Fachinformation Desfesoterodin-Mepha retard, Depotabs® Mepha Pharma AG ZusammensetzungWirkstoff
Desfesoterodini succinas.
Hilfsstoffe
Cellulosum microcristallinum, Povidonum, Hypromellosum, Lactosum monohydricum, Magnesii stearas, Glyceroum, Color.: Titanii dioxidum (E171), Indigotinum (E132).
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitDepotabs (hellblau, oval, einseitige Prägung «3.5») à 3.5 mg Desfesoterodinsuccinat (entspricht 2.6 mg Desfesoterodin).
Depotabs (blau, oval, einseitige Prägung «7») à 7 mg Desfesoterodinsuccinat (entspricht 5.2 mg Desfesoterodin).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der hyperaktiven Blase mit den Symptomen erhöhte Harnfrequenz, imperativer Harndrang und/oder Dranginkontinenz.
Dosierung/AnwendungDie empfohlene Anfangsdosis ist 3.5 mg einmal täglich. Je nach Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 7 mg einmal täglich erhöht werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 7 mg.
Desfesoterodin-Mepha retard Depotabs können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und müssen ganz (unzerkaut) geschluckt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird Desfesoterodin-Mepha retard zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child Pugh C) ist Desfesoterodin-Mepha retard kontraindiziert.
Bei mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh B) beträgt die Maximaldosis 3.5 mg/Tag.
Patienten mit leichtgradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A) wurden nicht untersucht. Bis zum Vorliegen weiterer Daten sollte bei diesen Patienten eine Tagesdosis von 3.5 mg nicht überschritten werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Creatininclearance <30 ml/min) sollte eine Maximaldosis von 3.5 mg/d nicht überschritten werden.
Bei leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.
Komedikation mit CYP3A4-Hemmern (vgl. «Interaktionen»)
Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir sowie alle durch Ritonavir geboosteten Therapien mit Proteasehemmern) sollte eine Maximaldosis von 3.5 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von mässigen CYP3A4-Hemmern (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Studien zum Einfluss schwacher CYP3A4-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Desfesoterodin oder dessen Prodrug Fesoterodin wurden nicht durchgeführt.
Bei Patienten mit mässig- bis schwergradigen Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion ist eine Komedikation mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»). Gleichzeitige Anwendung von Desfesoterodin und starken CYP3A4-Hemmern bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion sollte vermieden werden.
Bei Patienten mit leichtgradiger Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion und gleichzeitiger Anwendung von mässigen CYP3A4-Hemmern beträgt die Maximaldosis 3.5 mg/Tag.
KontraindikationenDesfesoterodin-Mepha retard ist kontraindiziert bei Patienten mit:
·Harnretention.
·Myasthenia gravis.
·Unbehandeltem Engwinkelglaukom.
·Verzögerter Magenentleerung.
·Toxischem Megakolon.
·Schwerer Colitis ulcerosa.
·Schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C).
·Gleichzeitiger Anwendung von starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern bei Patienten mit mässiger bis schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion.
·Überempfindlichkeit gegen Desfesoterodin oder einen der Hilfsstoffe (vgl. «Hilfsstoffe»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenWie bei allen Arzneimitteln, die zur Behandlung der hyperaktiven Blase indiziert sind, müssen vor der Behandlung mit antimuskarinischen Wirkstoffen organische Ursachen ausgeschlossen werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Desfesoterodin und starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) ist nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).
Wie andere antimuskarinische Wirkstoffe ist Desfesoterodin mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen das Risiko einer QT-Verlängerung besteht (z.B. Hypokaliämie, Bradykardie oder gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern), sowie bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen (z.B. ischämische Herzkrankheit, Arrhythmie, Herzinsuffizienz) (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).
In klinischen Studien mit dem Prodrug von Desfesoterodin, Fesoterodin 4 oder 8 mg, schienen poor Metabolizer für das Enzym CYP2D6 häufiger anticholinerge Nebenwirkungen aufzuweisen als Patienten mit normaler Metabolisierung. Bei Auftreten ungewöhnlich starker Nebenwirkungen ist daher die Möglichkeit einer reduzierten Metabolisierung in Betracht zu ziehen. Eine Komedikation mit CYP3A4-Hemmern ist bei Patienten, die starke Nebenwirkungen aufweisen, zu vermeiden.
Desfesoterodin-Mepha retard sollte in den folgenden Situationen mit Vorsicht eingesetzt werden:
·Obstruktive Harnabflussstörungen mit dem Risiko eines Harnverhalts.
·Obstruktive gastrointestinale Störungen (z.B. Pylorusstenose).
·Verminderte gastrointestinale Motilität.
·Hiathushernie.
·Autonome Neuropathie.
·Behandeltes Engwinkelglaukom.
·Nierenfunktionseinschränkung (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
·Leberfunktionseinschränkung (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
·Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
·Gleichzeitige Anwendung von mässigen CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Interaktionen»).
·Gleichzeitige Anwendung eines CYP2D6-Hemmers (vgl. «Interaktionen»).
Nach Einnahme von Fesoterodin, dem Prodrug von Desfesoterodin, wurden Angioödeme beschrieben, in einigen Fällen bereits nach der ersten Dosis. Bei Auftreten eines Angioödems muss Desfesoterodin-Mepha retard sofort abgesetzt und der Patient adäquat behandelt werden.
Untersuchungen der kognitiven und psychomotorischen Fähigkeiten unter Desfesoterodin oder dessen Prodrug Fesoterodin wurden nicht durchgeführt.
Desfesoterodin-Mepha retard Depotabs enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
InteraktionenPharmakodynamische Interaktionen
Die gleichzeitige Anwendung von Desfesoterodin und anderen Arzneimitteln mit anticholinergen Eigenschaften (z.B. Amantadin, trizyklische Antidepressiva, bestimmte Neuroleptika) muss mit Vorsicht erfolgen, da es zu einer Verstärkung der erwünschten und unerwünschten Wirkungen kommen kann (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Desfesoterodin kann die Wirkung von Arzneimitteln vermindern, die die Motilität des Gastrointestinaltrakts anregen, wie z.B. Metoclopramid.
Pharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Desfesoterodin
Starke CYP3A4-Inhibitoren
Bei Hemmung von CYP3A4 durchgleichzeitige Gabe von Ketoconazol 200 mg zweimal täglich kam es zu einem Anstieg von Cmax und AUC von Desfesoterodin auf das 2.0 bzw. 2.5-Fache. Daher sollte die Höchstdosis von Desfesoterodin auf 3.5 mg begrenzt werden, wenn gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer (z.B. Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nelfinavir, Ritonavir (und alle durch Ritonavir verstärkten Therapien mit Proteasehemmern), Saquinavir, Telithromycin oder Voriconazol sowie Grapefruitsaft) angewendet werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Mässige CYP3A4-Inhibitoren
Bei Blockade von CYP3A4 durch gleichzeitige Gabe des mässigen CYP3A4-Hemmers Fluconazol 200 mg zweimal täglich kam es zu einem Anstieg von Cmax und AUC von Desfesoterodin um 19% bzw. 27%.
CYP2D6-Inhibitoren
Die Interaktion mit CYP2D6-Hemmern wurde klinisch nicht untersucht. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern sind die mittlere Cmax und die mittlere AUC von Desfesoterodin im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um das 1.7- bzw. 2-Fache höher. Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Hemmers kann zu einer verstärkten Exposition und unerwünschten Ereignissen führen. Es kann eine Dosisreduktion auf 3.5 mg erforderlich sein.
CYP3A4-Induktoren
Eine Induktion von CYP3A4 kann zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln führen. Bei Induktion von CYP3A4 durch die gleichzeitige Gabe von Rifampicin 600 mg einmal täglich kam es nach oraler Anwendung des Prodrugs von Desfesoterodin, Fesoterodin 8 mg, zu einer Reduktion von Cmax und AUC von Desfesoterodin um ca. 70% bzw. 75%. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) wird daher nicht empfohlen.
Einfluss von Desfesoterodin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
In-vitro-Daten zeigen, dass Desfesoterodin in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keine Hemmung von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 und keine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 oder 3A4 herbeiführt. Demzufolge hat Desfesoterodin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Clearance von Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden.
Orale Antikoagulantien
Die einmal tägliche Gabe von 8 mg Fesoterodin, Prodrug von Desfesoterodin, hatte keinen relevanten Einfluss auf Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik einer Einzeldosis Warfarin (25 mg). Mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
Kombinierte hormonale Kontrazeptiva
Die gleichzeitige Gabe von 8 mg Fesoterodin, Prodrug von Desfesoterodin, hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines kombinierten oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol 0.03 mg, Levonorgestrel 0.15 mg) und war mit keiner relevanten Veränderung der Plasmaspiegel von Estradiol, Progesteron, FSH und LH verbunden. Die Wirksamkeit kombinierter Kontrazeptiva mit den Wirkstoffen Ethinylestradiol und Levonorgestrel wird wahrscheinlich durch Desfesoterodin nicht beeinträchtigt. Andere Kontrazeptiva wurden nicht untersucht.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Fesoterodin, Prodrug von Desfesoterodin, bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien mit Fesoterodin fand sich eine Reproduktionstoxizität (Fetotoxizität, siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Desfesoterodin-Mepha retard sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Fesoterodin oder Desfesoterodin beim Menschen in die Muttermilch übergeht; daher wird empfohlen, während der Behandlung mit Desfesoterodin-Mepha retard nicht zu stillen.
Fertilität
Es wurden keine klinischen Studien zu den Wirkungen von Fesoterodin auf die menschliche Fertilität durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf eine schädliche Auswirkung auf die weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Demzufolge sollten gebärfähige Frauen auf die fehlenden menschlichen Fertilitätsdaten aufmerksam gemacht werden und Desfesoterodin-Mepha retard sollte nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wie bei anderen antimuskarinischen Wirkstoffen ist beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten, da es zu unerwünschten Wirkungen wie Verschwommensehen, Schwindel und Schläfrigkeit kommen kann (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte WirkungenAufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Desfesoterodin kann die Behandlung antimuskarinische Effekte verursachen, wie Mundtrockenheit, trockene Augen, Dyspepsie und Obstipation.
Das nachfolgend beschriebene Sicherheitsprofil von Fesoterodin, Prodrug von Desfesoterodin, basiert auf vier Phase 2/3 Studien an insgesamt 2859 Patienten, von welchen 782 mit Fesoterodin 4 mg und 785 mit Fesoterodin 8 mg behandelt wurden. Die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen trat dabei im ersten Behandlungsmonat auf. Häufigste in den klinischen Studien beobachtete unerwünschte Wirkung war eine dosisabhängige Mundtrockenheit (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt, welche in den klinischen Studien und nach der Marktzulassung beobachtet wurden. Die genannten Häufigkeiten entsprechen dabei folgenden Inzidenzen: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Harnwegsinfektionen.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Angioödem (mit Manifestationen wie z.B. periorbitalem Ödem, geschwollenen Lippen und/oder geschwollener Zunge).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Dysgeusie, Schläfrigkeit.
Augenerkrankungen
Häufig: trockene Augen.
Gelegentlich: Verschwommensehen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: trockener Rachen.
Gelegentlich: Pharyngolaryngeale Schmerzen, Husten, trockene Nase.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Mundtrockenheit (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
Häufig: Abdominalschmerz (sowohl im Ober- als auch im Unterbauch), Diarrhoe, Dyspepsie, Obstipation, Übelkeit.
Gelegentlich: Flatulenz.
Leber und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: ALT-Erhöhung, GGT-Erhöhung.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: trockene Haut, Rash (einschliesslich Exanthem mit Pruritus, Dermatitis und erythematösem, makulösem oder bläschenbildendem Exanthem), Pruritus.
Selten: Urtikaria
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Dysurie.
Gelegentlich: verzögertes Wasserlassen, Restharnbildung, Harnverhalt.
Allgemeine Erkrankungen
Gelegentlich: Müdigkeit.
In klinischen Studien mit Fesoterodin, Prodrug von Desfesoterodin, wurden Einzelfälle von markanten Leberenzymerhöhungen gemeldet, wobei sich die Inzidenz nicht von jener in der Placebogruppe unterschied. Der Zusammenhang mit der Fesoterodin-Behandlung ist unklar.
ÜberdosierungEine Überdosierung mit antimuskarinischen Wirkstoffen wie Desfesoterodin kann zu schweren anticholinergen Wirkungen (z.B. Tachykardie, Schwindel, Sehstörungen, Mundtrockenheit) führen. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und allgemeine supportive Massnahmen eingeleitet werden. Eine EKG-Überwachung wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit bekanntem Risiko einer QT-Verlängerung (z.B. Bradykardie, Hyperkaliämie, Komedikation mit Arzneimitteln, von denen eine QT-Verlängerung bekannt ist), da im Falle einer Überdosierung eine QT-Verlängerung nicht auszuschliessen ist.
Darüber hinaus sollten anticholinerge Symptome wie folgt behandelt werden:
·Schwere zentrale anticholinerge Nebenwirkungen (z.B. Halluzinationen, starke Erregung): Physostigmin (Dosistitration bis zum gewünschten therapeutischen Effekt)
·Krämpfe oder ausgeprägte Erregungszustände: Benzodiazepine
·Respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung
·Tachykardie: Betablocker
·Harnretention: Katheterisierung
·Starke Beeinträchtigung durch Mydriasis: Unterbringung des Patienten in einem abgedunkelten Raum, gegebenenfalls Pilocarpin-Augentropfen
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: G04BD13
Pharmakodynamik
Desfesoterodin ist ein kompetitiver, spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist. Es ist der primäre aktive Metabolit von Fesoterodin und gilt als wichtigste pharmakologisch aktive Substanz von Fesoterodin. Fesoterodin wird als Prodrug von Desfesoterodin angesehen.
Fesoterodin wird durch unspezifische Plasmaesterasen grösstenteils und schnell zu Desfesoterodin, einem 5-Hydroxymethyl-Derivat (5-HMT), hydrolysiert. Der Wirkmechanismus von Fesoterodin ist eine Blockade von Muskarinrezeptoren (M1-M5). Im Vergleich zu Fesoterodin ist die Affinität von Desfesoterodin für Muskarinrezeptoren um zwei Zehnerpotenzen größer. Da in den meisten Spezies Desfesoterodin schnell aus Fesoterodin durch Esterspaltung gebildet wird, kann Fesoterodin, im Gegensatz zu Desfesoterodin, nicht im Blutplasma nachgewiesen werden. Das trifft auf etliche Spezies zu, einschließlich Mensch und Maus, wobei die Maus die wichtigste nicht-klinische Spezies darstellt, die der pharmakokinetischen Situation beim Menschen am nächsten kommt. In beiden Spezies fungiert Fesoterodin als Prodrug, die Toxizität wird dabei durch die antimuskarinischen Effekte ausgelöst.
Muskarinrezeptoren spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen, hauptsächlich cholinerg vermittelten Funktionen einschliesslich Kontraktionen der glatten Blasenmuskulatur und Stimulation der Speichelsekretion. In vivo Studien deuten darauf hin, dass Desfesoterodin dreimal stärker auf die Blasenmuskulatur wirkt als auf die Speicheldrüse.
Da Fesoterodin aufgrund der pharmakologischen Wirkung seines Metaboliten Desfesoterodin wirkt, sind die Daten von Fesoterodin auch unmittelbar von Bedeutung für die Wirksamkeit und Sicherheit von Desfesoterodin.
Sicherheitspharmakodynamik
Effekt auf die QTc-Intervall Variation
Die Wirkung von 4 mg und 28 mg Fesoterodin, Prodrug von Desfesoterodin, auf das QT-Intervall wurde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, Placebo- und positiv-kontrollierten (400 mg Moxifloxacin) Parallelgruppen-Studie mit einmal täglicher Behandlung über 3 Tage an 261 Versuchspersonen beiderlei Geschlechts im Alter von 45 bis 65 Jahren untersucht. Die mittels Friedericia-Korrektur bestimmte Veränderung der QTc gegenüber dem Ausgangswert zeigte keine Unterschiede zwischen der Gruppe mit aktiver Behandlung und der Placebogruppe.
Bei 782 Patienten unter Behandlung mit 4 mg, 785 Patienten unter Behandlung mit 8 mg, 222 Patienten unter Behandlung mit 12 mg Fesoterodin, Prodrug von Desfesoterodin, und 780 Patienten unter Placebo wurden Elektrokardiogramme erstellt. Das frequenzkorrigierte QT-Intervall in der mit Fesoterodin behandelten Gruppe unterschied sich nicht von jenem in der Placebogruppe. Die Inzidenz einer QTc ≥500 ms nach Behandlungsbeginn bzw. eines Anstiegs der QTc um ≥60 ms betrug 1.9% (unter 4 mg Fesoterodin), 1.3% (unter 8 mg Fesoterodin), 1.4% (unter 12 mg Fesoterodin) und 1.5% (unter Placebo). Die klinische Relevanz dieser Befunde hängt von den individuellen Risikofaktoren und der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit fixer Dosen von 4 mg und 8 mg Fesoterodin, Prodrug von Desfesoterodin, wurde im Rahmen von zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien über 12 Wochen an insgesamt 1903 Patienten untersucht. Das mittlere Alter der in diese Studien aufgenommenen Patienten (79% Frauen, 21% Männer) betrug 58 Jahre (Bereich 19 - 91 Jahre). Insgesamt waren 33% der Patienten ≥65 Jahre, bei 11% der Patienten lag das Alter bei ≥75 Jahren.
Am Ende der Behandlung wiesen die mit Fesoterodin behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten aus der Placebo-Gruppe eine statistisch signifikante mittlere Verminderung der Anzahl der Miktionen je 24 Stunden auf (Fesoterodin 4 mg: -1.74 und -1.86; Fesoterodin 8 mg: -1.94 und -1.94). Zusätzlich wurde eine statistisch signifikante Reduktion der Dranginkontinenzepisoden je 24 Stunden im Vergleich zu Placebo beobachtet (Fesoterodin 4 mg: -2.06 und -1.77; Fesoterodin 8 mg: -2.27 und -2.42). Die Ansprechrate (Anteil der Patienten, die ihre Erkrankung auf einer 4-Punkte-Skala zur Einstufung des Behandlungserfolgs als «erheblich verbessert» oder «verbessert» beschrieben) war unter Fesoterodin im Vergleich zu Placebo signifikant höher (Fesoterodin 4 mg: 74.7% und 63.7%; Fesoterodin 8 mg: 79% und 74.2%). Darüber hinaus konnte das durchschnittliche Ausscheidungsvolumen pro Miktion mit Fesoterodin gesteigert werden (Fesoterodin 4 mg: +27 ml und +17 ml; Fesoterodin 8 mg: +33 ml und +33 ml). Unter Fesoterodin stieg auch die Anzahl der Tage mit Kontinenz pro Woche (Fesoterodin 4 mg: +2.8 Tage und +2.4 Tage; Fesoterodin 8 mg: +3.4 Tage und +2.8 Tage).
PharmakokinetikDesfesoterodin ist der aktive Metabolit von Fesoterodin (Prodrug).
Absorption
Nach oraler Anwendung konnte Fesoterodin aufgrund der schnellen und umfangreichen Hydrolyse durch unspezifische Plasmaesterasen nicht im Plasma nachgewiesen werden. Nach oraler Verabreichung von äquimolaren Dosen Fesoterodin und Desfesoterodin waren die pharmakokinetischen Eigenschaften von Desfesoterodin nach Nahrungsaufnahme und im nüchternen Zustand äquivalent.
Nach oraler Anwendung von Fesoterodin beträgt aufgrund des First-Pass-Effekts die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Desfesoterodin 52%.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Desfesoterodin sind nach oraler Einzelgabe in Dosierungen von 3,5 bis 7 mg linear. Etwa 5 Stunden nach Verabreichung einer Retardformulierung mit Desfesoterodin werden Plasmaspitzenkonzentrationen von Desfesoterodin erreicht. Therapeutische Plasmaspiegel stellen sich bereits nach der ersten Anwendung von Desfesoterodin ein. Nach Mehrfachgabe kommt es zu keiner Kumulation. Das Steady State wird am dritten Behandlungstag erreicht.
Nach oraler Gabe von Desfesoterodin war die Exposition mit Desfesoterodin nach Nahrungsaufnahme im Vergleich zum nüchternen Zustand um 5-10% erhöht. Obwohl Bioäquivalenz zwischen den Behandlungen nicht nachgewiesen werden konnte, wird der Unterschied als klinisch nicht relevant angesehen. Hinsichtlich Fesoterodin ist daher eine Anpassung der Dosis in Hinblick auf eine Nahrungsaufnahme nicht erforderlich. Nach Verabreichung des Arzneimittels nach Nahrungsaufnahme und im nüchternen Zustand weisen Fesoterodin und Desfesoterodin eine vergleichbare Pharmakokinetik auf.
Distribution
Die Proteinbindung von Desfesoterodin beträgt nur ungefähr 50%, eine Bindung erfolgt sowohl an Albumin als auch an Alpha-1-Säure-Glykoprotein. Nach intravenöser Infusion von Desfesoterodin betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State 169 l.
Metabolismus
Nach oraler Anwendung wird die Ausgangsverbindung Fesoterodin rasch und umfassend zu seinem aktiven Metaboliten Desfesoterodin hydrolysiert. Desfesoterodin unterliegt in der Leber, unter Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4, einer weiteren Verstoffwechslung zu seinen Carboxy-, Carboxy-N-Desisopropyl- und N-Desisopropyl-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten trägt signifikant zur antimuskarinischen Wirkung von Fesoterodin bei. Die mittlere Cmax und die AUC des aktiven Metaboliten sind bei langsamen Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisierern von CYP2D6 um das bis zu 1.7- bzw. 2-Fache höher. Nach der Verabreichung von R-Desfesoterodin als Retardformulierung, wurde beim R-Enantiomer keine In-vivo-Umwandlung beobachtet.
Elimination
Sowohl hepatischer Metabolismus als auch renale Ausscheidung tragen in relevanter Weise zur Elimination des aktiven Metaboliten Desfesoterodin bei. Nach oraler Verabreichung von Fesoterodin wurden ungefähr 70% der applizierten Dosis in Form des aktiven Metaboliten (16%), Carboxy-Metaboliten (34%), Carboxy-N-Desisopropyl-Metaboliten (18%) bzw. N-Desisopropyl-Metaboliten (1%) im Urin wiedergefunden; ein geringerer Anteil (7%) fand sich in den Faezes. Nach oraler Verabreichung liegt die terminale Halbwertszeit von Desfesoterodin bei ca. 7 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter und Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Desfesoterodin nach oraler Verabreichung von Fesoterodin wird durch Alter oder Geschlecht nicht wesentlich beeinflusst.
Pädiatrische Patienten
Die Pharmakokinetik von Fesoterodin und Desfesoterodin wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 30 - 80 ml/min) waren Cmax und AUC von Desfesoterodin gegenüber gesunden Probanden bis zu 1.5- bzw. 1.8-fach höher. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) zeigte sich eine Erhöhung von Cmax und AUC auf das 2.0- bzw. 2.3-fache.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) waren Cmax und AUC von Desfesoterodin gegenüber gesunden Probanden auf das 1.4- bzw. 2.1-fache erhöht. Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurde bei Patienten mit leichter (Child Pugh A) oder schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) nicht untersucht.
Präklinische DatenIn präklinischen Studien mit Fesoterodin (Prodrug von Desfesoterodin) zur Sicherheitspharmakologie, allgemeinen Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen beobachtet, mit Ausnahme jener, die mit dem pharmakologischen Effekt des Wirkstoffs zusammenhängen.
In einer 13-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter oraler Gabe in Mäusen, waren die beobachteten Auswirkungen bei beiden Gruppen mit äquivalenter molarer Dosierung von Desfesoterodinsuccinat (108,88 mg/kg/Tag) und Fesoterodinfumarat (125 mg/kg/Tag) vergleichbar. Ein Vergleich der toxikokinetischen Parameter zeigte, dass die Konzentrations-Zeit-Kurven von Desfesoterodin bei beiden Gruppen ähnlich waren. Die Ergebnisse legen nahe, dass die beobachteten Auswirkungen nur auf Desfesoterodin zurückzuführen waren.
Supratherapeutische Konzentrationen von Desfesoterodin hemmten in geklonten hERG-Kanälen den K+-Strom und verlängerten in isolierten Purkinjefasern von Hunden die Dauer des Aktionspotenzials (70% und 90% Repolarisation). Jedoch zeigte der aktive Metabolit bei wachen Hunden keine Wirkung auf das QT- und QTc-Intervall unter Plasmaexpositionen, die mindestens das 33-Fache der humanen mittleren freien Plasmaspitzenkonzentration bei schnellen Metabolisierern, bzw. das 21-Fache der bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 gemessenen Expositionen nach Gabe von Fesoterodin 8 mg einmal täglich betrugen.
Reproduktionstoxizität:
Bei Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag hatte Fesoterodin keinen Effekt auf die männliche reproduktive Funktion oder Fertilität bei Mäusen. Bei Dosen von 45 mg/kg/Tag, was einer Verabreichung des ungefähr 5- bis 19-Fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis (MRHD) entspricht, wurde bei weiblichen Mäusen, denen Fesoterodin über 2 Wochen vor der Paarung und bis Tag 7 der Trächtigkeit verabreicht wurde, eine geringere Anzahl von Gelbkörpern, Einnistungsstellen und lebensfähigen Föten beobachtet. Der No-Observed-Effect-Level (NOEL) bei Muttertieren und der NOEL für Effekte auf die Reproduktion und die frühe Embryonalentwicklung lagen beide bei 15 mg/kg/Tag, was in Mäusen basierend auf der AUC ungefähr einer 0.6- bis 1.5-fach höheren Exposition als der MRHD entspricht. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien resultierte die orale Verabreichung von Fesoterodin an trächtige Mäuse und Kaninchen während der Organogenese bei einer maternalen Exposition des 6- bzw. 3-Fachen der MRHD in geringer Embryotoxizität/Fetotoxizität (erhöhte Resorptionsrate, erhöhter Abgang vor und nach Nidation). Insgesamt hatte Fesoterodin in keiner der getesteten Dosen teratogene Auswirkungen bei Mäusen und Kaninchen.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer67345 (Swissmedic).
PackungenDesfesoterodin-Mepha retard 3.5 mg Depotabs: 14 oder 84. [B]
Desfesoterodin-Mepha retard 7 mg Depotabs: 14 oder 84. [B]
ZulassungsinhaberinMepha Pharma AG, Basel.
Stand der InformationAugust 2017.
Interne Versionsnummer: V1.3
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