Zusammensetzung

Wirkstoffe
Pemetrexedum ut Dinatrii pemetrexedum hemipentahydricum.
Hilfsstoffe
Wasser für Injektionszwecke, Mannitol, Acetylcystein, Natriumhydroxid (zur pH Einstellung), Salzsäure (zur pH Einstellung).
4 ml Konzentrat (entspricht 100 mg Pemetrexed) enthält ca. 12.72 mg (0.56 mmol) Natrium, bzw. bei 20 ml Konzentrat 63.6 mg (2.8 mmol) Natrium und bei 40 ml Konzentrat 127.2 mg (5.6 mmol) Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Durchstechflaschen zu 4 ml (entspricht 100 mg Pemetrexed), zu 20 ml (entspricht 500 mg Pemetrexed) und zu 40 ml (entspricht 1000 mg Pemetrexed).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Malignes Pleuramesotheliom
Behandlung von Patienten mit malignem Pleuramesotheliom in Kombination mit Cisplatin.
Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom
In Kombination mit Cisplatin für die First-line Chemotherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie.
Monotherapie zur Erhaltungstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie, direkt anschliessend an eine platinbasierte Chemotherapie von 4 Therapiezyklen bei fehlender Progression.
Monotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie nach vorangegangener Chemotherapie.

Dosierung/Anwendung

Pemetrexed Spirig HC soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln angewendet werden.
Zubereitung der Pemetrexed Spirig HC-Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
Pemetrexed Spirig HC als Monotherapie
Bei Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom nach vorangegangener Chemotherapie beträgt die empfohlene Pemetrexed Spirig HC-Dosis 500 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus.
Prämedikation/Comedikation mit Folsäure, Vitamin B12 und Corticosteroiden
Zur Reduktion der Toxizität von Pemetrexed Spirig HC müssen die Patienten täglich oral Folsäure oder ein Multivitaminpräparat mit Folsäure (350 bis 1000 Mikrogramm) erhalten: 5-7 Dosen während der sieben Tage vor der ersten Dosis Pemetrexed Spirig HC, während der gesamten Therapiedauer sowie für weitere 21 Tage nach der letzten Dosis. Ferner müssen die Patienten eine intramuskuläre Injektion Vitamin B12 (1000 Mikrogramm) in der Woche vor der ersten Pemetrexed Spirig HC-Dosis erhalten sowie bei jedem dritten Behandlungszyklus am Tag der Pemetrexed Spirig HC-Infusion.
Zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen muss am Tag vor der Behandlung mit Pemetrexed Spirig HC, am Tag der Behandlung sowie am Tag nach der Behandlung ein Corticosteroid gegeben werden. Es soll zweimal täglich 4 mg Dexamethason oder ein Äquivalent gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Überwachung
Vor jeder Verabreichung von Pemetrexed Spirig HC sollte ein vollständiges Blutbild einschliesslich Differenzialblutbild und Thrombozytenzählung gemacht werden. Vor dem Beginn jedes Zyklus muss die absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count, ANC) ≥1'500 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl ≥100'000 Zellen/mm³ betragen.
Es müssen regelmässige Blutuntersuchungen zur Überprüfung der Nieren- und Leberfunktion erfolgen; die Kreatinin-Clearance muss ≥45 ml/min. betragen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Vor Beginn eines neuen Behandlungszyklus muss unter Berücksichtigung des Nadir des Blutbildes oder der nicht-hämatologischen Toxizität im vorhergehenden Therapiezyklus eine Dosisüberprüfung stattfinden. Möglicherweise muss die Behandlung verschoben und die Dosis wie folgt reduziert werden:

Die Therapie mit Pemetrexed Spirig HC darf erst weitergeführt werden, wenn der Patient den Wert von vor der Behandlung oder darunter erreicht hat.

Die Behandlung mit Pemetrexed Spirig HC muss abgebrochen werden, wenn bei Patienten nach 2 Dosisreduktionen eine hämatologische oder nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 auftritt bzw. sofort beim Auftreten von Neurotoxizität des Grades 3 oder 4.
Kombinationstherapie
Pemetrexed Spirig HC in Kombination mit Cisplatin
Die empfohlene Pemetrexed Spirig HC-Dosis beträgt 500 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die empfohlene Cisplatin-Dosis beträgt 75 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden etwa 30 Minuten nach Abschluss der Pemetrexed Spirig HC-Infusion am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Patienten sollten vor und/oder nach der Cisplatin-Gabe ausreichend Flüssigkeit entsprechend der allgemein üblichen Praxis erhalten. Siehe Fachinformation von Cisplatin für weitere Dosierungshinweise.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen und erhöhtem Bilirubin soll Pemetrexed Spirig HC nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz ist Pemetrexed Spirig HC kontraindiziert.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal eliminiert. In klinischen Studien waren bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥45 ml/min keine Dosisanpassungen notwendig, die über die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen hinausgehen. Die Daten über die Anwendung von Pemetrexed bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 45 ml/min sind limitiert; daher soll Pemetrexed Spirig HC bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Ältere Patienten
Klinische Studien ergaben keinen Hinweis darauf, dass bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber im Vergleich zu Patienten im Alter unter 65 Jahren ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko besteht. Es sind keine Dosisreduktionen erforderlich, die über die für alle Patienten empfohlenen hinausgehen.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Pemetrexed Spirig HC bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Pemetrexed Spirig HC in dieser Altersgruppe nicht untersucht worden ist.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Pemetrexed oder dem Hilfsstoff.
Mässige bis schwere Leberinsuffizienz.
Eingeschränkte Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance unter 45 ml/min.
Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Pemetrexed kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken, was sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie (oder Panzytopenie) manifestiert (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Die Knochenmarksuppression ist normalerweise die dosislimitierende Toxizität. Patienten sollten während der Behandlung im Hinblick auf die Knochenmarksuppression überwacht werden und die Dosierung von Pemetrexed Spirig HC muss – wenn nötig – angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Eine geringere Toxizität wurde beobachtet, wenn eine Prämedikation/Comedikation mit Folsäure und Vitamin B12 stattfand. Daher müssen alle mit Pemetrexed Spirig HC behandelten Patienten Folsäure und Vitamin B12 als prophylaktische Massnahme erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten, die nicht mit Corticosteroiden behandelt wurden, wurden Hautreaktionen berichtet. Eine Prämedikation/Comedikation mit Dexamethason (oder Äquivalent) kann die Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen verringern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nach dem Inverkehrbringen wurden bei Pemetrexed Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika ebenfalls nephrogener Diabetes insipidus und Nierentubulusnekrose berichtet. Die meisten dieser Ereignisse bildeten sich nach dem Absetzen von Pemetrexed wieder zurück. Die Patienten sind regelmässig auf akute Nierentubulusnekrose und eingeschränkte Nierenfunktion sowie Zeichen und Symptome von nephrogenem Diabetes insipidus (z.B. Hypernatriämie) zu überwachen.
Die Auswirkung von Flüssigkeitsansammlungen in dritten Kompartimenten, wie z.B. Pleuraerguss oder Ascites, auf Pemetrexed ist nicht vollständig geklärt. Eine Phase II Studie mit Pemetrexed bei 31 Patienten mit soliden Tumoren und stabiler Flüssigkeitsansammlung in einem dritten Kompartiment zeigte keine Unterschiede in der Dosis-normalisierten Plasma-Konzentration oder Clearance von Pemetrexed im Vergleich zu Patienten ohne Flüssigkeitsansammlung in einem dritten Kompartiment. Vor einer Pemetrexed-Therapie sollte die Drainage einer Flüssigkeitsansammlung in einem dritten Kompartiment daher erwogen werden, sie ist aber nicht erforderlich.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) bei der 4 ml Dosierung, d.h. es ist nahezu «natriumfrei». Bei der Dosierung von 20 ml, resp. 40 ml ist der Natriumgehalt 63.6 mg, resp. 127.2 mg, dies entspricht 3.2% resp. 6.4% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden.
Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel (z.B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika, platinhaltige Arzneimittel, Cyclosporin), sollte mit Vorsicht erfolgen, da dies möglicherweise zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führt. Sofern notwendig, sollte die Kreatinin-Clearance eng überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed mit OAT3-Inhibitoren (Inhibitoren von Organo-Anion Transportern 3; z.B. Probenecid, Penicillin, Protonenpumpenhemmer) führt zu einer verzögerten renalen Ausscheidung von Pemetrexed. Wenn diese Arzneimittel mit Pemetrexed kombiniert werden, sollte dies mit Vorsicht geschehen.
Zwar können NSAID in moderaten Dosierungen zusammen mit Pemetrexed bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min) gegeben werden, jedoch sollte die Gabe von NSAID zusammen mit Pemetrexed an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) mit Vorsicht erfolgen. Es wird empfohlen, dass Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz die Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) mit kurzer Eliminationshalbwertszeit für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed Spirig HC vermeiden.
Da für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Daten bezüglich einer möglichen Interaktion von Pemetrexed und NSAID mit längeren Halbwertszeiten vorliegen, wird empfohlen, dass Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz, die solche NSAID einnehmen, die Einnahme für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed Spirig HC unterbrechen. Sollte die gleichzeitige Anwendung eines NSAID notwendig sein, sollten die Patienten hinsichtlich Toxizität, insbesondere Myelosuppression und gastrointestinale Toxizität, engmaschig überwacht werden.
Die Gabe von Acetylsalicylsäure in niedrigen Dosen (325 mg oral alle 6 Stunden) beeinflusst die Pharmakokinetik von Pemetrexed nicht.
Die Pharmakokinetik von Pemetrexed wird von gleichzeitig verabreichtem Cisplatin oder Carboplatin nicht beeinflusst. Ebenso wird die Pharmakokinetik von Cisplatin nicht durch Pemetrexed verändert.
Die orale Gabe von Folsäure und die intramuskuläre Gabe von Vitamin B12 verändern die Pharmakokinetik von Pemetrexed nicht.
In-vitro-Studien
Ergebnisse aus In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass Pemetrexed kein klinisch relevanter Inhibitor von CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 und CYP1A2 ist.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten über die Verwendung von Pemetrexed Spirig HC bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität wie z.B. Geburtsdefekte und andere Auswirkungen auf die fetale Entwicklung, den Geburtsverlauf sowie die peri- und postnatale Entwicklung gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für Frauen ist nicht bekannt. Daher darf Pemetrexed Spirig HC nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Pemetrexed Spirig HC zu vermeiden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht. Daher wird empfohlen, während der Behandlung mit Pemetrexed Spirig HC nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Auf Grund der unerwünschten Wirkungen von Pemetrexed Spirig HC wie Müdigkeit und Übelkeit ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgende Liste («Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse») nennt die Häufigkeit und den Schweregrad von unerwünschten Ereignissen, gemäss folgenden klinischen Studien: