Fachinformation Doptelet Swedish Orphan Biovitrum AG ZusammensetzungWirkstoffe
Avatrombopag ut Avatrombopagmaleate
Hilfsstoffe
Tablettenkern:Lactose-Monohydrat 120,8 mg
Mikrokristalline Cellulose (E460)Crospovidon (E1202)Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)Magnesiumstearat (E470b)
Filmüberzug:Poly(vinylalkohol) (E1203)Talkum (E553b)Macrogol 3350 (E1521)Titandioxid (E171)Gelbes Eisenoxid (E172)
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitFilmtabletten
Jede Filmtablette enthält Avatrombopagmaleat entsprechend 20 mg Avatrombopag.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenDoptelet wird angewendet zur Behandlung einer schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist.
Doptelet ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie (ITP) indiziert, die unzureichend auf mindestens eine vorherige Behandlung angesprochen haben (siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" ).
Dosierung/AnwendungDosierung
Die Behandlung sollte von einem mit hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arzt iniziiert und überwacht werden. Doptelet sollte zur gleichen Tageszeit (z. B. morgens oder abends) zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, auch wenn die Dosis weniger häufig als einmal täglich eingenommen wird.
Chronische Lebererkrankung
Vor der Einnahme von Doptelet und am Tag eines Eingriffs müssen die Thrombozytenwerte bestimmt werden, damit sichergestellt ist, dass es bei den in den Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" genannten Patientenpopulationen zu einer angemessenen Erhöhung der Thrombozytenwerte kommt und nicht zu einer unerwartet hohen Erhöhung der Thrombozytenwerte.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Tagesdosis von Avatrombopag basiert auf den Thrombozytenwerten des Patienten (siehe Tabelle 1). Die Einnahme sollte 10 bis 13 Tage vor dem geplanten Eingriff begonnen werden. Der Patient sollte sich dem Eingriff 5 bis 8 Tage nach der letzten Einnahme von Avatrombopag unterziehen.
Tabelle 1: Empfohlene Tagesdosis bei Avatrombopag
Thrombozytenwert (x 109/l) Einmal tägliche Einnahme Anwendungsdauer
< 40 60 mg (drei Tabletten mit je 20 mg) 5 Tage
≥ 40 bis < 50 40 mg (zwei Tabletten mit je 20 mg) 5 Tage
Therapiedauer
Aufgrund begrenzter Informationen sollte Avatrombopag nicht länger als 5 Tage eingenommen werden.
Verspätete Dosisgabe
Wenn eine Dosis ausgelassen wird, muss diese eingenommen werden, sobald daran gedacht wird. Es sollten allerdings nicht zwei Dosen gleichzeitig als Ausgleich für eine ausgelassene Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis sollte am nächsten Tag zur üblichen Zeit eingenommen werden.
Chronische Immunthrombozytopenie
Um das Blutungsrisiko zu reduzieren, ist die niedrigste Doptelet-Dosis zu verwenden, die zur Erreichung und Aufrechterhaltung einer Thrombozytenzahl von ≥ 50 x 109/l erforderlich ist. Avatrombopag darf nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl angewendet werden. In klinischen Studien stiegen die Thrombozytenzahlen im Allgemeinen innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit Avatrombopag an und fielen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Absetzen ab.
Anfängliche Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis von Doptelet beträgt 20 mg (1 Tablette) einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit. Für Patienten, die mittelstarke oder starke duale Induktoren bzw. mittelstarke oder starke duale Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5, oder mittelstarke oder starke Hemmer von CYP2C9 einnehmen, muss die Anfangsdosis angepasst werden (siehe Tabelle 4 und Rubrik "Interaktionen" ).
Überwachung und Dosierungsanpassung
Nach Einleitung der Therapie ist der Thrombozytenwert wöchentlich mindestens einmal zu beurteilen, bis ein stabiler Wert zwischen ≥ 50 × 109/l und ≤ 150 × 109/l erreicht wurde. Bei Patienten, die Avatrombopag nur ein- oder zweimal wöchentlich erhalten, sind in den ersten Therapiewochen die Thrombozytenwerte zweimal pro Woche zu überprüfen. Eine zweimal wöchentliche Kontrolle ist auch nach Dosisanpassungen im Verlauf der Therapie erforderlich.
Aufgrund des möglichen Risikos für Thrombozytenwerte über 400 × 109/l in den ersten Therapiewochen sollten die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome einer Thrombozytose überwacht werden. Nach Erreichen stabiler Thrombozytenwerte sind diese mindestens einmal im Monat zu überprüfen. Nach Absetzen von Avatrombopag sollten die Thrombozytenwerte für mindestens 4 Wochen einmal wöchentlich bestimmt werden.
Die Dosisanpassungen (siehe Tabelle 2 und Tabelle 3) basieren auf dem Ansprechen der Thrombozytenzahl. Eine Tagesdosis von 40 mg (2 Filmtabletten) darf nicht überschritten werden.
Tabelle 2: Anpassung der Avatrombopag-Dosis bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
Thrombozytenwert (x Dosisanpassung oder Massnahme
109/l)
< 50 nach mindestens -Erhöhung um eine Dosisstufe entspr. Tabelle 3. -Nach einer Wartezeit von
2 Behandlungswochen 2 Wochen die Wirkung dieses Dosisschemas und etwaiger folgender
mit Doptelet Dosisanpassungen überprüfen.
> 150 und ≤ 250 -Verringerung um eine Dosisstufe entspr. Tabelle 3. -Nach einer Wartezeit
von 2 Wochen die Wirkung dieses Dosisschemas und etwaiger folgender
Dosisanpassungen überprüfen.
> 250 -Doptelet aussetzen. -Erhöhung der Thrombozytenkontrolle auf zweimal
wöchentlich. -Sobald die Thrombozytenzahl weniger als 100 x 109/l beträgt,
Verringerung um eine Dosisstufe entspr. Tabelle 3 und Wiederaufnahme der
Behandlung.
< 50 nach 4 Behandlun -Doptelet absetzen.
gswochen mit Doptelet
40 mg einmal täglich
> 250 nach 2 Behandlu -Doptelet absetzen.
ngswochen mit
Doptelet 20 mg pro
Woche
Tabelle 3: Dosisstufen von Avatrombopag zur Dosisanpassung bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
Dosis≠ Dosisstufe
40 mg einmal täglich 6
40 mg dreimal pro Woche UND 20 mg an den vier restlichen Tagen jeder Woche 5
20 mg einmal täglich* 4
20 mg dreimal pro Woche 3
20 mg zweimal pro Woche ODER 40 mg einmal pro Woche 2
20 mg einmal pro Woche 1
*Anfängliches Dosisschema für alle Patienten mit Ausnahme derjenigen Patienten, die mittelstarke oder starke duale Induktoren bzw. mittelstarke oder starke duale Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder CYP2C9 alleine einnehmen (sehe Tabelle 4 und Rubrik "Interaktion" ).
≠ Patienten, welche Avatrombopag seltener als einmal täglich einnehmen, sollten einem konsistenten Wochenmodel folgen:
Dosisstufe 3: Drei nicht aufeinanderfolgende Tage pro Woche, z.B. Montag, Mittwoch, Freitag
Dosisstufe 2: Zwei nicht aufeinanderfolgende Tage pro Woche, z.B. Montag und Freitag
Dosisstufe 1: Jede Woche am selben Tag, z.B. Montag
Verspätete Dosisgabe
Wenn eine Dosis ausgelassen wird, muss diese eingenommen werden, sobald daran gedacht wird. Es sollten allerdings nicht zwei Dosen gleichzeitig als Ausgleich für eine ausgelassene Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis sollte am nächsten Tag zur üblichen Zeit eingenommen werden.
Avatrombopag kann zusätzlich zu anderen ITP-Arzneimitteln verabreicht werden. Die Thrombozytenzahl sollte überwacht werden, wenn Avatrombopag mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von primärem ITP kombiniert wird, um Thrombozytenzahlen ausserhalb des empfohlenen Bereichs zu vermeiden, und eine Dosisreduktion eines dieser Arzneimittel in Betracht ziehen zu können.
Behandlungsabbruch
Wenn die Thrombozytenzahl nach 4-wöchiger Behandlung mit der Höchstdosis von 40 mg einmal täglich nicht auf ≥ 50 x 109/l ansteigt, ist Avatrombopag abzusetzen. Wenn die Thrombozytenzahl nach 2-wöchiger Behandlung mit 20 mg einmal wöchentlich mehr als 250 x 109/l beträgt, ist Doptelet abzusetzen.
Empfohlene Dosis bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken oder starken dualen Induktoren bzw. Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder CYP2C9 alleine bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
Die empfohlenen Anfangsdosen von Avatrombopag bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie, die Begleitmedikamente erhalten, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Empfohlene Anfangsdosis von Doptelet für Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie basierend auf Begleitmedikamenten
Begleitmedikamente Empfohlene Anfangsdosis
Mittelstarke oder starke duale CYP2C9- und CYP3A4/5-Hemmer oder CYP2C9 20 mg (1 Tablette)
alleine (z.B. Fluconazol) dreimal pro Woche
Mittelstarke oder starke duale CYP2C9- und CYP3A4/5-Induktoren oder 40 mg (2 Tabletten)
CYP2C9 alleine (z.B. Rifampicin, Enzalutamid) einmal täglich
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
Eingeschränkter Nierenfunktion
Avatrombopag wird nicht über die Nieren ausgeschieden, daher ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich. Avatrombopag wurde nicht an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ), eine Dosisanpassung jedoch nicht empfohlen.
Eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) bis mittelschwerer (Child-Pugh-Stadium B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Aufgrund begrenzter verfügbarer Informationen ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C, MELD-Score > 24) nicht erwiesen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei diesen Patienten ist nicht zu erwarten, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist. Die Behandlung mit Avatrombopag sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nur durchgeführt werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt (siehe Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
Begleiterkrankungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopag in erwachsened Patienten mit ITP mit folgenden Begleiterkrankungen ist auf Grund begrenzter oder nicht vorliegender Daten nicht erwiesen: Patienten mit humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis C-Virus (HCV) oder Patienten mit bekanntem systemischem Lupus erythematodes, akuter Hepatitis, aktiver chronischer Hepatitis, Zirrhose Lymphoproliferative Erkrankungen, myeloproliferative Erkrankungen, Leukämie, Myelodysplasie (MDS), gleichzeitige maligne Erkrankungen und signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz Grad III / IV, Vorhofflimmern, Status nach Bypass der Koronararterie oder Platzierung des Stents).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopag bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
CYP2C9 Funktionsverlustpolymophismen
Die Avatrombopag-Exposition kann bei Patienten mit CYP2C9*2- und CYP2C9*3-Funktionsverlustpolymorphismen zunehmen. Gesunde Probanden (n = 2), die für diese Mutationen homozygot waren (schlechte Metabolisierer), hatten im Vergleich zu Probanden mit Wildtyp-CYP2C9 eine etwa zweifach höhere Exposition.
Art der Anwendung
Doptelet ist zum Einnehmen, und die Filmtabletten sollten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Avatrombopag oder einen der sonstigen Bestandteile.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenThrombotische/thromboembolische Ereignisse
Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung besteht ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse. Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung mit Thrombozytenwerten von > 200 x 109/l, die einen Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten erhielten, wurde eine erhöhte Häufigkeit von Pfortaderthrombosen gemeldet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
Bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie traten thromboembolische Ereignisse (arteriell oder venös) bei 7% der Patienten (9/128) unter Avatrombopag auf (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
Doptelet wurde nicht an Patienten, bei denen früher thromboembolische Ereignisse aufgetreten waren, untersucht. Das potenziell erhöhte thrombotische Risiko muss bei der Verabreichung von Doptelet an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf genetisch bedingter prothrombotischer Erkrankungen (wie z.B. Faktor-V-Leiden, Prothrombin 20210A, Antithrombinmangel oder Protein C- oder S-Mangel), erworbener Risikofaktoren (wie z.B. das Antiphospholipid-Syndrom), fortgeschrittenem Alter, bei Patienten, die über längere Zeit immobilisiert waren, maligne Erkrankungen haben, Verhütungsmitteln und Hormonersatztherapie anwenden, nach Operation / Trauma, adipös sind oder rauchen berücksichtigt werden. Doptelet sollte Patienten mit chronischer Lebererkrankung oder chronischer Immunthrombozytopenie nicht zur Normalisierung der Thrombozytenwerte verabreicht werden.
QTc-Verlängerung mit Begleitmedikamenten
In einer gründlichen QT-Studie wurden die Auswirkungen einer einzelnen Dosis von 100 mg Avatrombopag auf das QTc-Intervall bewertet. Die Ergebnisse bestätigten, dass eine einzelne Dosis von 100 mg Avatrombopag keinen Einfluss auf das QTc-Intervall hatte. Bei Expositionen ähnlich denen, die bei Dosen von 40 mg und 60 mg erreicht wurden, verlängerte Doptelet das QT-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmass. Mittlere QTc-Verlängerungseffekte >20 ms werden, basierend auf der Analyse von Daten aus den gepoolten klinischen Studien bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, mit dem höchsten empfohlenen therapeutischen Dosierungsschema nicht erwartet. Dennoch ist bei gleichzeitiger Anwendung von Doptelet mit moderaten oder starken dualen CYP3A4/5- und CYP2C9-Hemmern sowie moderaten oder starken CYP2C9-Hemmern Vorsicht geboten, da diese Arzneimittel die Avatrombopag-Exposition erhöhen können. Des Weiteren ist auch Vorsicht bei Patienten mit Funktionsverlust-Polymorphismen von CYP2C9 geboten, da diese die Avatrombopag-Exposition erhöhen können.
Erneutes Auftreten einer Thrombozytopenie und Blutung nach Absetzen der Therapie bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
Bei ITP-Patienten ist die Wahrscheinlichkeit einer erneuten Thrombozytopenie nach Absetzen von Avatrombopag vorhanden. Nach dem Absetzen von Avatrombopag kehren die Thrombozytenzahlen bei den meisten Patienten innerhalb von 2 Wochen auf die Ausgangswerte zurück; dadurch erhöht sich das Blutungsrisiko und es kann in einigen Fällen zu Blutungen kommen. Wird Avatrombopag in Gegenwart von Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmern abgesetzt, besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Patienten sind engmaschig auf ein Absinken der Thrombozytenzahl zu überwachen und medizinisch zu betreuen, um Blutungen nach dem Absetzen von Avatrombopag zu vermeiden. Falls Avatrombopag abgesetzt wurde, wird empfohlen, die ITP-Behandlung nach den aktuellen Behandlungsleitlinien wieder aufzunehmen. Zusätzliche medizinische Interventionen können im Absetzen der Antikoagulanzien und/oder Thrombozytenaggregationshemmer, einer Aufhebung der Antikoagulation oder in Thrombozyteninfusionen bestehen.
Erhöhtes Knochenmark-Retikulin
Es wird angenommen, dass ein erhöhtes Knochenmarkretikulin ein Ergebnis der TPO-Rezeptorstimulation ist, was zu einer erhöhten Anzahl von Megakaryozyten im Knochenmark führt, die anschliessend Zytokine freisetzen können. Erhöhtes Retikulin kann durch morphologische Veränderungen in den peripheren Blutzellen vermutet und durch Knochenmarkbiopsie nachgewiesen werden. Daher werden Untersuchungen auf zelluläre morphologische Anomalien unter Verwendung eines peripheren Blutausstrichs und eines vollständigen Blutbildes (CBC) vor und während der Behandlung mit Avatrombopag empfohlen.
Wenn bei Patienten ein Wirksamkeitsverlust und ein abnormaler peripherer Blutausstrich beobachtet werden, sollte die Verabreichung von Avatrombopag abgebrochen, eine Untersuchung durchgeführt und eine Knochenmarkbiopsie mit einer geeigneten Färbung für Retikulin in Betracht gezogen werden. Falls verfügbar, sollte ein Vergleich mit einer früheren Knochenmarkbiopsie durchgeführt werden. Wenn die Wirksamkeit erhalten bleibt und bei Patienten ein abnormaler peripherer Blutausstrich beobachtet wird, sollte der Arzt eine angemessene klinische Beurteilung vornehmen, einschliesslich der Berücksichtigung einer Knochenmarkbiopsie und dem Risiko-Nutzen-Verhältnis von Avatrombopag sowie der Bewertung alternativer ITP-Behandlungsoptionen.
Progression eines bestehenden myelodysplastischen Syndroms (MDS)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Doptelet für die Behandlung von Thrombozytopenie aufgrund von MDS wurde nicht nachgewiesen. Doptelet sollte nicht ausserhalb klinischer Studien zur Behandlung von Thrombozytopenie aufgrund von MDS verwendet werden.
Es gibt theoretische Bedenken, dass TPO-R-Agonisten das Fortschreiten bestehender hämatologischer Malignitäten wie MDS stimulieren könnten. TPO-R-Agonisten sind Wachstumsfaktoren, die zur Expansion, Differenzierung thrombopoetischer Vorläuferzellen und Thrombozytenproduktion führen. Das TPO-R wird überwiegend auf der Oberfläche von Zellen der myeloischen Linie exprimiert.
Die Diagnose von ITP bei Erwachsenen und älteren Patienten sollte durch den Ausschluss Erkrankungen mit Thrombozytopenie bestätigt worden sein. Insbesondere muss die Diagnose von MDS ausgeschlossen werden. Eine Knochenmarkaspiration und -biopsie sollte im Verlauf der Krankheit insbesondere bei Patienten über 60 Jahren, bei Patienten mit systemischen Symptomen oder abnormalen Anzeichen wie erhöhten peripheren Blasten in Betracht gezogen werden.
Schwere Leberfunktionsstörung
Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Avatrombopag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C, MELD-Score >24) vor. Die Behandlung mit Avatrombopag sollte bei diesen Patienten nur durchgeführt werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt (siehe Rubrik "Dosis/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten entsprechend der klinischen Praxis durch engmaschige Überwachung auf frühe Anzeichen einer Verschlechterung oder eines neuen Auftretens von hepatischer Enzephalopathie, Aszites und Neigung zu Thrombose bzw. Blutungen anhand von Leberfunktionsuntersuchungen, Untersuchungen zur Beurteilung des Gerinnungsstatus sowie ggf. durch bildgebende Verfahren des Portalgefässsystems unterstützt werden.
Patienten mit einer Lebererkrankung im Child-Pugh-Stadium C, die Avatrombopag vor einem invasiven Eingriff einnehmen, sollten am Tag des Eingriffs auf einen unerwartet hohen Anstieg der Thrombozytenwerte untersucht werden.
Anwendung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriff unterziehen müssen
Das Ziel der Behandlung mit Doptelet ist die Erhöhung der Thrombozytenwerte. Auch wenn das Nutzen-Risiko-Profil bei anderen Eingriffen, die nicht speziell in den klinischen Studien untersucht wurden, wahrscheinlich ähnlich ist, wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag bei grossen operativen Eingriffen, wie Laparotomie, Thorakotomie, Operation am offenen Herzen, Kraniotomie oder Organexzisionen, nicht nachgewiesen.
Wiederbehandlung für Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriff unterziehen
Es gibt nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Avatrombopag bei Patienten, die zuvor bereits Avatrombopag erhalten hatten.
Gleichzeitige Verabreichung von Interferon-Präparaten
Es ist bekannt, dass Interferon-Präparate die Thrombozytenwerte verringern, dies sollte bei der gleichzeitigen Verabreichung von Avatrombopag mit Interferon-Präparaten berücksichtigt werden.
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
InteraktionenAvatrombopag bewirkt in vitro keine Inhibition von CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A, keine Induktion von CYP1A, CYP2B6, CYP2C oder CYP3A und eine schwache Induktion von CYP2C8 und CYP2A.
Avatrombopag hemmt in vitro den organischen Anionen-Transporter (OAT) 1 und 3 sowie das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), nicht jedoch die organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP) 1B1 oder 1B3 oder den organischen Kationen-Transporter (OCT) 2.
Avatrombopag ist ein Substrat für den durch P-Glycoprotein (Pgp) vermittelten Transport. Avatrombopag ist kein Substrat für OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 oder OAT3.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Avatrombopag
Tabelle 5 zeigt die geometrischen Mittelwert-Ratios (GMR) der pharmakokinetischen Parameter mit/ohne gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, jeweils mit 90-%-Konfidenzintervall (KI). Bei Patienten mit Thrombozytopenie infolge von chronischer Lebererkrankung ist keine Begleitmedikation kontraindiziert, und es sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Tabelle 5: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Veränderungen in der Pharmakokinetik von Avatrombopag in Gegenwart eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels
Gleichzeitig verabrei Geometrischer mittlerer Empfehlung zur
chtes Arzneimittel Anteil [90 % KI] von gleichzeitigen
Avatrombopag PK mit/ohne Anwendung bei der
gleichzeitig verabreichtem Behandlung von ITP-
Arzneimittel [kein Einfluss = Patienten
1,00]
AUC0-inf Cmax
Starker CYP3A-Hemmer
Itraconazol (200 mg 1,37 (1,10, 1,72) 1,07 (0,86, 1,35) Keine Dosisanpassung
bid für 1 Tag, 200
mg qd für 15 Tage)
Avatrombopag (20 mg
Einzeldosis)
Mittelstarker
CYP3A4/5- und
CYP2C9-Hemmer
Fluconazol (400 mg 2,16 (1,71, 2,72) 1,17 (0,96, 1,42) Anpassung der Anfangsdo
qd für 16 Tage) sis für den dualen
Avatrombopag (20 mg CYP2C9 und CYP3A4/5-Hem
Einzeldosis) mer benötigt (siehe
Tabelle 4)
Mittelstarker
CYP2C9- und starker
CYP3A4/5-Induktor
Rifampin (600 mg qd 0,57 (0,47, 0,62) 1,04 (0,88, 1,23) Anpassung der Anfangsdo
für 16 Tage) Avatromb sis für den dualen
opag (20 mg Einzeldos CYP2C9 und CYP3A4/5
is) Induktor benötigt
(siehe Tabelle 4)
P-gp Hemmer
Cyclosporin (400 mg 0,83 (0,65, 1,04) 0,66 (0,54, 0,82) Keine Dosisanpassung
Einzeldosis) Avatromb
opag (20 mg Einzeldos
is)
P-gp and moderate
CYP3A Hemmer
Verapamil (240 mg qd 1,61 (1,21, 2,15) 1,26 (0,96, 1,66) Keine Dosisanpassung
für 11 Tage) Avatromb
opag (20 mg Einzeldos
is)
CYP3A4/5- und CYP2C9-Hemmer
Die gleichzeitige Anwendung von Avatrombopag mit mittleren oder starken CYP3A4/5- und CYP2C9-Dual-Hemmern wie z.B. Fluconazol erhöht die Exposition gegenüber Avatrombopag. Eine erhöhte Exposition gegenüber Avatrombopag ist bei gleichzeitiger Anwendung von Avatrombopag mit mittleren oder starken CYP2C9-Hemmern zu erwarten. Bei der Behandlung von ITP-Patienten wird die Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (siehe Tabelle 4).
CYP3A4/5- und CYP2C9-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung moderater oder starker CYP3A4/5- und CYP2C9-Dual-Induktoren wie z.B. Rifampicin, Enzalutamid verringert die Exposition gegenüber Avatrombopag und kann zu einer verminderten Wirkung auf die Thrombozytenwerte führen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Eine reduzierte Exposition gegenüber Avatrombopag ist bei gleichzeitiger Anwendung von Avatrombopag mit mittleren oder starken CYP2C9-Induktoren zu erwarten. Bei der Behandlung von ITP-Patienten wird die Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (siehe Tabelle 4).
Pgp-Hemmer
Die gleichzeitige Anwendung von Avatrombopag mit Pgp-Hemmern führte zu nicht klinisch signifikanten Veränderungen in der Exposition. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
Chronische Lebererkrankung
Es ist nicht zu erwarten, dass der Anstieg der Exposition gegenüber Avatrombopag aufgrund der 5-tägigen Behandlungsdauer eine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Thrombozytenwerte hat, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Diese Patienten sollten jedoch am Tag des Eingriffs auf einen unerwartet hohen Anstieg der Thrombozytenwerte untersucht werden (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
Chronische Immunthrombozytopenie
Bei Anwendung zusammen mit einem moderaten oder starken dualen Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5 ist die Anfangsdosis von Avatrombopag zu verringern (siehe Tabelle 4 und und Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Eine Senkung der Anfangsdosis ist auch bei Patienten zu erwägen, die einen moderaten oder starken CYP2C9-Hemmer erhalten. Bei Patienten, die während der Therapie mit Avatrombopag eine Behandlung mit moderaten oder starken dualen Hemmern von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder moderaten oder starken Hemmern von CYP2C9 neu beginnen, ist der Thrombozytenwert zu überwachen und die Avatrombopag-Dosis gegebenenfalls anzupassen (siehe Tabelle 2, Tabelle 3 und Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von ITP
Zu den Arzneimitteln, die bei der Behandlung von ITP in Kombination mit Avatrombopag in klinischen Studien verwendet wurden, gehörten Corticosteroide, Danazol, Dapson und intravenöses Immunglobulin (IVIg). Die Thrombozytenzahl sollte überwacht werden, wenn Avatrombopag mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von ITP kombiniert wird, um Thrombozytenzahlen ausserhalb des empfohlenen Bereichs zu vermeiden.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Die Anwendung von Doptelet während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es gibt keine klinischen Daten darüber, ob Avatrombopag in der Muttermilch vorhanden ist, ob Avatrombopag Auswirkungen auf das gestillte Kind hat oder ob und ggf welche Auswirkungen es auf die Milchproduktion hat. Es ist nicht bekannt ob Avatrombopag bzw. dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Avatrombopag konnte in der Milch laktierender Ratten nachgewiesen werden, siehe "Präklinische Daten" . Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Doptelet verzichtet werden soll/die Behandlung mit Doptelet zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Die Auswirkungen von Avatrombopag auf die menschliche Fruchtbarkeit wurden nicht ermittelt und Risiken können nicht ausgeschlossen werden. In tierexperimentellen Studien hatte Avatrombopag keinen Einfluss auf die männliche und weibliche Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenDoptelet hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Chronische Lebererkrankung
Die Sicherheit von Avatrombopag wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien, Studie 1 und Studie 2, in denen 430 Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Thrombozytopenie entweder Avatrombopag (n = 274) oder ein Placebo (n = 156) erhielten, bewertet, wobei eine Sicherheitsbewertung nach der Einnahme durchgeführt wurde.
Chronische Immunthrombozytopenie
Die Sicherheit von Avatrombopag wurde in drei kontrollierten Studien und einer unkontrollierten Studie an 161 Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie beurteilt. Die gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen vier Studien stammen von 128 Patienten mit Avatrombopag-Exposition über eine mediane Dauer von 29 Wochen.
Tabellarische Liste der ungewünschten Wirkungen
Die ungewünschten Wirkungen sind nach bevorzugtem Begriff, Systemorganklasse sowie nach Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Studienpopulation mit chronischer Lebererkrankung
Systemorganklasse (MedDRA-Terminol Häufig Gelegentlich Nicht bekannt
ogie*)
Erkrankungen des Blutes und des Anämie
Lymphsystems
Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit
Gefässerkrankungen Pfortaderthrombose
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Knochenschmerzen,
und Knochenerkrankungen Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Müdigkeit (> 3%) Pyrexie
Beschwerden am Verabreichungsort
* Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) Version 19.1.
Studienpopulation mit chronischer Immunthrombozytopenie
Systemorganklasse Häufigkeit Ungewünschte Wirkung
(MedDRA-Terminologie
*)
Infektionen und gelegentlich Furunkel, Thrombophlebitis septisch,
parasitäre Erkrankun Infektion der oberen Atemwege
gen
Gutartige, boesartig gelegentlich Myelofibrose
e und nicht spezifiz
ierte Neubildungen
(einschl. Zysten
und Polypen)
Erkrankungen des häufig Thrombozytopenie, Anämie,
Blutes und des Milzvergrösserung
Lymphsystems
gelegentlich Leukozytose
Erkrankungen des nicht bekannt Überempfindlichkeit
Immunsystems
Stoffwechsel- und häufig Hyperlipidämie, verminderter Appetit
Ernährungsstoerungen
gelegentlich Dehydratation, Hypertrigyceridämie,
gesteigerter Appetit, Eisenmangel
Psychiatrische gelegentlich Stimungsschwankungen
Erkrankungen
Erkrankungen des sehr häufig Kopfschmerzen (>10%)
Nervensystems
häufig Schwindel, Kopfbeschwerden, Migräne,
Parästhesie
gelegentlich Schlaganfall, Kognitive Störung,
Dysgeusie, Hypoästhesie,
Empfindungsstörungen, transistorische
ischämische Attacke
Augenerkrankungen gelegentlich Missempfindung der Augen,
Augenirritation, Juckreiz der Augen,
Schwellung der Augen, erhöhter
Tränenfluss, okuläre Unbehaglichkeiten
, Photophobie, retinaler
Arterienverschluss, verschwommenes
Sehen, Sehbeeinträchtigung
Erkrankungen des gelegentlich Ohrenschmerzen, Hyperakusis
Ohrs und des Labyrin (Geräuschempfindlichkeit)
ths
Herzerkrankungen gelegentlich Myokardinfarkt
Gefässerkrankungen häufig Bluthochdruck
gelegentlich Tiefvenenthrombose, Jugularvenenthromb
ose, Gefässverengung
Erkrankungen der häufig Epistaxis (Nasenbluten), Dyspnoe
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
gelegentlich Hämoptyse, Nasenverstopfung,
Lungenembolie
Erkrankungen des häufig Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, obere
Gastrointestinaltrak Abdominalschmerzen, Flatulenz
ts
gelegentlich Bauchbeschwerden,Blähungen, untere
Abdominalschmerzen, anorektale
Krampfadern, Verstopfung, Aufstossen,
gastroösophageale Refluxerkrankung,
Glossodynie, Hämorriden, orale
Parästhesie, geschwollene Zunge,
Zungenstörung
Leber- und Gallenerk gelegentlich Pfortaderthrombose
rankungen
Erkrankungen der häufig Ausschlag, Akne, Petechien, Juckreiz
Haut und des Unterha
utgewebes
gelegentlich Alopezie, trockene Haut, Ekchmose,
Hyperhidrose, Pigmentationsstörung,
pruriginöser Ausschlag,
Hauthämoragie, Hautirritation
Skelettmuskulatur-, häufig Arthralgie, Rückenschmerzen,
Bindegewebs- und Schmerzen der Extremitäten, Myalgie,
Knochenerkrankungen Muskelskelettschmerzen
gelegentlich Arthropathie, Gliederschmerzen,
Muskelkrämpfe, Muskelschwäche,
Schmerzen im Brustkorb
Erkrankungen der gelegentlich Hämaturie
Nieren und Harnwege
Erkrankungen der gelegentlich Menorrhagie, Brustwarzenschmerz
Geschlechtsorgane
und der Brustdruese
Allgemeine Erkrankun sehr häufig Erschöpfung
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
häufig Asthenie
gelegentlich Brustbeschwerden, Hunger, Schmerz,
periphere Schwellungen
Untersuchungen häufig erhöhter Blutzucker, erhöhte
Thrombozytenzahl, gesenkter
Blutzucker, erhöhte Bluttriglyceride,
erhöhte Blutlaktase-Dehydrogenase,
reduzierte Thrombozytenzahl, erhöhte
Alanin- Aminotransferase, erhöhtes
Blutgastrin
gelegentlich erhöhte Aspartat-Aminotransferase,
erhöhter Buthochdruck, unregelmässig
Herzfrequenz, erhöhte Leberenzyme
*nach MedDRA-Version 19.1.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Thromboembolische Ereignisse
In beiden klinischen Studien mit Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Thrombozytopenie trat bei einem Patienten (n = 1/274 der Patienten, die Avatrombopag erhielten) eine Pfortaderthrombose als behandlungsbedingtes Ereignis auf, das 14 Tage nach der Beendigung der Behandlung mit Doptelet gemeldet wurde. Diese Nebenwirkung wurde als nicht schwerwiegend eingestuft.
In den vier gepoolten klinischen Studien an Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie wurden bei 7% der Patienten (9/128) thromboembolische Ereignisse verzeichnet. Das einzige thromboembolische Ereignis, das bei mehr als 1 Patienten auftrat, war Schlaganfall bei 1,6% der Patienten (2/128).
Thrombozytopenie und Blutung nach Absetzen der Therapie bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie
In den 4 gepoolten klinischen Studien an Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie wurde bei 8,6% der Patienten (11/128) unter Avatrombopag nach Absetzen des Arzneimittels ein vorübergehender Abfall der Thrombozytenzahlen unter den Ausgangswert beobachtet.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Pruritus, Ausschlag, geschwollenes Gesicht und geschwollene Zunge.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Avatrombopag. Im Falle einer Überdosierung oder bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Verabreichung von Doptelet abgebrochen und die Thrombozytenwerte sollten sorgfältig überwacht werden, da Avatrombopag die Thrombozytenwerte dosisabhängig erhöht.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
B02BX08
Wirkungsmechanismus
Avatrombopag ist ein oral wirksamer, kleinmolekularer Thrombopoietin (TPO)-Rezeptor-Agonist, der die Proliferation und Differenzierung von Megakaryozyten aus Knochenmarkvorläuferzellen stimuliert, was die Thrombozytenbildung erhöht. Avatrombopag konkurriert nicht mit TPO um die Bindung an den TPO-Rezeptor und hat mit TPO einen additiven Effekt auf die Thrombozytenbildung. Ein Anstieg der Thrombozytenzahl wurde innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Beginn der Behandlung beobachtet. Der Peak-effekt wurde nach 10 bis 13 Tagen beobachtet. Nach der Behandlung nahmen die Thrombozytenzahlen allmählich ab und kehrten zu Werten nahe dem Ausgangswert zurück.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Studien zu chronischer Lebererkrankung
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Thrombozytenwerten von
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