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome unter strenger medizinischer Überwachung bleiben.
Patienten mit Angioödemen in der Anamnese, die unabhängig von einer Behandlung mit ACE-Hemmern auftraten, können unter Behandlung mit Triveram einem erhöhten Risiko für Angioödeme ausgesetzt sein (siehe "Kontraindikationen" ).
Über seltene Fälle von intestinalem Angioödem bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten wurde berichtet. Diese Patienten zeigten abdominale Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); in manchen Fällen ging kein faziales Angioödem voraus und der C-1 Esterasespiegel war normal. Die Diagnose wurde mittels abdominaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während eines chirurgischen Eingriffs gestellt. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Ein intestinales Angioödem sollte bei mit Triveram behandelten Patienten, die abdominale Schmerzen zeigen, in die Differentialdiagnose miteinbezogen werden.
Gleichzeitige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus): Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe "Interaktionen" ).
Gleichzeitige Anwendung von Gliptinen (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin):
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Gliptinen behandelt werden, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (z.B. Schwellungen der Atemwege oder der Zunge, mit oder ohne Atembeschwerden) bestehen (siehe "Wechselwirkungen" ).
Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren des Neprilysins (neutrale Endopeptidase, NEP) kann auch das Risiko für ein Angioödem erhöhen (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
ACE-Hemmer – darunter Triveram – dürfen nicht gleichzeitig mit NEP-Inhibitoren angewendet werden (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril), denn das Angioödem-Risiko kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit der Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril behandelt werden.
Zwischen dem Beginn einer Behandlung mit Triveram und der Einnahme der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan muss ein Intervall von mindestens 36 Stunden eingehalten werden.
Zwischen dem Beginn einer Behandlung mit Sacubitril/Valsartan und der Einnahme der letzten Dosis von Triveram muss ein Intervall von mindestens 36 Stunden eingehalten werden (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
Anaphylaktoide Reaktionen während der Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese)
In seltenen Fällen erlitten Patienten, welche ACE-Hemmer erhielten, während einer LDL-Apherese mit Adsorption an Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen. Diese Reaktionen können durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmertherapie vor jeder Apherese vermieden werden. Triveram sollte deshalb vor jeder LDL-Apherese vorübergehend abgesetzt werden.
Anaphylaktoide Reaktionen während der Desensibilisierung
Fälle von anaphylaktoiden Reaktionen bei der Verabreichung eines ACE-Hemmers wie Triveram während einer Desensibilisierungsbehandlung (zum Beispiel Hymenopterengift) wurden gemeldet. Diese Reaktionen konnten durch das vorübergehende Absetzen des ACE-Hemmers bei diesen Patienten vermieden werden, aber bei versehentlicher Wiederaufnahme der Behandlung traten sie erneut auf.
Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie
Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, wurden Fälle von Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie beschrieben. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere Risikofaktoren wird eine Neutropenie selten beobachtet. Triveram muss mit extremer Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit kollagenen Gefässerkrankungen, bei solchen, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden, oder bei einer Kombination dieser Risikofaktoren, insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in gewissen Fällen auch auf intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wenn Triveram bei diesen Patienten angewendet wird, wird eine regelmässige Kontrolle der Leukozytenzahl empfohlen, und die Patienten sollten angewiesen werden, jedes Zeichen einer Infektion zu melden (z.B. Halsschmerzen, Fieber).
Ethnische Gruppen
ACE-Hemmer verursachen bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen.
Triveram, das den ACE-Hemmer Perindopril enthält, kann bei Patienten schwarzer Hautfarbe bei der Blutdrucksenkung weniger wirksam sein.
Husten
Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist der Husten nicht-produktiv, persistierend und klingt nach Beendigung der Behandlung ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte bei Patienten mit Husten, die mit Triveram behandelt werden, differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden.
Chirurgischer Eingriff/Anästhesie
Bei Patienten, die sich einem grossen chirurgischen Eingriff oder einer Narkose mit Anästhetika, die eine Blutdrucksenkung bewirken, unterziehen müssen, kann Triveram die Produktion von Angiotensin II blockieren. Die Behandlung sollte einen Tag vor dem Eingriff abgesetzt werden.
Hyperkaliämie
Erhöhungen des Kaliumblutspiegels wurden bei manchen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, einschliesslich Perindopril, behandelt wurden. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind (unter anderem): Niereninsuffizienz, Einschränkung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse wie Dehydration, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose und gleichzeitiger Gebrauch von kaliumsparenden Diuretika (zum Beispiel: Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder andere Behandlungen, die eine Erhöhung des Kaliumblutspiegels hervorrufen (zum Beispiel: Heparin, andere ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Acetylsalicylsäure ≥3 g/Tag, COX-2-Hemmer und nicht selektive NSAID, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim oder auch Co-Trimoxazol (ebenfalls bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol). Der Gebrauch von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumblutspiegels führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Triveram und den oben genannten Arzneimitteln unbedingt notwendig ist, müssen diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumblutspiegels angewendet werden (siehe "Interaktionen" ).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Siehe "Interaktionen" .
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf antihypertensive Behandlungen an, die durch Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Aus diesem Grund wird dieses Medikament bei derartigen Patienten nicht empfohlen.
Lactose
Triveram enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Sodium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette , d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
Interaktionen
Mit Triveram und anderen Arzneimitteln wurden keine Arzneimittel-Interaktionsstudien durchgeführt, aber es wurden separate Studien mit Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin durchgeführt. Die Resultate sind im Folgenden aufgeführt.
Medikamente, die das Risiko eines Angioödems erhöhen:
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit der Kombination Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis einer Perindopril-haltigen Therapie begonnen werden. Die Behandlung mit Perindopril sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie induzieren
Gewisse Arzneimittel bzw. therapeutische Klassen können das Auftreten von Hyperkaliämien verstärken: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten (ARA II), NSAID, Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolismus und Trimethoprim. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie. Daher wird die Kombination von Triveram mit den oben genannten Medikamenten nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung des Blutkaliumspiegels erfolgen.
Interaktionen von Triveram mit anderen Arzneimitteln
Substanzen, die Triveram-Komponente Veränderung von Empfehlungen zur Einnahme und
Interaktionen AUC* und Cmax Interaktionsmechanismus
aufweisen
Gleichzeitige
Anwendung kontraindi
ziert oder nicht
empfohlen
Aliskiren ARA II Perindopril Nicht relevant Die gleichzeitige Behandlung mit
Pharmakodynamische Triveram und Aliskiren ist
Interaktion: Erhöhun kontraindiziert bei Patienten mit
g der unerwünschten Diabetes oder Niereninsuffizienz
Wirkungen (Hyperkali (siehe "Kontraindikationen" ),
ämie, Verminderung aufgrund des Risikos für
der Nierenfunktion), Hyperkaliämie, Verschlechterung
Verstärkung der der Nierenfunktion, kardiovaskulär
blutdrucksenkenden e Morbidität und Anstieg der
Wirkung Mortalität. Es gibt Hinweise,
dass die gleichzeitige Anwendung
von Angiotensin-Konversionsenzym-H
emmer (ACE-Hemmer), Angiotensin-II
-Rezeptor-Antagonisten (ARA II)
oder Aliskiren das Risiko für
Hypotonie, Hyperkaliämie und eine
Verminderung der Nierenfunktion
(einschliesslich eines akuten
Nierenversagens) erhöht. Eine
duale Blockade des RAAS durch die
gleichzeitige Anwendung von
ACE-Hemmer, ARA II oder Aliskiren
wird deshalb nicht empfohlen.
Wenn die Therapie mit einer
dualen Blockade als absolut
notwendig erachtet wird, sollte
dies nur unter Aufsicht eines
Spezialisten und unter
Durchführung engmaschiger
Kontrollen von Nierenfunktion,
Elektrolytwerten und Blutdruck
erfolgen. ACE-Hemmer und ARA-II
dürfen bei Patienten mit
diabetischer Nephropathie nicht
gleichzeitig angewendet werden.
Behandlung mittels Perindopril Interaktion nicht Wegen des Risikos für
extrakorporellem untersucht anaphylaktoide Reaktionen sind
Kreislauf Behandlungen mittels extrakorporel
lem Kreislauf kontraindiziert,
die einen Kontakt mit negativ
geladenen Oberflächen mit sich
bringen, z.B. Dialyse oder
Hämofiltration mit bestimmten
Membranen hoher Permeabilität
(beispielsweise Polyacrylnitril-Me
mbranen), ebenso die Apherese von
Lipoproteinen geringer Dichte mit
Dextransulfat (siehe "Kontraindika
tionen" ). Wenn diese Art von
Behandlung erforderlich ist,
sollte man die Verwendung eines
anderen Dialyse-Membrantyps oder
eine andere Klasse antihypertensiv
er Medikamente in Betracht ziehen.
Sacubitril/Valsartan Perindopril Nicht zutreffend Die gleichzeitige Verabreichung
Racecadotril Pharmakodynamische eines ACE-Hemmers wie Triveram
Interaktion: Steiger mit NEP-Hemmern (z.B. die
ung der unerwünschte Kombination Sacubitril/Valsartan
n Wirkungen (Angioöd oder Racecadotril) kann das
em) Risiko für Angioödem erhöhen
(siehe "Kontraindikationen" und
"Warnhinweise und Vorsichtsmassnah
men" ).
Co-Trimoxazol Perindopril Nicht zutreffend Patienten die gleichzeitig
(Trimethoprim/Sulfam Pharmakodynamische Co-Trimoxazol (Trimethoprim/Sulfam
ethoxazol) Interaktion: Steiger ethoxazol) erhalten haben ein
ung der unerwünschte erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie
n Wirkungen (Hyperka (siehe "Warnhinweise und
liämie) Vorsichtsmassnahmen" ).
Starke und mässig Die gleichzeitige Anwendung von
starke CYP3A4-Inhibi starken CYP3A4-Inhibitoren und
toren Triveram sollte möglichst
vermieden werden. Wenn die
gleichzeitige Anwendung dieser
Medikamente und von Triveram
nicht vermieden werden kann, ist
der Übergang zu Einzelkomponenten
und die Anpassung an geringere
Atorvastatin- und Amlodipin-Dosen
zu erwägen. Eine geeignete
klinische Überwachung des
Patienten wird empfohlen.
Atorvastatin wird von Cytochrom
P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert
und ist ein Substrat für die
hepatischen Transporter, die
organischen Anionentransportpolype
ptide 1B1 (OATP1B1) und 1B3
(OATP1B3). Metaboliten von
Atorvastatin sind Substrate für
OATP1B1. Atorvastatin wird auch
als Substrat der Efflux-Transporte
r P-Glykoprotein (P-gp) und das
Breast Cancer Resistance Protein
(BCRP) identifiziert, die die
intestinale Absorption und die
biliäre Clearance von
Atorvastatin einschränken können
(siehe Pharmakokinetik).
Atorvastatin
Glecaprevir (400 mg 10 mg 1xTag, 7 Tage ↑ AUC 8.3-fach Die gleichzeitige Anwendung von
1x Tag) / Pibrentasv Triveram ist aufgrund eines
ir (120 mg 1xTag, 7 erhöhten Myopathierisikos
Tage) kontraindiziert
Elbasvir (50 mg, 10 mg als Einmalgabe ↑ AUC 1.95-fach Die gleichzeitige Gabe von
1x/Tag )/ Grazoprevi BRCP-hemmenden Medikamenten wie
r (200 mg, 1x/Tag, Elbasvir oder Grazoprevir kann
13 Tage) die Plasma-Konzentration von
Atorvastatin und das Risiko für
Myopathie erhöhen, infolgedessen
kann in Abhängigkeit von der
verschriebenen Dosis eine
Anpassung der Atorvastatin-Dosis
erwogen werden. Die Dosierung von
Atorvastatin darf bei
gleichzeitiger Gabe von Elbasvir
oder Grazoprevir 20 mg/Tag nicht
überschreiten (siehe "Dosierung/An
wendung" und "Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen" ). Es wurde
gezeigt, dass die starken
CYP3A4-Inhibitoren zu einer
deutlichen Erhöhung der
Atorvastatin-Konzentration und
einem erhöhten Myopathie-Risiko
führen. Die Kombination von
starken CYP3A4-Inhibitoren mit
Atorvastatin sollte soweit
möglich vermieden werden. Wenn
die Kombination dieser
Arzneimittel unbedingt notwendig
ist, darf die tägliche Dosis von
10 mg Atorvastatin nicht
überschritten werden. Eine
engmaschige klinische Überwachung
des Patienten wird empfohlen.
z.B. Clarithromycin 80 mg 1x/Tag, 8 Tage ↑ AUC 4,4-fach ↑
(500 mg 2x/Tag, 9 Cmax 5,4-fach
Tage),
Telithromycin,
Delavirdin, Stiripen
tol, Ketoconazol,
Voriconazol,
Itraconazol (200 mg 40 mg als Einmalgabe ↑ AUC 3,3-fach ↑ Bei Patienten, die Clarithromycin
1x/Tag, 4 Tage) Cmax 20% oder Itraconazol erhalten, soll
die tägliche Dosis von 20 mg
Atorvastatin nicht überschritten
und mit Vorsicht angewendet
werden. Patienten, die mit der
Kombination der HIV-Protease-Inhib
itoren Tipranavir/Ritonavir oder
einem Hepatitis-C-Protease-Inhibit
or, behandelt werden, müssen die
gleichzeitige Anwendung von
Atorvastatin vermeiden.
Patienten, welche die Kombination
der HIV-Protease-Inhibitoren
Lopinavir/Ritonavir einnehmen,
müssen mit Vorsicht und der
niedrigsten notwendigen Dosis
Atorvastatin behandelt werden.
Bei Patienten, welche die
Kombination der HIV-Protease-Inhib
itoren Saquinavir/Ritonavir,
Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir
oder Fosamprenavir/Ritonavir
erhalten,soll die tägliche Dosis
von 20 mg Atorvastatin nicht
überschritten und mit Vorsicht
angewendet werden. Bei Patienten,
welche den HIV-Protease-Inhibitor
Nelfinavir erhalten, darf die
tägliche Dosis 40 mg Atorvastatin
nicht übersteigen. Diese
Patienten sollen engmaschig
überwacht werden.
Posaconazol, HIV-Pro
tease-Inhibitoren
wie Ritonavir
Lopinavir (400 mg 20 mg 1x/Tag, 4 Tage ↑ AUC 5.9-fach
2x/Tag/ Ritonavir
(100 mg 2x/Tag, 14
Tage), Atazanavir,
Indinavir,
Darunavir (300 mg 10 mg 1x/Tag, 4 Tage ↑ AUC 3.4-fach ↑
2x/Tag)/ Ritonavir Cmax 2.25-fach
(100 mg 2x/Tag, 9
Tage),
Tipranavir (500mg, 10 mg als Einmalgabe ↑ AUC 9.4-fach ↑
2x/Tag)/ Ritonavir Cmax 8.6-fach
(200 mg 2x/Tag, 7
Tage),
¥ Saquinavir (400 40 mg 1x/Tag, 4 Tage ↑ AUC 3.9-fach ↑
mg 2x/Tag)/Ritonavir Cmax 4.3-fach
(400 mg 2x/Tag, 15
Tage),
Fosamprenavir (700 10 mg 1x/Tag, 4 Tage ↑ AUC 2.53-fach ↑
mg 2x/Tag)/Ritonavir Cmax 2.84-fach
(100 mg 2x/Tag, 14
Tage),
Fosamprenavir (1400 10 mg 1x/Tag, 4 Tage ↑ AUC 2.3-fach ↑
mg 2x/Tag, 14 Tage), Cmax 4.04-fach
Nelfinavir (1250 mg 10 mg 1x/Tag, 28 ↑ AUC 74% ↑ Cmax
2x/Tag, 14 Tage) Tage 2.2-fach
etc.,
Ciclosporin (5.2 10 mg 1x/Tag, 28 ↑ AUC 8.7-fach ↑ Inhibitoren von Transportproteinen
mg/kg/Tag, stabile Tage Cmax 10.7-fach (z.B. Ciclosporin, Letermovir)
Dosis), können die systemische
Atorvastatin-Exposition erhöhen.
Die Auswirkung der Hemmung der
hepatischen Aufnahmetransporter
auf die Atorvastatin-Konzentration
in Leberzellen ist nicht
bekannt. Die gleichzeitige
Anwendung von Atorvastatin bei
Patienten,die Letermovir in
Kombination mit Ciclosporin
einnehmen, sollte vermieden
werden. Die Dosis von
Atorvastatin sollte bei
gleichzeitiger Verabreichung mit
Letermovir täglich nicht 20 mg
überschreiten.
Letermovir (480 mg 20 mg 1x/Tag, 10 ↑ AUC 3,29-fach
1x/Tag,10 Tage) Tage
Erythromycin, (500 10 mg als Einmalgabe ↑ AUC 33% ↑ Cmax 38% Die moderaten CYP3A4-Inhibitoren
mg 4x/Tag, 7 Tage), können die Plasmakonzentration
von Atorvastatin erhöhen. Ein
erhöhtes Risiko für Myopathie
wurde bei der Kombination von
Erythromycin und Statinen
beobachtet. Die tägliche Dosis
von 20 mg Atorvastatin soll nicht
überschritten und mit Vorsicht
angewendet werden.
Fluconazol,
Verapamil, Interaktion nicht Es wurden keine Interaktionsstudie
untersucht Voraussic n zur Beurteilung des Einflusses
htlich: ↑ von Amiodaron oder Verapamil auf
Atorvastatin durchgeführt. Sowohl
Amiodaron als auch Verapamil
hemmen bekanntermassen die
CYP3A4-Aktivität und eine
Kombination mit Atorvastatin kann
zu einer erhöhten Exposition von
Atorvastatin führen.
Diltiazem (240 mg 40 mg als Einmalgabe ↑ AUC 51% ↔ Cmax Eine geeignete klinische
1x/Tag, 28 Tage), Überwachung des Patienten wird
nach Behandlungsbeginn oder nach
Dosisanpassungen von Diltiazem
empfohlen.
Amlodipin Die gleichzeitige Anwendung von
Amlodipin mit starken oder
moderaten CYP3A4-Inhibitoren kann
zu einer bedeutenden Erhöhung der
Plasmakonzentration von Amlodipin
führen. Die klinischen
Konsequenzen der veränderten
Pharmakokinetik können bei
älteren Patienten ausgeprägter
sein.
Diltiazem (180 5 mg ↑ AUC 57%
mg/Tag),
Erythromycin ↑ AUC 22%
Clarithromycin Interaktion nicht Es besteht ein erhöhtes
untersucht Hypotonie-Risiko bei Patienten,
die Clarithromycin und Amlodipin
gleichzeitig erhalten. Im Falle
einer gleichzeitigen Verabreichung
ist eine sehr engmaschige
Überwachung der Patienten
angezeigt.
Ciclosporin Ciclosporin ↑ AUC Es sind keine Studien zur
0-40% Interaktion von Ciclosporin und
Amlodipin bei gesunden Probanden
oder bei anderen Populationen,
ausser jener von nierentransplanti
erten Patienten, durchgeführt
worden. Es wurde gezeigt, dass
die gleichzeitige Gabe von
Ciclosporin und Amlodipin einen
Einfluss auf die Talkonzentration
von Ciclosporin hatte (vom
Ausbleiben einer Veränderung bis
zu einer durchschnittlichen
Erhöhung um 40%). Bei
nierentransplantierten Patienten
unter Amlodipin sollten die
Ciclosporin-Spiegel speziell
überwacht werden.
Tacrolimus Amlodipin Interaktion nicht Bei gleichzeitiger Verabreichung
untersucht Voraussic von Amlodipin besteht ein
htlich: Tacrolimus erhöhtes Risiko für erhöhte
↑ AUC Blutspiegel von Tacrolimus. Zur
Vermeidung der Toxizität von
Tacrolimus müssen bei
Verabreichung von Amlodipin bei
Patienten, die mit Tacrolimus
behandelt werden, die Blutspiegel
von Tacrolimus überwacht und die
Dosis von Tacrolimus bei Bedarf
angepasst werden.
Theophyllin, Ergotam Interaktion nicht Calcium Antagonisten können mit
in untersucht dem Cytochrom-p450-abhängigen
Metabolismus von Theophyllin und
Ergotamin interferieren. Da keine
In-vitro- und In-vivo-Interaktions
studien mit Theophyllin bzw.
Ergotamin und Amlodipin verfügbar
sind, wird empfohlen, zu Beginn
einer gleichzeitigen Verabreichung
die Blutspiegel von Theophyllin
oder Ergotamin regelmässig zu
kontrollieren.
Dantrolen (Infusion) Amlodipin Nicht relevant Die gleichzeitige Anwendung von
Pharmakodynamische Triveram und Dantrolen muss
Interaktion: Erhöhun vermieden werden. Im Tiermodell
g der unerwünschten wurden nach Verabreichung von
Wirkungen (Hyperkali Verapamil und von intravenösem
ämie) Dantrolen Fälle von Kammerflimmern
und letalem kardiovaskulärem
Kollaps in Verbindung mit
Hyperkaliämie beobachtet.
Aufgrund des Hyperkaliämierisikos
wird empfohlen, bei Patienten,
die anfällig für eine maligne
Hyperthermie sind, und bei der
Behandlung einer malignen
Hyperthermie die gleichzeitige
Gabe von Calciumkanalblockern wie
Triveram zu vermeiden.
#Grapefruits oder Atorvastatin 40 mg ↑ AUC 37% ↑ Cmax Die Anwendung von Triveram
Grapefruitsaft (240 als Einmalgabe 16% Voraussichtlich: zusammen mit Grapefruits oder
ml 1x/Tag) Amlodipin ↑ AUC ↑ Cmax Grapefruitsaft wird nicht
empfohlen, denn bei einigen
Patienten kann die Bioverfügbarkei
t erhöht sein, was zu einer
Verstärkung der blutdrucksenkenden
Wirkung führen kann.
Estramustin Perindopril Nicht relevant Die gleichzeitige Anwendung von
Pharmakodynamische Triveram und Estramustin wird
Interaktion: Erhöhun nicht empfohlen, aufgrund des
g der unerwünschten Risikos einer Erhöhung
Wirkungen (Angioödem unerwünschter Wirkungen wie
) angioneurotisches Ödem
(Angioödem).
Lithium Perindopril Interaktion nicht Die gleichzeitige Anwendung von
untersucht Voraussic Triveram und Lithium wird nicht
htlich: ↑ Lithium empfohlen, aber wenn die
Kombination unbedingt notwendig
ist, sollte der Lithium-Blutspiege
l sorgfältig überwacht werden
(siehe "Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen" ).
Reversible Erhöhungen von
Serum-Lithiumkonzentrationen und
Lithiumtoxizität wurden bei
gleichzeitiger Anwendung von
ACE-Hemmern beobachtet.
mTOR-Inhibitoren Perindopril Pharmakodynamische Die Patienten mit gleichzeitiger
(z.B. Sirolimus, Interaktion: Erhöhun Behandlung mit mTOR-Inhibitoren
Everolimus, Temsirol g der unerwünschten können einem erhöhten Risiko für
imus) Wirkungen (Angioödem Angioödem ausgesetzt werden
) (siehe "Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen" ).
Amlodipin Interaktion nicht Die mTOR-Hemmer sind Substrate
untersucht Voraussic von CYP3A4. Amlodipin ist ein
htlich: ↑ mTOR-Hemme schwacher CYP3A4-Inhibitor. Bei
r gleichzeitiger Verabreichung kann
Amlodipin die Exposition
gegenüber mTOR-Inhibitoren
erhöhen.
Kaliumsparende Perindopril Nicht relevant Die Kombination von Triveram und
Diuretika (z. B.: Pharmakodynamische diesen Arzneimitteln wird nicht
Amilorid, Eplerenon, Interaktion: Erhöhun empfohlen. Wenn die gleichzeitige
Spironolacton), g des Risikos für Anwendung dennoch indiziert ist,
Kaliumsalze Hyperkaliämie müssen diese Arzneimittel mit
Vorsicht und unter häufiger
Kontrolle des Kaliumblutspiegels
und des Serumkreatinin-Spiegels
angewendet werden (siehe
"Warnhinweise und Vorsichtsmassnah
men" ). Risiko für Hyperkaliämie
(mit potentiell tödlichem
Ausgang), besonders im
Zusammenhang mit Niereninsuffizien
z (Kumulierung der kaliumerhöhende
n Wirkungen). Mit Eplerenon und
Spironolacton in Dosen zwischen
12,5 mg und 50 mg täglich und
niedrig dosierten ACE-Hemmern:
Bei der Behandlung einer
Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse
II bis IV mit einer Auswurfsfrakti
on von <40% und vorangegangener
Therapie mit ACE-Hemmern und
Schleifendiuretika besteht das
Risiko für eine potentiell
tödliche Hyperkaliämie,
insbesondere bei Nichtbeachten
der Verschreibungsempfehlungen
für diese Kombination. Vor dem
Einsatz dieser Kombination müssen
Hyperkaliämie und Niereninsuffizie
nz ausgeschlossen werden. Eine
engmaschige Kontrolle der Kalium-
und Kreatinin-Blutspiegel wird
empfohlen: einmal pro Woche im
ersten Monat der Behandlung und
danach einmal pro Monat.
Gleichzeitige
Anwendung, die
besondere Vorsichtsm
assnahmen erfordert
Nicht-kaliumsparende Perindopril Nicht relevant Im Falle einer Hypotonie ist vor
Diuretika Pharmakodynamische der Behandlung mit Triveram das
Interaktion: Verstär Diuretikum abzusetzen oder für
kung der blutdruckse Volumenerhöhung bzw. Salzzufuhr
nkenden Wirkung zu sorgen. Patienten, die mit
Diuretika behandelt werden,
besonders solche mit Hypovolämie
und/oder Salz- und Wassermangel,
können nach Behandlungsbeginn mit
einem ACE-Hemmer einen starken
Abfall des Blutdrucks erfahren.
Der hypotensive Effekt kann
reduziert werden durch Absetzen
des Diuretikums, durch
Volumenerhöhung oder Salzeinnahme,
bevor die Behandlung mit
Perindopril in niedrigen,
progressiv ansteigenden Dosen
eingeleitet wird. Wenn bei
arterieller Hypertonie eine
vorangegangene Diuretikatherapie
eine Hypovolämie und/oder einen
Elektrolyt- und Wasserverlust
verursacht haben kann, muss das
Diuretikum vor dem Einsatz von
Perindopril abgesetzt werden; in
diesem Fall kann anschliessend
entweder die diuretische
Behandlung mit einem nicht-kaliums
parenden Diuretikum wiederaufgenom
men werden oder dann muss
Perindopril in niedriger,
progressiv ansteigender Dosierung
eingeführt werden. In der
diuretischen Behandlung einer
kongestiven Herzinsuffizienz muss
Perindopril in sehr niedriger
Dosierung eingeführt werden, nach
vorheriger Reduzierung des
gleichzeitig gegebenen
nicht-kaliumsparenden
Diuretikums. In jedem Fall muss
die Nierenfunktion (Kreatinin-Spie
gel) in den ersten Wochen einer
Behandlung mit Perindopril
überwacht werden.
CYP3A4-Induktoren Die Anwendung von Triveram
zusammen mit Induktoren des
Isoenzyms CYP3A4 muss mit
Vorsicht erfolgen. Die
gleichzeitige Anwendung von
Induktoren von Cytochrom P450 3A4
kann unterschiedliche
Verminderungen der Plasmakonzentra
tionen von Atorvastatin und
Amlodipin verursachen.
Z.B. Efavirenz 600 Atorvastatin 10 mg ↓ AUC 41% ↓ Cmax 1%
mg 1x/Tag, 14 Tage, für 3 Tage
†Rifampicin (600 mg 40 mg als Einmalgabe ↑ AUC 30% ↑ Cmax Infolge des dualen Interaktions-me
1x/Tag, 7 Tage, 2.7-fach chanismus von Rifampicin
gleichzeitige (Induktion von Cytochrom P450 3A4
Verabreichung), und Hemmung des hepatischen
Aufnahme-Transporters OATP1B1)
wird die gleichzeitige Einnahme
von Triveram und von Rifampicin
empfohlen, da eine verzögerte
Verabreichung von Atorvastatin
nach der Gabe von Rifampicin mit
einer signifikanten Verminderung
der Plasmakonzentration von
Atorvastatin verbunden war.
Allerdings ist die Wirkung von
Rifampicin auf die Konzentration
von Atorvastatin in Leberzellen
noch unbekannt und falls eine
gleichzeitige Anwendung nicht
vermieden werden kann, muss die
Wirksamkeit der Behandlung streng
überwacht werden.
†Rifampicin (600 mg 40 mg als Einmalgabe ↓ AUC 80% ↓ Cmax 40%
1x/Tag, 5 Tage,
getrennte Verabreich
ung), Johanniskraut
[Hypericum perforatu
m]
Amlodipin Interaktion nicht Die gleichzeitige Gabe von von
untersucht Voraussic CYP3A4-Induktoren könnte eine
htlich: ↕ Änderung des Amlodipin-Plasmaspieg
els zur Folge haben. Infolgedessen
soll während und nach der
kombinierten Verabreichung der
Blutdruck überwacht und eine
Dosisanpassung in Betracht
gezogen werden, insbesondere mit
potenten CYP3A4-Induktoren (z.B.
Rifampicin und Johanniskraut
[Hypericum perforatum]).
Simvastatin Amlodipin Nicht relevant Die gleichzeitige Anwendung
Pharmakodynamische wiederholter Dosen von 10 mg
Interaktion: erhöhte Amlodipin und 80 mg Simvastatin
Exposition gegenübe führte zu einem Anstieg der
r Simvastatin Simvastatin-Exposition um 77% im
Vergleich zu Simvastatin allein.
Die Dosierung von Simvastatin bei
Patienten, die Amlodipin
einnehmen, auf 20 mg täglich
beschränken.
Digoxin (0.25 mg Atorvastatin ↑ Digoxin AUC 15% Die gleichzeitige Anwendung von
1x/Tag, 20 Tage) Cmax 20% Triveram und Digoxin bedarf einer
geeigneten klinischen
Überwachung. Die Verabreichung
mehrfacher Dosen von Atorvastatin
und Digoxin führte zu einer
Erhöhung der Plasmakonzentration
von Digoxin im Steady-State.
Amlodipin ↔ Digoxin Untersuchungen an gesunden
Probanden haben gezeigt, dass die
gleichzeitige Verabreichung von
Amlodipin und Digoxin zu keinen
Veränderungen der Digoxin-Plasmasp
iegel oder der renalen
Digoxin-Clearance führte.
Ezetimib Atorvastatin Nicht relevant Die gleichzeitige Anwendung von
Pharmakodynamische Triveram und Ezetimib bedarf
Interaktion: Erhöhun einer geeigneten klinischen
g der unerwünschten Überwachung, aufgrund des
Wirkungen (erhöhtes erhöhten Risikos für Rhabdomyolyse
Risiko für Rhabdomyo . Die Anwendung von Ezetimib
lyse) alleine ist verbunden mit
muskulären Ereignissen,
einschliesslich Rhabdomyolyse.
Das Risiko für solche Ereignisse
kann daher erhöht sein.
Fusidinsäure Atorvastatin Pharmakodynamische Es ist angebracht, während einer
Interaktion: Erhöhun unerlässlichen systemischen
g der unerwünschten Behandlung mit Fusidinsäure die
Wirkungen (muskuläre Einnahme von Triveram zu
Ereignisse, Rhabdom unterbrechen. Die Behandlung mit
yolyse) Triveram kann sieben Tage nach
Gabe der letzten Dosis von
Fusidinsäure wieder aufgenommen
werden. Es wurden keine
Interaktionsstudien mit
Atorvastatin und Fusidinsäure
durchgeführt. Die Kombination von
Fusidinsäure mit Statinen
einschliesslich Triveram kann zu
möglicherweise letal verlaufenden
Rhabdomyolysen führen. Es gibt
Berichte (darunter einige
Todesfälle) über Fälle von
Rhabdomyolyse bei Patienten, die
systemische Fusidinsäurepräparate
in Kombination mit Statinen
erhalten hatten (siehe
"Warnhinweise und Vorsichtsmassnah
men" ). Der Mechanismus dieser
Interaktion ist nach wie vor
unbekannt.
Gemfibrozil (600 mg Atorvastatin 40 mg ↑ AUC 35% ↓ Cmax Die gleichzeitige Anwendung von
2x/Tag, 7 Tage), als Einmalgabe weniger als 1% Gemfibrozil und Triveram soll
vermieden werden.
Fibrinsäure-Derivate 40 mg als Einmalgabe ↑ AUC 3% ↑ Cmax 2% Die gleichzeitige Anwendung
anderer Fibrate soll mit Vorsicht
erfolgen. Wenn eine gleichzeitige
Verabreichung nicht vermieden
werden kann, ist zu Einzelkomponen
ten überzugehen und diese an die
niedrigste zur Erreichung des
Therapieziels notwendige
Atorvastatin-Dosis anzupassen;
anschliessend sind die Patienten
zu überwachen (siehe "Warnhinweise
und Vorsichtsmassnahmen" ). Die
Anwendung von Fibraten alleine
ist manchmal verbunden mit
muskulären Ereignissen,
einschliesslich einer
Rhabdomyolyse. Das Risiko für
solche Ereignisse kann durch die
gleichzeitige Verabreichung
erhöht werden.
Cumarin-Antikoagulan Atorvastatin Amlodip Interaktion nicht Patienten unter Warfarin sollten
zien (z.B.: Warfarin in untersucht Voraussic fortgesetzt regelmässig überwacht
) htlich: ↔ werden, wenn gleichzeitig eine
Behandlung mit Triveram
eingeleitet wird. Die
Prothrombinzeit muss vor und
während des Behandlungsbeginns in
ausreichender Häufigkeit bestimmt
werden, um sicherzustellen, dass
keine bedeutende Veränderung der
Prothrombinzeit auftritt. Sobald
eine stabile Prothrombinzeit
belegt ist, wird zu Kontrollen in
Intervallen geraten, die
normalerweise für Patienten unter
Antikoagulanzien vom Cumarintyp
empfohlen werden. Wenn die
Atorvastatin-Komponente von
Triveram abgesetzt oder ihre
Dosis verändert wird, soll die
gleiche Prozedur wiederholt
werden. In einer klinischen
Studie an Patienten, die eine
chronische Warfarin Therapie
erhielten, verursachte die
gleichzeitige Verabreichung von
täglich 80 mg Atorvastatin mit
Warfarin während der ersten 4
Tage der Verabreichung eine
geringe Abnahme der Prothrombinzei
t (von ca.1,7 s), mit einer
Normalisierung innerhalb der
ersten 15 Tage der Behandlung mit
Atorvastatin. Unter Behandlung
mit Atorvastatin wurden bei
Patienten, die keine Antikoagulanz
ien nahmen, keine Blutungen oder
Veränderungen der Prothrombinzeit
festgestellt. Bei gesunden
männlichen Probanden verändert
die gleichzeitige Verabreichung
von Amlodipin die Wirkung von
Warfarin auf die Prothrombinzeit
nicht wesentlich.
Antidiabetika Perindopril Nicht relevant Der Blutzuckerspiegel ist während
(Insulin, orale Pharmakodynamische des ersten Therapiemonates mit
Hypoglykämika) Interaktion: Verstär Triveram engmaschig zu
kung der blutzuckers kontrollieren. Epidemiologische
enkenden Wirkung Studien lassen vermuten, dass die
Kombination von ACE-Hemmern und
Antidiabetika (Insulin, orale
Hypoglykämika) eine Verstärkung
der blutzuckersenkenden Wirkung
mit dem Risiko einer Hypoglykämie
hervorrufen kann. Dieses Phänomen
scheint während den ersten Wochen
einer Kombinationstherapie und
bei Patienten mit Niereninsuffizie
nz eher aufzutreten.
Baclofen Perindopril Nicht relevant Überwachung des Blutdrucks. Wenn
Pharmakodynamische nötig, Übergang zu Einzelkomponent
Interaktion: Verstär en und Dosisanpassung des
kung der blutdruckse Antihypertensivums. Verstärkung
nkenden Wirkung der blutdrucksenkenden Wirkung.
Nicht-steroidale Perindopril Nicht relevant Die gleichzeitige Anwendung von
Entzündungshemmer Pharmakodynamische Triveram mit NSAID muss vor allem
(NSAID) einschliessl Interaktion: Erhöhun bei älteren Patienten mit
ich Acetylsalicylsäu g der unerwünschten Vorsicht erfolgen. Die Patienten
re ≥3 g/Tag Wirkungen (erhöhtes müssen adäquat hydriert werden
Risiko für Verschlec und eine Kontrolle der
hterung der Nierenfu Nierenfunktion sollte zu Beginn
nktion, Risiko für der Kombinationstherapie und
akutes Nierenversage danach periodisch veranlasst
n, Hyperkaliämie) werden. Wenn ACE-Hemmer
und Verminderung gleichzeitig mit NSAID (wie z.B.
der blutdrucksenkend Acetylsalicylsäure in
en Wirkung entzündungshemmender Dosis, COX-2
Hemmern und nicht-selektiven
NSAID) verabreicht werden, kann
eine Abschwächung der
blutdrucksenkenden Wirkung
auftreten. Die gleichzeitige Gabe
von ACE-Hemmern und NSAID kann
das Risiko einer Verschlechterung
der Nierenfunktion, einschliesslic
h einer akuten Niereninsuffizienz,
erhöhen und zu einem Anstieg des
Kalium-Blutspiegels führen, vor
allem bei Patienten mit bereits
bestehender Nierenfunktionsstörung
.
Ciclosporin Perindopril Nicht relevant Bei gleichzeitiger Anwendung von
Pharmakodynamische ACE-Hemmern mit Cyclosporin kann
Wechselwirkung: eine Hyperkaliämie auftreten. Die
erhöhtes Risiko Überwachung des Kaliumspiegels im
einer Hyperkaliämie. Blut wird empfohlen.
Heparin Perindopril Nicht relevant Bei gleichzeitiger Anwendung von
Pharmakodynamische ACE-Hemmern mit Heparin kann eine
Wechselwirkung: Hyperkaliämie auftreten. Die
erhöhtes Risiko Überwachung des Kaliumspiegels im
einer Hyperkaliämie. Blut wird empfohlen.
Gliptine (Linaglipti Perindopril Nicht relevant Bei der gleichzeitigen Anwendung
n, Saxagliptin, Pharmakodynamische von Triveram und diesen
Sitagliptin, Vildagl Wechselwirkung: Arzneimitteln ist Vorsicht
iptin) erhöhtes Risiko geboten. Erhöhtes Risiko für
eines Angioödems Angioödeme aufgrund der
Gliptin-induzierten Abnahme der
Dipeptidylpeptidase IV
(DPP-IV)-Aktivität bei Patienten,
die mit ACE-Hemmern ko-behandelt
werden.
Gleichzeitige
Anwendung ist in
Betracht zu ziehen
Colchicin Atorvastatin Pharmakodynamische Die gleichzeitige Anwendung von
Interaktion: Erhöhun Triveram und Colchicin muss mit
g der unerwünschten Vorsicht erfolgen. Es sind Fälle
Wirkungen (Myopathie von Myopathie, einschliesslich
, Rhabdomyolyse) Rhabdomyolyse, beschrieben, die
bei gleichzeitiger Verabreichung
von Atorvastatin und Colchicin
auftraten.
Colestipol (10 mg Atorvastatin 40 mg ↓ Cmax 26%Δ Die gleichzeitige Anwendung von
2x/Tag, 28 Wochen) 1x/Tag für 28 Wochen Triveram und Colestipol muss mit
Vorsicht erfolgen. Die
Plasmakonzentrationen von
Atorvastatin und seinen aktiven
Metaboliten wurden durch die
gleichzeitige Einnahme von
Colestipol vermindert. Die
lipidsenkende Wirkung war jedoch
stärker, wenn Atorvastatin und
Colestipol gleichzeitig
verabreicht wurden, verglichen
mit einer separaten Verabreichung.
Daptomycin Atorvastatin Pharmakodynamische Im Zusammenhang mit der
Interaktion: Erhöhun gleichzeitigen Gabe von
g der unerwünschten HMG-CoA-Reduktasehemmern (z.B.
Wirkungen (Myopathie Atorvastatin) und Daptomycin
, Rhabdomyolyse) wurden Fälle von Myopathie
und/oder Rhabdomyolyse berichtet.
Wenn eine gleichzeitige
Verabreichung unvermeidbar ist,
wird zu einer angemessenen
klinischen Überwachung geraten
(siehe "Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen" ).
Orale Kontrazeptiva Atorvastatin 40 mg ↑ Norethindron AUC Die Kombination von Triveram und
Norethindron (1 mg 1x/Tag für 22 Tage 28% Cmax 23% oralen Kontrazeptiva muss mit
1x/Tag, 2 Monate) Vorsicht erfolgen. Die
gleichzeitige Verabreichung von
Atorvastatin und einem oralen
Kontrazeptivum führte zu einem
Anstieg der Plasmakonzentration
von Norethindron und Ethinylestrad
iol. Dieser Konzentrationsanstieg
sollte bei der Wahl der Dosierung
eines oralen Verhütungsmittels
berücksichtigt werden.
Ethinylestradiol 40 mg 1x/Tag für 22 ↑ Ethinylestradiol
(35 µg 1x/Tag, 2 Tage AUC 19% Cmax 30%
Monate)
Antihypertensiva Amlodipin Perindopri Nicht relevant Die gleichzeitige Anwendung von
und Vasodilatatoren l Pharmakodynamische Triveram und diesen Arzneimitteln
Interaktion: Verstär muss mit Vorsicht erfolgen. Die
kung der blutdruckse gleichzeitige Anwendung dieser
nkenden Wirkung Wirkstoffe kann die blutdrucksenke
nde Wirkung von Perindopril
verstärken. Die gleichzeitige
Anwendung von Nitroglycerin und
anderen Nitroderivaten oder von
anderen Vasodilatatoren kann eine
stärkere Senkung des Blutdrucks
verursachen. Die blutdrucksenkende
Wirkung von Amlodipin addiert
sich ebenfalls zu den
blutdrucksenkenden Wirkungen
anderer Arzneimittel mit
blutdrucksenkenden Eigenschaften.
Sympathomimetika Perindopril Nicht relevant Die gleichzeitige Anwendung von
Pharmakodynamische Triveram und Sympathomimetika
Interaktion: Vermind muss mit Vorsicht erfolgen.
erung der blutdrucks Sympathomimetika können die
enkenden Wirkung blutdrucksenkende Wirkung der
ACE-Hemmer abschwächen.
Trizyklische Antidep Perindopril Nicht relevant Die gleichzeitige Anwendung von
ressiva/Antipsychoti Pharmakodynamische Triveram und diesen Arzneimitteln
ka/Anästhetika Interaktion: Verstär muss mit Vorsicht erfolgen. Die
kung der blutdruckse gleichzeitige Anwendung gewisser
nkenden Wirkung Anästhetika, trizyklischer
Antidepressiva und Antipsychotika
mit ACE-Hemmern kann eine
zusätzliche Verminderung des
Blutdrucks verursachen (siehe
"Warnhinweise und Vorsichtsmassnah
men" ).
Gold Perindopril Nicht relevant Die gleichzeitige Anwendung von
Pharmakodynamische Triveram und Gold muss mit
Interaktion: Erhöhun Vorsicht erfolgen. Bei Patienten,
g der unerwünschten welche Goldinjektionen (Natrium
Wirkungen (nitritoid Aurothiomalat) und gleichzeitig
e Reaktionen) einen ACE-Hemmer (darunter auch
Perindopril) erhielten, wurden
selten nitritoide Reaktionen
(Symptome wie Gesichtsrötung,
Übelkeit, Erbrechen und
Hypotonie) beobachtet.
Aluminium/Magnesium Atorvastatin 10 mg ↓ AUC 33% ↓ Cmax Die gleichzeitige Gabe einer
(Antazida) z.B. 1x/Tag, 15 Tage 34% ↔ Antazidasuspension und
Maalox TC (30 ml Amlodipin Atorvastatin führte zu einer
1x/Tag, 17 Tage) Senkung der Plasmakonzentration
von Atorvastatin; die
LDL-Cholesterin-Senkung blieb
unverändert. Die gleichzeitige
Verabreichung von Aluminium/Magnes
ium und einer Einzeldosis
Amlodipin hatte keinen
signifikanten Effekt auf die
Pharmakokinetik von Amlodipin
↓ Abnahme
↑ Zunahme
↔ keine Veränderung
↕ Veränderungen
* Die Angaben zur x-fachen Veränderung stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin oder Amlodipin alleine dar (z.B.: 1-fach = keine Veränderung). Die Angaben der Veränderung in % zeigen den prozentualen Unterschied in Bezug auf die Anwendung von Atorvastatin oder Amlodipin alleine (z.B.: 0% = keine Veränderung).
¥ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir plus Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatin-Werte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung dieses Arzneimittels mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.
# Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml – 1,2 l/Tag) wurde für Atorvastatin über stärkere Zunahmen (AUC bis zu 1,5-fach und/oder Cmax bis zu 0,71-fach) berichtet.
† Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Verminderung der Plasmakonzentration von Atorvastatin verbunden ist.
Δ Einzelwert, 8-16 h nach der Einnahme.
Schwangerschaft, Stillzeit
Triveram ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Triveram wirksame Verhütungsmassnahmen anwenden (siehe "Kontraindikationen" ).
Schwangerschaft
Atorvastatin
Atorvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Die Sicherheit der Anwendung bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen. Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin an Schwangeren durchgeführt. Einige seltene Fälle von kongenitalen Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden beschrieben. In tierexperimentelle Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter dem Kapitel "Präklinische Daten" ).
Die Verabreichung von Atorvastatin an die Mutter kann die fetale Konzentration von Mevalonat, einer Vorläufersubstanz in der Biosynthese von Cholesterin, verringern. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und üblicherweise sollte das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während einer Schwangerschaft einen geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko haben, das mit einer primären Hypercholesterinämie verbunden ist.
Aus all diesen Gründen darf Atorvastatin nicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder bei denen eine Schwangerschaft vermutet wird. Die Behandlung mit Atorvastatin sollte für die ganze Dauer der Schwangerschaft unterbrochen werden, bzw. so lange, bis eine Schwangerschaft mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann (siehe "Kontraindikationen" ).
Perindopril
Die verfügbaren epidemiologischen Daten zum Missbildungsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft lassen keine Schlussfolgerung zu.
Allerdings kann eine geringe Risikoerhöhung für angeborene Missbildungen nicht ausgeschlossen werden. Den Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, wird empfohlen, ihre antihypertensive Behandlung auf ein Arzneimittel umzustellen, das ein gut etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweist. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort abgesetzt werden und nötigenfalls mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe "Kontraindikationen" ).
Die Einnahme eines ACE-Hemmers während des 2. und 3. Trimenons kann beim Fetus Nierenschäden und Missbildungen im Gesicht und am Schädel verursachen. Der Fetus im Mutterleib ist dem Risiko einer Hypotonie ausgesetzt. Bei solchen Neugeborenen wurden ein niedriges Geburtsgewicht, eine reduzierte Nierendurchblutung sowie Anurie beobachtet. Bei den Müttern wurde ein Oligohydramnion festgestellt, wahrscheinlich zurückzuführen auf die reduzierte Nierenfunktion des Fetus. Nach einer solchen Exposition im Uterus müssen die Neugeborenen gründlich untersucht werden. Man sollte sich von einer ausreichenden Nierenfunktion überzeugen und den Kaliumblutspiegel und den Blutdruck kontrollieren. Falls erforderlich, werden entsprechende Massnahmen ergriffen, wie beispielsweise eine Rehydratation oder eine Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Blutkreislauf zu eliminieren. In Tierversuchen wurde eine erhöhte Fetotoxizität und peri-/postnatale Toxizität bei Nagern und Kaninchen beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
Amlodipin
Die Sicherheit der Anwendung von Amlodipin bei der Frau während der Schwangerschaft ist nicht erwiesen.
In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
Stillzeit
Es gibt keine klinischen Daten hinsichtlich der Anwendung von Atorvastatin, Perindopril oder Amlodipin, allein oder in Kombination, während der Stillzeit. In Tierstudien (bei Ratten) wurde das Auftreten von Atorvastatin oder Perindopril in der Muttermilch bewiesen (siehe "Präklinische Daten" ).
Atorvastatin
Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.
Perindopril
Es liegen keine Informationen über den Gebrauch von Perindopril während der Stillzeit vor.
Amlodipin
Amlodipin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Der vom Säugling aufgenommene Anteil der mütterlichen Dosis wurde auf 3-7% Interquartilbereich und maximal 15% geschätzt. Die Wirkung von Amlodipin auf Säuglinge ist unbekannt.
Fertilität
Atorvastatin
In Tierversuchen hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Tiere (siehe "Präklinische Daten" ).
Perindopril
In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Perindopril keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ).
Amlodipin
Bei einigen mit Calciumkanalblockern behandelten Patienten wurden reversible biochemische Veränderungen am Kopfteil der Spermien beschrieben. Die klinischen Daten sind für die Beurteilung eines möglichen Einflusses von Amlodipin auf die Fruchtbarkeit nicht ausreichend. In einer Studie an Ratten wurden unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
-Atorvastatin hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
-Perindopril hat keinen direkten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, aber individuelle Reaktionen im Zusammenhang mit tiefem Blutdruck sind bei gewissen Patienten möglich, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Kombination mit einem anderen blutdrucksenkenden Arzneimittel.
-Amlodipin kann einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Falls mit Amlodipin behandelte Patienten an Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein.
Folglich kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, bei Patienten, die Triveram einnehmen, beeinträchtigt sein. Vorsicht ist geboten, besonders zu Beginn der Behandlung.
Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei separat verabreichtem Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin sind die folgenden: Nasopharyngitis, Überempfindlichkeit, Hyperglykämie, Kopfschmerzen, Schmerzen im Rachen- und Kehlraum, Nasenbluten, Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Diarrhö, Störungen der Darmpassage, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen der Extremitäten, Muskelspasmen, Knöchelschwellungen, Gelenkschwellungen, Rückenschmerzen, Anomalien bei Leberfunktionstests, erhöhte Kreatinkinase-Blutspiegel, Schläfrigkeit, Benommenheit, Palpitationen, Rötung im Gesicht, abdominale Schmerzen, Ödeme, Müdigkeit, Parästhesie, Sehstörungen, Diplopie, Schwindel, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, Erbrechen, Geschmacksstörungen, Hautauschlag, Pruritus, Asthenie.
Tabellarische Aufstellung der unerwünschten Wirkungen:
Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden während der Behandlung mit Atorvastatin, Perindopril, Amlodipin bei gemeinsamer oder separater Verabreichung beobachtet und sind nach folgenden Häufigkeiten geordnet:
sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
MedDRA Systemorgankl Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
asse en
Atorvastatin Perindopril Amlodipin
Infektionen und Nasopharyngitis Häufig - -
parasitäre Erkrankun
gen
Rhinitis - Sehr selten Gelegentlich
Erkrankungen des Thrombozytopenie Selten Sehr selten Sehr selten
Blutes und des
Lymphsystems
Leukopenie/Neutropen - Sehr selten Sehr selten
ie
Eosinophilie - Gelegentlich* -
Agranulozytose oder - Sehr selten -
Panzytopenie
Hämolytische Anämie - Sehr selten -
bei Patienten mit
kongenitalem G-6PDH-
Mangel
Erkrankungen des Überempfindlichkeit Häufig - Sehr selten
Immunsystems
Anaphylaxie Sehr selten - -
Endokrine Störungen Syndrom der inadäqua Selten
ten Sekretion des
antidiuretischen
Hormons (SIADH)
Stoffwechsel- und Hyperglykämie Häufig Sehr selten
Ernährungsstörungen
Hypoglykämie Gelegentlich Gelegentlich* -
Hyponatriämie - Gelegentlich* -
Hyperkaliämie, bei - Gelegentlich* -
Absetzen der Therapi
e reversibel (siehe
"Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen"
)
Anorexie Gelegentlich - -
Psychiatrische Schlaflosigkeit Gelegentlich - Gelegentlich
Erkrankungen
Stimmungsstörungen - Gelegentlich Gelegentlich
Schlafstörungen - Gelegentlich -
Depression - Gelegentlich Gelegentlich
Alpträume Gelegentlich - -
Erkrankungen des Schläfrigkeit - Gelegentlich* Häufig
Nervensystems
Benommenheit Gelegentlich Häufig Häufig
Kopfschmerzen Häufig Häufig Häufig
Tremor - - Gelegentlich
Geschmacksstörungen Gelegentlich Häufig Gelegentlich
Synkope - Gelegentlich* Gelegentlich
Hypästhesie Gelegentlich - Gelegentlich
Parästhesie Gelegentlich Häufig Gelegentlich
Hypertonie - - Sehr selten
Periphere Neuropathi Selten - Sehr selten
e
Schlaganfall, - Sehr selten -
vermutlich sekundär
nach exzessiver
Hypotonie bei
Hochrisikopatienten
(siehe "Warnhinweise
und Vorsichtsmassna
hmen" )
Verwirrtheitszustand - Sehr selten Selten
Amnesie Gelegentlich - -
Extrapyramidales - - Nicht bekannt
Syndrom
Myasthenia gravis Nicht bekannt
Augenerkrankungen Sehstörungen Selten Häufig Häufig
Diplopie - - Häufig
Verschwommenes Sehen Gelegentlich - -
Okuläre Myasthenie Nicht bekannt
Erkrankungen des Tinnitus Gelegentlich Häufig Gelegentlich
Ohrs und des Labyrin
ths
Schwindel - Häufig -
Hörverlust Sehr selten - -
Herzerkrankungen Myokardinfarkt, - Sehr selten Sehr selten
sekundär nach
exzessiver Hypotonie
bei Hochrisikopatie
nten (siehe "Warnhin
weise und Vorsichtsm
assnahmen" )
Angina pectoris - Sehr selten -
(siehe "Warnhinweise
und Vorsichtsmassna
hmen" )
Arrhythmie (einschli - Sehr selten Gelegentlich
esslich Bradykardie,
ventrikuläre
Tachykardie und
Vorhofflimmern).
Tachykardie - Gelegentlich* -
Palpitationen - Gelegentlich* Häufig
Gefässerkrankungen Hypotonie (und - Häufig Gelegentlich
damit verbundene
Wirkungen)
Vaskulitis Selten Gelegentlich* Sehr selten
Rötung im Gesicht - Selten Häufig
Raynaud Syndrom Unbekannt
Erkrankungen der Schmerzen im Rachen- Häufig - -
Atemwege, des und Kehlraum
Brustraums und
Mediastinums
Nasenbluten Häufig - -
Husten - Häufig Gelegentlich
Dyspnoe - Häufig Häufig
Bronchospasmus - Gelegentlich -
Eosinophile Pneumoni - Sehr selten -
e
Erkrankungen des Übelkeit Häufig Häufig Häufig
Gastrointestinaltrak
ts
Erbrechen Gelegentlich Häufig Gelegentlich
Abdominalschmerzen Gelegentlich Häufig Häufig
im Ober- und Unterba
uch
Dyspepsie Häufig Häufig Häufig
Durchfall Häufig Häufig Häufig
Verstopfung Häufig Häufig Häufig
Mundtrockenheit - Gelegentlich Gelegentlich
Pankreatitis Gelegentlich Sehr selten Sehr selten
Gastritis - - Sehr selten
Gingiva-Hyperplasie - - Sehr selten
Störungen der - - Häufig
Darmpassage (einschl
iesslich Diarrhö
und Verstopfung)
Aufstossen Gelegentlich - -
Blähungen Häufig - -
Leber- und Gallenerk Zytolytische oder Gelegentlich Sehr selten Sehr selten
rankungen cholestatische
Hepatitis (siehe
"Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen"
)
Ikterus - - Sehr selten
Cholestase Selten - -
Leberinsuffizienz Sehr selten - -
Leberenzyme erhöht - Selten Sehr selten**
Erkrankungen der Hautausschlag Gelegentlich Häufig Gelegentlich
Haut und des Unterha
utzellgewebes
Pruritus Gelegentlich Häufig Gelegentlich
Urtikaria Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
Purpura - - Gelegentlich
Hautverfärbungen - - Gelegentlich
Vermehrtes Schwitzen - Gelegentlich Gelegentlich
Exanthem - - Gelegentlich
Alopezie Gelegentlich - Gelegentlich
Angioödem (siehe Selten Gelegentlich Sehr selten
"Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen"
)
Exfoliative Dermatit - - Sehr selten
is
Pemphigoid - Gelegentlich* -
Stevens-Johnson-Synd Selten - Sehr selten
rom
Photosensibilitätsre - Gelegentlich* Sehr selten
aktionen
Toxische epidermale Selten - Unbekannt
Nekrolyse
Verschlimmerung der - Selten -
Psoriasis
Erythema multiforme Selten Sehr selten Sehr selten
Lichenoide Arzneimit Selten - -
telreaktion
Skelettmuskulatur-, Knöchelödem - - Häufig
Bindegewebs-und
Knochenerkrankun-gen
Gelenkschwellungen Häufig - -
Schmerzen der Häufig - -
Extremitäten
Arthralgie Häufig Gelegentlich* Gelegentlich
Muskelspasmen Häufig Häufig Häufig
Myalgie Häufig Gelegentlich* Gelegentlich
Muskelriss Selten
Rückenschmerzen Häufig - Gelegentlich
Nackenschmerzen Gelegentlich - -
Muskelermüdung Gelegentlich - -
Myopathie Selten - -
Myositis Selten - -
Rhabdomyolyse Selten - -
Lupus-ähnliches Sehr selten
Syndrom
Tendinopathie, Selten - -
manchmal mit Komplik
ationen durch
Sehnenriss
Autoimmunvermittelte Unbekannt - -
nekrotisierende
Myopathie (siehe
"Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen"
)
Erkrankungen der Anurie/Oligurie - Selten -
Nieren und Harnwege
Miktionsstörungen - - Gelegentlich
Nykturie - - Gelegentlich
Pollakisurie - - Gelegentlich
Niereninsuffizienz - Gelegentlich -
akute Niereninsuffiz - Selten -
ienz
Erkrankungen der erektile Dysfunktion - Gelegentlich Gelegentlich
Geschlechtsorgane
und der Brustdrüse
Gynäkomastie Sehr selten - Gelegentlich
Allgemeine Erkrankun Asthenie Gelegentlich Häufig Häufig
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Müdigkeit Gelegentlich - Häufig
Ödeme - - Sehr häufig
Thoraxschmerzen Gelegentlich Gelegentlich* Gelegentlich
Schmerzen - - Gelegentlich
Unwohlsein Gelegentlich Gelegentlich* Gelegentlich
Periphere Ödeme Gelegentlich Gelegentlich* -
Fieber Gelegentlich Gelegentlich* -
Untersuchungen Harnstoff-Blutspiege - Gelegentlich* -
l erhöht
Kreatinin-Blutspiege - Gelegentlich* -
l erhöht
Bilirubin-Blutspiege - Selten -
l erhöht
Gewichtszunahme Gelegentlich - Gelegentlich
Leukozyturie Gelegentlich - -
Gewichtsabnahme - - Gelegentlich
Anomalien bei Häufig - -
Leberfunktionstests
Kreatinkinase-Blutsp Häufig - -
iegel erhöht
Verminderung von - Sehr selten -
Hämoglobin und
Hämatokrit
Verletzung, Vergiftu Sturz - Gelegentlich* -
ng und durch Eingrif
fe bedingte Komplika
tionen
* Für spontan gemeldete unerwünschte Wirkungen wurde die Häufigkeit aufgrund der klinischen Studien berechnet
**Im Allgemeinen kompatibel mit einer Cholestase
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde bei Patienten, die Atorvastatin erhielten, eine Erhöhung der Serum-Transaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren üblicherweise leicht, vorübergehend und erforderten keine Unterbrechung der Behandlung. Klinisch bedeutende Erhöhungen der Serum-Transaminasen (um mehr als das 3-Fache der oberen Normalwerte) traten bei 0,8 % der Patienten unter Behandlung mit Atorvastatin auf. Diese Erhöhungen waren dosisabhängig und bei allen Patienten reversibel.
Eine Erhöhung der Serum-Kreatinkinase (CK) um mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes trat bei 2,5 % der Patienten unter Atorvastatin auf, ähnlich wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern in klinischen Studien. Werte über dem 10-Fachen des oberen Normalwertes traten bei 0,4 % der mit Atorvastatin behandelten Patienten auf (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Statinen beobachtet:
-Sexuelle Dysfunktion.
-Depression.
-Aussergewöhnliche Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, vor allem bei Langzeittherapie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
-Diabetes mellitus: Die Häufigkeit hängt von der An- oder Abwesenheit von Risikofaktoren ab (Nüchternblutzucker ≥5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², Hypertriglyceridämie, Hypertonie in der Anamnese).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
Atorvastatin
Symptome und Behandlung
Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Atorvastatin. Im Fall einer Überdosierung ist der Patient symptomatisch zu behandeln und es sind bei Bedarf unterstützende Massnahmen einzuleiten. Leberfunktionstests sind durchzuführen und die Kreatinkinase-Werte im Serum sind zu überwachen. Aufgrund der hohen Bindung von Atorvastatin an Plasmaproteine wird nicht erwartet, dass eine Hämodialyse die Clearance von Atorvastatin wesentlich beschleunigt.
Perindopril
Symptome
Die mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern verbundenen Symptome können Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Niereninsuffizienz, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Ängstlichkeit und Husten umfassen.
Behandlung
Die empfohlene Massnahme bei Überdosierung ist die intravenöse Infusion von physiologischer Kochsalzlösung (9 mg/ml, 0,9%). Falls eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht und die Beine hochgelagert werden. Wenn verfügbar, kann auch eine intravenöse Infusion mit Angiotensin II und/oder Katecholaminen verabreicht werden. Perindopril kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Ein Herzschrittmacher ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Klinische Vitalparameter, Elektrolyt- und Kreatininserumspiegel sind kontinuierlich zu überwachen.
Amlodipin
Die Erfahrungen hinsichtlich absichtlicher Überdosierung beim Menschen sind begrenzt.
Symptome
Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine schwerwiegende Überdosierung zu einer ausgeprägten peripheren Vasodilatation und einer möglichen Reflextachykardie führen kann.
Es wurde über ausgeprägte und wahrscheinlich prolongierte systemische Hypotonien berichtet, die bis hin zu einem Schock mit Todesfolge führen können.
Selten wurde über ein nicht kardiogenes Lungenödem nach einer Überdosierung mit Amlodipin berichtet, das verzögert (24-48 Stunden nach Einnahme) auftreten kann und eine Beatmungsunterstützung erfordert. Frühe Wiederbelebungsmassnahmen (einschliesslich Flüssigkeitsüberladung) zur Aufrechterhaltung der Perfusion und des Herzzeitvolumens können auslösende Faktoren sein.
Behandlung
Eine durch Überdosierung von Amlodipin verursachte, klinisch bedeutsame Hypotonie erfordert Sofortmassnahmen zur Stützung des Herz-Kreislaufsystems, einschliesslich häufiger Überwachung der Herz- und Atemfunktionen, des zirkulierenden Volumens und der renalen Ausscheidung sowie Hochlagerung der Gliedmassen.
Zur Wiederherstellung von Gefässtonus und arteriellem Blutdruck kann ein Vasokonstriktor nützlich sein, sofern keine Kontraindikation für dessen Anwendung besteht. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann bei der Aufhebung der Effekte der Calciumkanalhemmung von Nutzen sein.
In gewissen Fällen kann eine Magenspülung gerechtfertigt sein. Bei gesunden Probanden konnte gezeigt werden, dass die Gabe von Aktivkohle innerhalb von zwei Stunden nach Einnahme von 10 mg Amlodipin die Absorptionsrate von Amlodipin reduzierte.
Da Amlodipin sehr stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse voraussichtlich nicht von Nutzen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
C10BX11
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen in Kombination mit anderen Arzneimitteln
Wirkungsmechanismus
Atorvastatin
Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A zu Mevalonat, einem Vorläufer der Sterole, einschliesslich des Cholesterins. In der Leber werden Triglyceride und Cholesterin in Lipoproteine sehr niedriger Dichte (Very-Low-Density-Lipoproteine, VLDL) eingebaut und zum Weitertransport in die peripheren Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend via Rezeptoren mit hoher Affinität für LDL (LDL-Rezeptoren) abgebaut.
Perindopril
Perindopril ist ein Hemmer des Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin-Konversionsenzym, ACE). Dieses Konversionsenzym, oder diese Kinase, ist eine Exopeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in das stark vasokonstriktorisch wirkende Angiotensin II ermöglicht und zudem den Abbau des Vasodilatators Bradykinin in ein pharmakologisch unwirksames Heptapeptid verursacht. Die Hemmung des ACE bewirkt eine Reduktion von Angiotensin II im Plasma, welche zu einer gesteigerten Plasmaaktivität von Renin führt (durch Hemmung der negativen Rückkopplung auf die Reninfreisetzung) und zu einer verminderten Sekretion von Aldosteron. Da ACE Bradykinin inaktiviert, führt eine Hemmung von ACE ebenfalls zu einer gesteigerten Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und damit zu einer Aktivierung des Prostaglandinsystems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zur blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern beiträgt und zum Teil für gewisse Nebenwirkungen (z.B. Husten) verantwortlich ist.
Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, das Perindoprilat. Die anderen Metaboliten zeigen keine Hemmung der ACE-Aktivität in vitro.
Amlodipin
Amlodipin ist ein Hemmer des Calciuminonenflusses und gehört zur Familie der Dihydropyridine (Blocker der langsamen Calciumkanäle oder Ca-Antagonisten). Es hemmt den transmembranösen Einstrom von Ca-Ionen in die Herzmuskelzellen und die glatten Gefässmuskelzellen.
Pharmakodynamik
Atorvastatin
Atorvastatin senkt den Cholesterin- und Lipoprotein-Spiegel im Plasma durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und demzufolge der Cholesterin-Biosynthese in der Leber und erhöht die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche der Hepatozyten, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.
Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Partikeln. Atorvastatin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit einer günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Atorvastatin reduziert wirksam das LDL-Cholesterin bei Patienten mit familiärer, homozygoter Hypercholesterinämie, einer Patientengruppe, die auf lipidsenkende Substanzen üblicherweise nicht angesprochen hat.
Perindopril
Hypertonie
Perindopril ist in allen Stadien der arteriellen Hypertonie wirksam: bei leichter, mässiger und schwerer Hypertonie. Sowohl im Liegen als auch im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.
Perindopril senkt den peripheren Gefässwiderstand, was zu einer Senkung des Blutdrucks führt. Als Folge davon nimmt der periphere Blutfluss zu, jedoch ohne Auswirkung auf die Herzfrequenz.
In der Regel steigt der renale Blutfluss an, wobei die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) üblicherweise unverändert bleibt.
Herzinsuffizienz
Perindopril reduziert die Herzarbeit durch eine Verringerung der Vorlast und der Nachlast.
Amlodipin
Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung auf die glatte Gefässmuskulatur. Der genaue Mechanismus, durch welchen Amlodipin Angina pectoris beeinflusst, ist noch nicht vollständig geklärt, es reduziert jedoch die totale Ischämiebelastung durch die zwei folgenden Wirkungsmechanismen:
1.Amlodipin erweitert die peripheren Arteriolen und reduziert so den totalen peripheren Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, senkt diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und Sauerstoffbedarf.
2.Der Wirkungsmechanismus von Amlodipin schliesst wahrscheinlich gleichermassen eine Vasodilatation der Hauptarterien und der koronaren Arteriolen ein, und zwar sowohl in gesunden wie in ischämischen Zonen. Diese Dilatation verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder andere Typen von Angina pectoris).
Klinische Wirksamkeit
Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Triveram wurden nicht untersucht.
Atorvastatin
In einer Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin zu einer Senkung der Konzentration von Gesamtcholesterin (um 30-46%), LDL-Cholesterin (um 41-61%), Apolipoprotein B (um 34-50%) und Triglyceriden (um 14-33%) führt und gleichzeitig in variablem Ausmass die Konzentrationen von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein-A-1 erhöht. Diese Resultate treffen in gleichem Mass auf Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie sowie Mischformen der Hyperlipidämie, einschliesslich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus, zu.
Es zeigte sich, dass die Senkung des Gesamtcholesterins, LDL-Cholesterins und Apolipoproteins B das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse sowie für kardiovaskuläre Mortalität reduzieren konnte.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
In eine offene multizentrische Compassionate-Use-Studie über 8 Wochen mit einer fakultativen Verlängerungsphase von variabler Dauer wurden 335 Patienten eingeschlossen. Bei 89 dieser Patienten wurde eine homozygote familiäre Hypercholesterinämie diagnostiziert. Bei diesen 89 Patienten belief sich die durchschnittliche prozentuale Senkung des LDL-Cholesterins auf ungefähr 20%. Atorvastatin wurde in Dosen bis zu 80 mg/Tag verabreicht.
Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen
ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) ist eine internationale randomisierte Studie mit einem 2x2 faktoriellen Design. In ASCOT sollten die Wirkungen zweier antihypertensiver Behandlungsregime bei 19257 Patienten (Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA) sowie bei 10305 Patienten die Wirkung einer zusätzlichen Gabe von 10 mg Atorvastatin, im Vergleich zu Placebo, (Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) bezüglich tödlicher und nicht-tödlicher koronarer Ereignisse untersucht werden.
Die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht-tödliche koronare Ereignisse wurde bei Hypertonikern im Alter von 40 bis 79 Jahren ohne vorausgegangenen Myokardinfarkt oder vorausgegangene Behandlung wegen Angina pectoris und mit Gesamtcholesterinwerten von ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl) untersucht. Alle Patienten hatten mindestens drei der vorab definierten kardiovaskulären Risikofaktoren: männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Rauchen, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit bei einem Verwandten 1. Grades in der Anamnese, Quotient aus Gesamtcholesterin-Konzentration/HDL-Cholesterin >6, periphere Arterienerkrankung, linksventrikuläre Hypertrophie, Schlaganfall in der Anamnese, spezifische EKG-Veränderungen, Proteinurie/Albuminurie.
Die Patienten erhielten eine antihypertensive Behandlung, entweder mit Amlodipin oder mit Atenolol. Um den Zielblutdruck zu erreichen (<140/90 mmHg bei Nicht-Diabetikern, <130/80 mmHg bei Diabetikern) konnte in der Amlodipin-Gruppe zusätzlich Perindopril gegeben werden und in der Atenolol-Gruppe Bendroflumethiazid.
Die Patienten erhielten eine antihypertensive Behandlung (entweder auf der Basis von Amlodipin oder Atenolol) und entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n = 5168) oder ein Placebo (n = 5137).
Die Kombination von Atorvastatin und Amlodipin führte zu einer signifikanten Reduktion des primären Endpunkts (koronare Herzkrankheit mit tödlichem Ausgang sowie nicht-tödlicher Myokardinfarkt) um 53% (95% KI [0,31;0,69], p <0,0001) im Vergleich zu Placebo + Amlodipin und um 39% (95% KI [0,08;0,59], p <0,016) im Vergleich zu Atorvastatin + Atenolol.
In einer während der Post-hoc-Analyse definierten Untergruppe von Patienten aus ASCOT-LLA, die gleichzeitig mit Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin behandelt wurden (n = 1814), zeigte sich eine Reduktion tödlicher koronarer Ereignisse und nicht-tödlicher Myokardinfarkte um 38% (95% KI [0,36;1,08]) im Vergleich zu Atorvastatin, Atenolol und Bendroflumethiazid (n = 1978). Des Weiteren zeigte sich eine signifikante Reduktion aller kardiovaskulärer Ereignisse und Prozeduren um 24% (95% KI [0,59;0,97]), eine Reduktion aller koronarer Ereignisse um 31% (95% KI [0,48;1,00]), eine signifikante Reduktion der tödlichen und nicht-tödlichen Schlaganfälle um 50% (95% KI [0,29;0,86]), des zusammengesetzten Endpunktes aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt, tödlichem koronaren Ereignis und koronarer Revaskularisation um 39% (95% KI [0,38;0,97]) sowie für den zusammengesetzten Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität, Myokardinfarkt und Schlaganfall eine Reduktion um 42% (95% KI [0,40;0,85]).
Die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht-tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen wurde auch in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, im Alter von 40-75 Jahren, ohne vorausgehende kardiovaskuläre Erkrankungen und mit LDL-Cholesterinwerten von ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) und Triglyceridwerten von ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl) untersucht. Alle Patienten wiesen mindestens einen der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie, Rauchen zum Zeitpunkt der Studie, Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie.
Die Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 3,9 Jahren entweder mit 10 mg täglich Atorvastatin (n = 1428) oder Placebo (n = 1410) behandelt.
Die Wirkung von Atorvastatin hinsichtlich der Reduktion des absoluten und des relativen Risikos war wie folgt:
Ereignis Reduktion des Anzahl Ereignisse Reduktion1 des p-Wert
relativen Risikos (Atorvastatin vs. absoluten Risikos
(%) Placebo) (%)
Schwere kardiovaskul 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010
äre Ereignisse
(tödlicher und
nicht-tödlicher
akuter Myokardinfark
t, stummer MI, Tod
durch akute koronare
Herzkrankheit,
instabile Angina
pectoris, CABG,
PTCA, Revaskularisat
ion, Schlaganfall)
MI (tödlicher und 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070
nicht-tödlicher
akuter Myokardinfark
t, stummer MI)
Schlaganfälle 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163
(tödlich und nicht-t
ödlich)
1 Basierend auf der Differenz der Rohdaten der Ereignisrate über den medianen Nachuntersuchungszeitraum von 3,9 Jahren.
MI = Myokardinfarkt; CABG= aortokoronarer Bypass; PTCA = perkutane transluminale Koronarangioplastie
Es gab keine Hinweise auf einen Unterschied im Behandlungseffekt nach Geschlecht, Alter oder Ausgangswerten von LDL-Cholesterin der Patienten. Eine vorteilhafte Tendenz in Bezug auf die Mortalitätsrate (82 Todesfälle in der Gruppe mit Placebo vs. 61 Todesfälle in der Gruppe mit Atorvastatin, p = 0,0592) wurde beobachtet.
Perindopril
Hypertonie
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden lang bestehen: der Tal-Spitzen-Quotient (Trough-to-peak-Ratio) liegt bei 87-100%.
Die Senkung des Blutdrucks erfolgt rasch. Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt eine Normalisierung des Blutdrucks innerhalb des ersten Monates ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.
Der Abbruch der Behandlung hat bezüglich Hypertonie keinen Rebound-Effekt auf den Blutdruck.
Perindopril reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.
Beim Menschen sind die vasodilatatorischen Eigenschaften von Perindopril bestätigt. Es verbessert die Elastizität der grossen Arterien und verringert das Media/Lumen-Verhältnis kleiner Arterien.
Die zusätzliche Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum führt zu einer additiven Synergie. Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid reduziert auch das durch die Diuretikatherapie induzierte Hypokaliämie-Risiko.
Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit
Die EUROPA-Studie ist eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie über einen Zeitraum von 4 Jahren.
Es wurden 12218 Patienten im Alter von über 18 Jahren randomisiert: 6110 Patienten erhielten 8 mg Perindopril-tert-Butylamin (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) und 6108 Patienten Placebo.
Die Patienten der Studie zeigten eine koronare Herzkrankheit ohne klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz. Insgesamt hatten 90% der Patienten bereits einen vorangegangenen Myokardinfarkt und/oder eine koronare Revaskularisation. Die meisten Patienten erhielten die Studienmedikation zusätzlich zu ihrer bestehenden Therapie mit Thrombozytenaggregations-Hemmern, Lipidsenkern und Betablockern.
Primärer Endpunkt zur Wirksamkeit war die Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht letalem Myokardinfarkt und/oder Herzstillstand mit erfolgreicher Reanimation. Die Behandlung mit einmal täglich 8 mg Perindopril-tert-Butylamin (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) führte zu einer signifikanten absoluten Reduktion beim primären Endpunkt um 1,9% (relative Risikoreduktion von 20%, 95% KI [9,4;28,6] – p <0,001).
Bei Patienten mit Myokardinfarkt und/oder einer Revaskularisation in der Anamnese war eine absolute Reduktion von 2,2% entsprechend einer relativen Risikoreduktion um 22,4% (95 KI % [12,0;31,6] – p <0,001) im primären Endpunkt verglichen mit Placebo zu beobachten.
Amlodipin
Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin zu einer klinisch bedeutsamen Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei der Verabreichung von Amlodipin nicht mit einem akuten Blutdruckabfall zu rechnen.
Bei Patienten mit Angina pectoris bewirkt die einmal tägliche Gabe von Amlodipin eine Erhöhung der Belastbarkeit, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Beschwerden sowie bis zum Auftreten einer ST-Streckensenkung um 1 mm und eine Reduktion der Anfallshäufigkeit und des Bedarfs an Glyceryltrinitrat.
Amlodipin verursacht keine unerwünschten metabolischen Wirkungen oder Veränderungen der Lipidwerte im Plasma; es kann deshalb bei Patienten mit Asthma, Diabetes mellitus und Gicht angewendet werden.
Pharmakokinetik
In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Atorvastatin, 10 mg Amlodipin und 10 mg Perindopril Arginin zu einem 23%igen Anstieg der AUC von Atorvastatin, was klinisch nicht bedeutsam ist. Die Spitzenkonzentration von Perindopril wurde um ungefähr 19% erhöht, aber die Pharmakokinetik von Perindoprilat, dem aktiven Metaboliten, wurde nicht verändert. Geschwindigkeit und Menge der Absorption von Amlodipin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Atorvastatin und Perindopril waren nicht signifikant verschieden von jenen bei allein verabreichtem Amlodipin.
Absorption
Atorvastatin
Atorvastatin wird nach oraler Anwendung rasch absorbiert; maximale Plasmaspiegel (Cmax) werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Das Ausmass der Absorption steigt proportional mit der Atorvastatin-Dosis an. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ungefähr 14% und die systemisch verfügbare Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase beträgt ungefähr 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Perindopril
Nach oraler Aufnahme wird Perindopril rasch absorbiert, und die Spitzenkonzentration wird innerhalb von einer Stunde erreicht. Die Halbwertszeit von Perindopril im Plasma beträgt 1 Stunde.
Amlodipin
Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut absorbiert, wobei die Spitzenkonzentration 6 bis 12 Stunden nach der Einnahme erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 64 bis 80% geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Distribution
Atorvastatin
Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ungefähr 381 l. Atorvastatin wird zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.
Perindopril
Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Perindoprilat beträgt ungefähr 0,2 l/kg. Die Bindung von Perindoprilat an Plasmaproteine liegt bei 20%; hauptsächlich an Angiotensin-Konversionsenzym, sie ist aber konzentrationsabhängig.
Amlodipin
Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro-Versuche haben gezeigt, dass ungefähr 97,5% des zirkulierenden Amlodipins an Plasmaproteine gebunden sind.
Metabolismus
Atorvastatin
Atorvastatin wird durch Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Abgesehen von diesen Stoffwechselwegen werden diese Substanzen durch Glucuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho-und parahydroxylierte Metaboliten äquivalent zu der von Atorvastatin. Ungefähr 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.
Perindopril
Perindopril ist ein Pro-Drug. Ein Anteil von 27% der eingenommenen Perindopril-Dosis erreicht den Blutstrom als aktiver Metabolit Perindoprilat. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 weitere Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die Spitzenkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.
Da durch die Nahrungsaufnahme die Umwandlung zu Perindoprilat und damit auch dessen Bioverfügbarkeit verringert wird, sollte Perindopril Arginin einmal täglich morgens vor dem Essen oral eingenommen werden.
Elimination
Atorvastatin
Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint Atorvastatin keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Weniger als 2% einer oral verabreichten Dosis erscheint im Urin. Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertszeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ungefähr 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt ungefähr 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der aktiven Metaboliten zurückgeführt.
Atorvastatin ist ein Substrat für die hepatischen Transporter, die organischen Anionentransportpolypeptide 1B1 (OATP1B1) und 1B3 (OATP1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate für OATP1B1. Atorvastatin wurde auch als Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) Efflux-Transporter identifiziert, die die intestinale Absorption und die biliäre Clearance von Atorvastatin einschränken können
Perindopril
Perindopril wird über den Urin ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt ungefähr 17 Stunden, sodass ein Steady State nach 4 Tagen erreicht wird.
Amlodipin
Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Gabe. Amlodipin wird durch CYP3A4 fast vollständig zu inaktiven Metaboliten abgebaut, wobei 10% der Muttersubstanz sowie 60% der Metaboliten im Urin ausgeschieden werden.
Linearität/Nicht Linearität
Perindopril
Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen Perindoprildosis und Plasmaexposition nachgewiesen.
Geschlecht
Atorvastatin
Die Konzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten bei Frauen unterscheidet sich von jenen bei Männern (Frauen: ca. 20% höhere Cmax und ca. 10% geringerer AUC-Wert). Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.
Leberfunktionsstörungen
Atorvastatin
Leberinsuffizienz
Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit chronisch alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh B) deutlich erhöht (Cmax ca. 16-fach und AUC ca. 11-fach).
Perindopril
Bei Patienten mit Leberzirrhose
Bei Zirrhosepatienten ist die Kinetik von Perindopril verändert: Die hepatische Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Die Menge des gebildeten Perindoprilats geht jedoch nicht zurück, sodass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Amlodipin
Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen sehr begrenzt klinische Daten vor. Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verringerte Amlodipin-Clearance, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ungefähr 40-60% erhöhten AUC führt.
Nierenfunktionsstörungen
Atorvastatin
Eine Niereninsuffizienz hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten oder ihre Wirkung auf die Lipide.
Perindopril
Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz, abhängig vom Grad der Insuffizienz (Kreatinin-Clearance), ist erstrebenswert.
Die Clearance von Perindoprilat bei Dialyse liegt bei 70 ml/min.
Ältere Patienten
Atorvastatin
Die Plasmakonzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei gesunden älteren Patienten (≥65 Jahre) höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar mit jenen bei jüngeren Patienten ist.
Perindopril
Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz vermindert.
Amlodipin
Die Zeitspanne bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von Amlodipin ist bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten nimmt die Amlodipin-Clearance tendenziell ab, was zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Konzentrations-Zeit-Kurve) und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Zunahmen der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz entsprachen den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.
Kinder und Jugendliche
Atorvastatin
Über die Pharmakokinetik bei Kindern liegen keine Daten vor.
Genetische Polymorphismen
Atorvastatin
SLCO1B1-Polymorphismus
Die hepatische Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, einschliesslich Atorvastatin, erfordert den OATP1B1-Transporter. Bei Patienten mit einem SLCO1B1-Polymorphismus besteht das Risiko einer erhöhten Atorvastatin-Exposition, was zu einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse führen kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Der Polymorphismus im OATC1B1-kodierenden Gen (SLCO1B1 c.521CC) bewirkt eine 2,4-fach höhere Atorvastatin-Exposition (AUC) als jene bei Personen ohne diese Genotypvariante (c.521TT). Eine genetisch bedingte Störung der hepatischen Aufnahme von Atorvastatin ist bei diesen Patienten ebenfalls möglich. Mögliche Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind nicht bekannt.
Präklinische Daten
Es wurden keine präklinischen Studien mit der Fixkombination Triveram durchgeführt.
Sicherheitspharmakologie
Perindopril/Amlodipin
Eine präklinische Sicherheitsstudie hat gezeigt, dass die Kombination von Perindopril und Amlodipin von Ratten gut toleriert wurde.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität wiederholter Verabreichung)
Perindopril/Amlodipin
Die Ergebnisse der 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie bei Ratten entsprachen jenen von Perindopril und Amlodipin, wenn die Wirkstoffe alleine verabreicht werden. Es wurden keine neuen Toxizitäten oder Toxizitätszunahme mit einem der beiden Bestandteile festgestellt (siehe "Dosierung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Perindopril
In Studien zur chronischen Toxizität von peroral verabreichtem Perindopril (bei Ratten und Affen) war das Zielorgan die Niere, wobei die beobachteten Schädigungen reversibel waren.
Amlodipin
In Studien mit wiederholter oraler Verabreichung von Amlodipin an Ratten und Hunde betraf die Toxizität bei den höchsten getesteten Dosen das Herz, die Nieren und die Nebennieren.
Mutagenität
Atorvastatin
In einer Serie von 4 In-vitro-Tests und einer In-vivo-Untersuchung konnte kein mutagenes oder klastogenes Potential für Atorvastatin festgestellt werden.
Perindopril
Mutagene Effekte wurden weder bei In-vitro- noch bei In-vivo-Studien beobachtet.
Amlodipin
Mutagenitätsstudien zeigten keine mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehenden Auswirkungen, weder auf Gen- noch auf Chromosomen-Ebene.
Karzinogenität
Atorvastatin
Bei Ratten erwies sich Atorvastatin als nicht kanzerogen. Bei Mäusen kam es jedoch in hohen Dosen (die zu einer um das 6- bis 11-fach höheren AUC0-24h führten, als mit der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen erreicht wird) zu hepatozellulären Adenomen bei den Männchen und zu hepatozellulären Karzinomen bei den Weibchen.
Perindopril
In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Kanzerogenität festgestellt.
Amlodipin
Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung in Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg/Tag lieferten, keine Anzeichen von Karzinogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse ähnlich wie die maximal empfohlene klinische Dosis von 10 mg bezogen auf mg/m², und für Ratten das Doppelte* davon) war nahe an der maximal tolerierten Dosis für Mäuse, nicht aber an der für Ratten.
Reproduktionstoxizität
Atorvastatin
Aus tierexperimentellen Studien gibt es Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Entwicklung von Embryonen oder Feten beeinträchtigen können. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden beeinflusste Atorvastatin die Fertilität nicht und es war nicht teratogen. Allerdings wurde bei Dosen, die für das Muttertier toxisch waren, bei Ratten und Kaninchen eine fetotoxische Wirkung beobachtet. Während einer Exposition der Muttertiere gegenüber hohen Atorvastatin-Dosen war die Entwicklung der jungen Ratten verzögert und die nachgeburtliche Überlebensrate herabgesetzt. Bei Ratten gibt es Belege für eine transplazentare Passage. Bei Ratten ist die Plasmakonzentration von Atorvastatin vergleichbar mit der Konzentration in der Muttermilch. Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.
Perindopril
Studien zur Reproduktionstoxizität (bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausüben, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führen: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Bei der Ratte tritt ausserdem Perindopril in die Muttermilch über. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.
Amlodipin
Bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen während 64 Tagen, Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in welcher männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat behandelt wurden, in Dosen, welche bezogen auf mg/kg mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung der Anzahl reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen festgestellt.
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal* höher waren als die auf mg/kg bezogene maximal empfohlene Dosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.
* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Den Behälter fest verschlossen halten.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
65514 (Swissmedic).
Packungen
Triveram 10 mg/5 mg/5 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3 x30) [B]
Triveram 20 mg/5 mg/5 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3 x30) [B]
Triveram 20 mg/10 mg/5 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3 x30) [B]
Triveram 20 mg/10 mg/10 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3 x30) [B]
Triveram 40 mg/10 mg/10 mg, Filmtabletten in Pillendose: 30 und 90 (3 x30) [B]
Zulassungsinhaberin
Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève.
Stand der Information
Juli 2026