Fachinformation Edurant Janssen-Cilag AG ZusammensetzungWirkstoffe
Rilpivirinum ut Rilpivirinum hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Filmtabletten: Lactosum monohydricum 55,1 mg, Carmellosum natricum conexum (entspricht 0,42 mg Natrium, aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Povidonum K30, Polysorbatum 20, Cellulosum microcristallinum (Siliciumdioxid-beschichtet), Magnesii stearas, Hypromellosum, Triacetinum, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3000.
Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Lactosum monohydricum 5,5 mg, Povidonum K30, Polysorbatum 20, Cellulosum microcristallinum, Mannitolum, Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Natrii laurilsulfas, Natrii stearylis fumaras (entspricht einem Gesamtnatriumgehalt von 0,4 mg).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitFilmtabletten: Jede Filmtablette (weiss bis cremefarben, rund, bikonvex, Durchmesser 6,4 mm, mit der Prägung "TMC" auf der einen und "25" auf der anderen Seite) enthält Rilpivirinhydrochlorid entsprechend 25 mg Rilpivirin.
Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Jede dispergierbare Tablette (weiss bis fast weiss, rund 6,5 mm, mit der Prägung "TMC" auf der einen und "PED" auf der anderen Seite) enthält Rilpivirinhydrochlorid entsprechend 2,5 mg Rilpivirin.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenErwachsene
Edurant ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung einer HIV-1 Infektion (Humanes Immundefizienz-Virus Typ 1) bei antiretroviral therapienaiven erwachsenen Patienten mit einer Viruslast von ≤100'000 HIV-1 RNA Kopien/ml indiziert.
Pädiatrische Patienten
Edurant ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung einer HIV-1 Infektion bei antiretroviral therapienaiven pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Jahren und älter und mit einem Gewicht von mindestens 14 kg, mit einer Viruslast von ≤100'000 HIV-1 RNA Kopien/ml indiziert, wenn andere alternative Therapien infolge von Resistenzmutationen, bekannten Allergien oder vermuteten Unverträglichkeiten nicht in Frage kommen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Wie auch bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln, sollen genotypische Resistenztests die Anwendung von Edurant bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten leiten (siehe Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Dosierung/AnwendungDie Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist.
Übliche Dosierung
Edurant ist stets zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einzunehmen.
Erwachsene
Die empfohlene Dosierung von Edurant bei Erwachsenen ist eine 25 mg Filmtablette einmal täglich.
Pädiatrische Patienten (≥2 bis < 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 14 kg)
Die empfohlene Dosierung von Edurant bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥2 bis <18 Jahren basiert auf dem Körpergewicht, siehe Tabelle 1.
Tabelle 1: Empfohlene gewichts-basierte Dosierung für pädiatrische Patienten im Alter von ≥2 bis <18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 14 kg
Körpergewicht Dosierung(Einmal täglich mit einer Mahlzeit)
≥14 kg bis <20 kg 12,5 mg täglich (fünf 2,5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum
Einnehmen)
≥20 kg bis <25 kg 15 mg täglich (sechs 2,5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum
Einnehmen)
≥25 kg 25 mg täglich (eine 25 mg Filmtablette)
Die Anwendung von Edurant bei Kindern basiert auf dem Erreichen ähnlicher Expositionen, die sich bei Erwachsenen als wirksam erwiesen haben und wird durch die Ergebnisse aus den pädiatrischen Studien mit Kindern ab 6 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 17 kg weiter ergänzt (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edurant bei therapienaiven Kindern <6 Jahren oder unter 17 kg wurde nicht in klinischen Studien untersucht.
Edurant ist erhältlich als Edurant 25 mg Filmtabletten und Edurant 2,5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.
Edurant 2,5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sollte nur an pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindestens 14 kg und weniger als 25 kg abgegeben werden. Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindestens 25 kg sollten Edurant 25 mg Filmtabletten einnehmen.
Es wurde ein Unterschied in der Bioverfügbarkeit von 1 x 25 mg Filmtablette und 10 x 2,5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen festgestellt, daher sind sie nicht austauschbar (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
Edurant muss mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
Dosisanpassung bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifabutin
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Rifabutin behandelt werden, sollte die Edurant-Dosis auf 50 mg (zwei Tabletten zu je 25 mg) einmal täglich erhöht und zu einer Mahlzeit eingenommen werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin gestoppt wird, ist die Edurant-Dosis auf 25 mg einmal täglich zu reduzieren und zu einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Rubrik "Interaktionen" ).
Vergessene Dosis
Wenn der Patient eine Dosis Edurant innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt vergessen hat, muss der Patient Edurant so bald wie möglich zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen und dann sein gewohntes Dosierungsschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme einer Dosis von Edurant über mehr als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt vergessen hat, soll der Patient die vergessene Dosis nicht mehr einnehmen, sondern sein gewohntes Dosierungsschema wieder aufnehmen.
Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Edurant erbricht, soll eine weitere Tablette mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Wenn ein Patient später als 4 Stunden nach der Einnahme von Edurant erbricht, braucht der Patient bis zur nächsten planmässigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Edurant bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A oder B) vor. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Edurant erforderlich. Edurant sollte bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Edurant wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht. Deshalb wird Edurant für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Edurant wurde hauptsächlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion untersucht. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Edurant erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Edurant mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte die Kombination von Edurant mit einem starken CYP3A-Inhibitor (z.B. Ritonavir-geboosterter HIV-Proteaseinhibitor) nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
Die Behandlung mit Edurant führte zu einer frühzeitigen leichten Erhöhung der mittleren Serumkreatininspiegel, die im weiteren Verlauf stabil blieb, und nicht als klinisch relevant angesehen wurde (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzte Informationen in Bezug auf die Anwendung von Edurant bei Patienten >65 Jahren vor. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Edurant erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Edurant sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Kinder (<2 Jahre oder mit einem Gewicht von weniger als 14 kg)
Edurant ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population unter 2 Jahre oder mit einem Gewicht von weniger als 14 kg nicht zugelassen.
Art der Anwendung
Edurant muss einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Es wird empfohlen, die Edurant-Filmtablette im Ganzen mit Wasser zu schlucken und nicht zu kauen oder zu zerbrechen.
Edurant Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen müssen in Wasser dispergiert und mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Patienten sollen die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen nicht kauen oder als Ganzes schlucken. Um die Einnahme zu erleichtern, kann die dispergierte Lösung mit den folgenden Getränken oder Flüssigkeiten weiter verdünnt werden: Wasser, Milch, Orangensaft oder Apfelmus. Die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sollen gemäss den folgenden Hinweisen eingenommen werden:
-Die Tabletten in eine Tasse mit 5 ml (1 Teelöffel) Wasser bei Raumtemperatur geben. Die Tabletten nicht zerbrechen.
-Die Tasse vorsichtig schwenken, um die Tablette zu dispergieren. Die Lösung verfärbt sich trüb.
-Das zubereitete Arzneimittel sofort einnehmen oder zusätzliche 5 ml (1 Teelöffel) Wasser oder eine der folgenden Flüssigkeiten hinzufügen, um die Einnahme zu erleichtern: Milch, Orangensaft oder raumtemperiertes Apfelmus. Die Zubereitung erneut schwenken und sofort einnehmen. Bei Bedarf kann ein Löffel verwendet werden.
-Es ist sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommen wurde und keine Arzneimittelrückstände in der Tasse zurückbleiben. Falls nötig können weitere 5 ml (1 Teelöffel) Wasser oder dasselbe Getränk/Flüssigkeit wie zuvor (Milch, Orangensaft oder Apfelmus) hinzugefügt werden. Erneut schwenken und sofort einnehmen.
Es ist sicherzustellen, dass das Arzneimittel sofort eingenommen wird. Falls das Arzneimittel nicht sofort eingenommen wird, muss die Dosis entsorgt und eine neue Dosis zubereitet werden.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber Rilpivirin oder einem der Hilfsstoffe.
Edurant sollte nicht gleichzeitig mit folgenden Arzneimitteln verabreicht werden, da infolge einer Induktion von CYP3A oder einer Erhöhung des Magensaft-pH-Wertes signifikante Verringerungen der Plasmakonzentrationen von Rilpivirin auftreten können, wodurch es zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Edurant kommen kann (siehe Rubrik "Interaktionen" ):
die Antikonvulsiva Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin
die antimykobakteriell wirksamen Substanzen Rifampicin, Rifapentin
-Protonenpumpeninhibitoren wie beispielsweise Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
das Glucocorticoid systemisches Dexamethason (mehr als eine Einzeldosis)
-Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenUnterschiedliche Formulierungen von Edurant sind nicht austauschbar
Die Bioverfügbarkeit aus Edurant Filmtabletten und aus Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist nicht vergleichbar und deshalb nicht direkt austauschbar (siehe "Pharmakokinetik" ). Wenn ein pädiatrischer Patient von den Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu den Filmtabletten wechselt, muss die Dosierung angepasst werden (siehe "Dosierung/Verabreichung" ). Eine falsche Dosierung einer bestimmten Formulierung kann zu einer Unterdosierung, Verlust der therapeutischen Wirkung und der möglichen Entwicklung einer Resistenz oder möglicher klinisch bedeutsamer Nebenwirkungen, aufgrund einer höheren Exposition gegenüber den einzelnen Bestandteilen, führen.
Übertragung von HIV
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass mit der aktuellen antiretroviralen Therapie keine Heilung von HIV möglich ist. Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.
Kinder und Jugendliche
In der klinischen Studie bei Kindern und Jugendlichen (6 bis 17 Jahre) war der Anteil an Patienten, die ein virologisches Ansprechen (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml, TLOVR) in Woche 48 erreichten, niedriger als in vergleichbaren Studien bei Erwachsenen (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Dies sollte bei der Auswahl eines antiretroviralen Regimes in Betracht gezogen werden. Es sollten nur solche Kinder und Jugendliche mit Rilpivirin behandelt werden, bei denen von einer guten Einhaltung der antiretroviralen Therapie auszugehen ist, da eine suboptimale Adhärenz zur Entwicklung von Resistenz und zur Einschränkung der zukünftigen Therapieoptionen führen kann. Eine Resistenzentwicklung ist häufig in klinischen Studien mit Rilpivirin beobachtet worden.
Virologisches Versagen und Entwicklung von Resistenzen
Edurant wurde nicht bei Patienten mit vorausgegangenem virologischem Versagen unter einer anderen antiretroviralen Therapie untersucht. Die Anwendung von Edurant soll nur bei therapienaiven Patienten an der unter "Eigenschaften/Wirkungen" aufgeführten Liste der Rilpivirinresistenz-assoziierten Mutationen ausgerichtet werden.
In der gepoolten Wirksamkeitsanalyse der Phase-III-Studien bei Erwachsenen über 96 Wochen bestand bei den mit Edurant behandelten Patienten mit einer Baseline-Viruslast >100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml ein grösseres Risiko für ein virologisches Versagen (18,2% unter Edurant im Vergleich zu 7,9% unter Efavirenz) als bei den Patienten mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (5,7% unter Edurant im Vergleich zu 3,6% unter Efavirenz). Das grössere Risiko für ein virologisches Versagen bei Patienten im Edurant-Arm wurde in den ersten 48 Wochen dieser Studien beobachtet (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ). Patienten mit einer Baseline-Viruslast >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, bei denen virologisches Versagen eintrat, wiesen eine höhere Rate an während der Behandlung aufgetretenen Resistenzen gegen die Klasse der NNRTI auf. Unabhängig von der Baseline-Viruslast entwickelten Patienten mit virologischem Versagen unter Edurant häufiger eine NRTI-assoziierte Resistenz als Patienten mit virologischem Versagen unter Efavirenz (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Die in Woche 48 durchgeführte Analyse einer offenen Phase-2-Studie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren ergab, dass virologisches Versagen bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1 RNA-Kopien/ml häufiger auftrat als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (37,5% vs. 17,9%). Virologisches Versagen mit Auftreten von NRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen trat bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml häufiger auf als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (50,0% vs. 25,0%). Der Anteil der Patienten mit virologischem Versagen und Auftreten einer Resistenz gegenüber der Klasse der NNRTI war zwischen den Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml und den Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml vergleichbar (jeweils 50,0%).
Wie auch bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln soll die Anwendung von Edurant anhand der Ergebnisse des Resistenztests ausgerichtet werden (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Kardiovaskuläres System
Rilpivirin wurde in supratherapeutischen Dosen (75 und 300 mg einmal täglich) mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls des Elektrokardiogramms in Verbindung gebracht (siehe Rubriken "Interaktionen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ). Edurant sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für Torsades de Pointes oder bei Patienten mit Erkrankungen, die mit einem Risiko für Torsades de Pointes einhergehen, mit Vorsicht angewendet werden.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Bei der Verschreibung von Edurant zusammen mit Arzneimitteln, die die aufgenommene Menge von Rilpivirin verringern können, ist Vorsicht geboten.
Informationen dazu werden in der Rubrik "Interaktionen" aufgeführt.
Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen
Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung sind schwere Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen unter Behandlung mit Rilpivirin gemeldet worden, beispielsweise Fälle von DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Einige Hautreaktionen gingen mit konstitutionellen Symptomen wie etwa Fieber einher, andere mit Organfunktionsstörungen, einschliesslich erhöhter Leberwerte im Serum. In den klinischen Phase-3-Studien wurden bei 3% der Teilnehmer, die Edurant erhielten, behandlungsbedingte Exantheme mindestens zweiten Grades berichtet. Exantheme vierten Grades wurden nicht beschrieben. Insgesamt waren die meisten Exantheme Grad 1 oder 2 und traten in den ersten vier bis sechs Therapiewochen auf. Edurant ist sofort abzusetzen, falls Anzeichen oder Symptome schwerer Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, einschliesslich unter anderem eines starken Exanthems oder eines Exanthems begleitet von Fieber, Blasenbildung, Schleimhautbefall, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Angioödem, Hepatitis oder Eosinophilie. Der klinische Status sowie die Laborwerte sollten überwacht werden, und es sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Immunrekonstitutionssyndrom
Fälle von Immunkonstitutionssyndrom wurden bei Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie, einschliesslich Edurant, berichtet. Wenn während der Anfangsphase der Behandlung das Immunsystem des Patienten auf die antiretrovirale Kombinationstherapie anspricht, kann eine entzündungsartige Reaktion auf indolente oder residuale opportunistische Infektionen (wie z.B. Mycobacterium avium Complex, Zytomegalievirus, Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie und Tuberkulose) hervorgerufen werden, die eine weitere Abklärung und Behandlung erforderlich machen kann. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms auftraten, allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
Hilfsstoffe
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
Lactose
Edurant enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
InteraktionenArzneimittel, welche die Aufnahme von Rilpivirin beeinträchtigen
Rilpivirin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP)3A metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, die Clearance von Rilpivirin beeinträchtigen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Die gleichzeitige Verabreichung von Edurant und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen und die therapeutische Wirkung von Edurant daher möglicherweise herabsetzen. Die gleichzeitige Verabreichung von Edurant und Arzneimitteln, die CYP3A hemmen, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Edurant und Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens erhöhen, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen und die therapeutische Wirkung von Edurant daher möglicherweise herabsetzen.
Arzneimittel, deren Wirkung durch die Anwendung von Rilpivirin beeinträchtigt wird
Bei der Verabreichung von therapeutischen Dosen ist es unwahrscheinlich, dass Edurant klinisch relevante Auswirkungen auf die Exposition von Arzneimitteln hat, die durch CYP-Enzyme metabolisiert werden.
Bekannte und theoretische Interaktionen mit ausgewählten antiretroviralen und nicht antiretroviralen Arzneimitteln sind in Tabelle 2 bzw. 3 aufgeführt.
Interaktionstabelle
In den nachfolgenden Tabellen sind Interaktionen zwischen Rilpivirin und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln aufgeführt ( "↑" kennzeichnet eine Erhöhung, "↓" eine Verringerung, "↔" bedeutet keine Veränderung, "n.z." steht für nicht zutreffend, "q.d." für einmal täglich und "b.i.d." für zweimal täglich).
Tabelle 2: Arzneimittelinteraktionen – Gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin und anderen antiretroviralen und antiviralen Arzneimitteln
Gleichzeitig verabre Dosis des gleichzeit Untersuchtes Arzneim Cmax AUC Cmin
ichtes Arzneimittel ig verabreichten ittel
Arzneimittels
HIV NUKLEOSIDISCHE
BZW. NUKLEOTIDISCHE
REVERSE-TRANSKRIPTAS
E-INHIBITOREN
(NRTIs/N[t]RTIs)
Didanosin*# 400 mg q.d. Didanosin ↔ ↑ 12% n.z.
Rilpivirin ↔ ↔ ↔
Bei gleichzeitiger
Anwendung von
Edurant und Didanosi
n ist keine Dosisanp
assung erforderlich.
Didanosin muss auf
leeren Magen und
mindestens zwei
Stunden vor oder
mindestens vier
Stunden nach Edurant
(das zusammen mit
einer Mahlzeit
eingenommen werden
sollte) eingenommen
werden.
Tenofovir Disoproxil 300 mg q.d. Tenofovir ↑ 19% ↑ 23% ↑ 24%
Fumarat*#
Rilpivirin ↔ ↔ ↔
Bei gleichzeitiger
Anwendung von
Edurant und Tenofovi
r-Disoproxil-Fumarat
ist keine Dosisanpa
ssung erforderlich.
Andere NRTIs†(Abacav Aufgrund der untersc
ir, Emtricitabin, hiedlichen Eliminati
Lamivudin, Stavudin onswege von Rilpivir
und Zidovudin) in und diesen
anderen NRTIs sind
keine klinisch
relevanten Arzneimit
telinteraktionen
zwischen diesen
Arzneimitteln und
Edurant zu erwarten.
HIV NICHT-NUKLEOSIDI
SCHE REVERSE-TRANSKR
IPTASE-INHIBITOREN
(NNRTIs)
NNRTIs†(Delavirdin, Eine gleichzeitige
Efavirenz, Etravirin Anwendung von
, Nevirapin) Edurant und NNRTIs
wird nicht empfohlen
.
HIV PROTEASEINHIBITO
REN (PIs) – mit
gleichzeitiger
Verabreichung von
niedrig dosiertem
Ritonavir
Darunavir/Ritonavir* 800/100 mg q.d. Darunavir ↔ ↔ ↓ 11%
#
Rilpivirin ↑ 79% ↑ 130% ↑ 178%
Die gleichzeitige
Anwendung von
Edurant und Darunavi
r/Ritonavir kann zu
erhöhten Plasmakonze
ntrationen von
Rilpivirin führen
(Hemmung von CYP3A-E
nzymen). Bei gleichz
eitiger Anwendung
von Edurant und
Darunavir/Ritonavir
ist keine Dosisanpas
sung erforderlich.Di
e gleichzeitige
Anwendung mit
starken CYP3A-Hemmer
n bei Personen mit
einem Körpergewicht
von 25-32 kg wird
nicht empfohlen.
Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg b.i.d. Lopinavir ↔ ↔ ↓ 11%
(Softgelkapseln)*#
Rilpivirin ↑ 29% ↑ 52% ↑ 74%
Die gleichzeitige
Anwendung von
Edurant und Lopinavi
r/Ritonavir kann zu
erhöhten Plasmakonze
ntrationen von
Rilpivirin führen
(Hemmung von CYP3A-E
nzymen). Bei gleichz
eitiger Anwendung
von Edurant und
Lopinavir/Ritonavir
ist keine Dosisanpas
sung erforderlich.Di
e gleichzeitige
Anwendung mit
starken CYP3A-Hemmer
n bei Personen mit
einem Körpergewicht
von 25-32 kg wird
nicht empfohlen.
Andere verstärkte Die gleichzeitige
PIs† (Atazanavir/Rit Anwendung von
onavir, Fosamprenavi Edurant und verstärk
r/Ritonavir, Saquina ten PIs kann zu
vir/Ritonavir, erhöhten Plasmakonze
Tipranavir/Ritonavir ntrationen von
) Rilpivirin führen
(Hemmung von CYP3A-E
nzymen). Auswirkunge
n von Edurant auf
die Plasmakonzentrat
ionen von gleichzeit
ig verabreichten
PIs sind nicht zu
erwarten.
HIV PROTEASEINHIBITO
REN (PIs) – ohne
gleichzeitige
Verabreichung von
niedrig dosiertem
Ritonavir
Nicht verstärkte Die gleichzeitige
PIs† (Atazanavir, Anwendung von
Fosamprenavir, Edurant und nicht
Indinavir, Nelfinavi verstärkten PIs
r) kann zu erhöhten
Plasmakonzentratione
n von Rilpivirin
führen (Hemmung von
CYP3A-Enzymen).
Auswirkungen von
Edurant auf die
Plasmakonzentratione
n von gleichzeitig
verabreichten PIs
sind nicht zu
erwarten.
CCR5-ANTAGONISTEN
Maraviroc† Bei gleichzeitiger
Anwendung von
Edurant und Maraviro
c sind keine klinisc
h relevanten Arzneim
ittelinteraktionen
zu erwarten.
HIV INTEGRASE-STRANG
TRANSFER-INHIBITOREN
Raltegravir*# 400 mg b.i.d. Raltegravir ↑ 10% ↑ 9% ↑ 27%
Rilpivirin ↔ ↔ ↔
Bei gleichzeitiger
Anwendung von
Edurant und Raltegra
vir ist keine
Dosisanpassung
erforderlich.
ANDERE ANTIVIRALE
WIRKSTOFFE
Ribavirin† Bei gleichzeitiger
Anwendung von
Edurant und Ribaviri
n sind keine klinisc
h relevanten Arzneim
ittelinteraktionen
zu erwarten.
Simeprevir* 150 mg q.d. Simeprevir ↑ 10% ↔ ↔
Rilpivirin ↔ ↔ ↑ 25%
Bei gleichzeitiger
Anwendung von
Edurant und Simeprev
ir ist für keines
der beiden Arzneimit
tel eine Dosisanpass
ung notwendig.
* Die Interaktion zwischen Edurant und dem Arzneimittel wurde im Rahmen einer klinischen Studie untersucht.
† Nicht untersucht; die Beurteilung basiert auf Extrapolation und sollte mit Vorsicht interpretiert werden.
# Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren als der für Edurant empfohlenen Dosis (150 mg pro Tag) durchgeführt, um die maximale Auswirkung auf das gleichzeitig verabreichte Arzneimittel zu bemessen. Die empfohlene Dosis von Edurant bezieht sich auf eine Dosierung von 25 mg, 15 mg und 12,5 mg pro Tag.
Tabelle 3: Arzneimittelinteraktionen – Gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln
Gleichzeitig verabre Dosis des gleichzeit Untersuchtes Arzneim Cmax AUC Cmin
ichtes Arzneimittel ig verabreichten ittel
Arzneimittels
ANTIARRHYTHMIKA
Digoxin* 0.5 mg Einzeldosis Digoxin ↔ ↔ n.z.
Bei gleichzeitiger
Anwendung von
Digoxin und Edurant
ist keine Dosisanpas
sung notwendig.
ANTIDIABETIKA
Metformin* 850 mg Einzeldosis Metformin ↔ ↔ n.z.
Bei gleichzeitiger
Anwendung von
Metformin und
Edurant ist keine
Dosisanpassung
notwendig.
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin†Oxcarba Edurant sollte
zepin†Phenobarbital† nicht in Kombination
Phenytoin† mit diesen Antikonv
ulsiva angewandt
werden, da eine
gleichzeitige
Anwendung zu einer
signifikanten
Reduktion der
Plasmakonzentratione
n von Rilpivirin
führen kann (Indukti
on von CYP3A-Enzymen
). Dadurch kann die
therapeutische
Wirkung von Edurant
verloren gehen.
AZOL-ANTIMYKOTIKA
Ketoconazol*# 400 mg q.d. Ketoconazol ↔ ↓ 24% ↓ 66%
Rilpivirin ↑ 30% ↑ 49% ↑ 76%
Fluconazol†Itraconaz Die gleichzeitige
ol†Posaconazol†Voric Anwendung von
onazol† Edurant und Azol-Ant
imykotika kann zu
erhöhten Plasmakonze
ntrationen von
Rilpivirin führen
(Hemmung von CYP3A-E
nzymen). Bei gleichz
eitiger Anwendung
von Edurant und
Azol-Antimykotika
ist keine Dosisanpas
sung erforderlich.Di
e gleichzeitige
Anwendung mit
starken CYP3A-Hemmer
n bei Personen mit
einem Körpergewicht
von 25-32 kg wird
nicht empfohlen.
MITTEL GEGEN MYKOBAK
TERIEN
Rifabutin*# 300 mg q.d.& Rifabutin ↔ ↔ ↔
25-O-Desacetyl-Rifab ↔ ↔ ↔
utin
300 mg q.d. Rilpivirin (25 mg ↓ 31% ↓ 42% ↓ 48%
q.d.)
300 mg q.d. Rilpivirin (50 mg ↑ 43% ↑ 16% ↔
q.d.)
(im Vergleich zu 25
mg Rilpivirin q.d
alleine)
Die gleichzeitige
Anwendung von
Edurant und Rifabuti
n kann zu einer
signifikanten
Reduktion der
Plasmakonzentratione
n von Rilpivirin
führen (Induktion
von CYP3A-Enzymen).
Dadurch kann die
therapeutische
Wirkung von Edurant
verloren gehen.
Während der gleichze
itigen Anwendung
von Edurant und
Rifabutin sollte
die Edurant-Dosis
von 25 mg einmal
täglich auf 50 mg
einmal täglich
erhöht werden. Wenn
die gleichzeitige
Anwendung von
Rifabutin gestoppt
wird, ist die
Edurant-Dosis
wieder auf 25 mg
einmal täglich zu
reduzieren.
Rifampicin*# 600 mg q.d. Rifampicin ↔ ↔ n.z.
25-Desacetyl-Rifampi ↔ ↓ 9% n.z.
cin
Rilpivirin ↓ 69% ↓ 80% ↓ 89%
Rifapentin† Edurant sollte
nicht in Kombination
mit Rifampicin
oder Rifapentin
angewandt werden,
da eine gleichzeitig
e Anwendung zu
einer signifikanten
Reduktion der
Plasmakonzentratione
n von Rilpivirin
führen kann (Indukti
on von CYP3A-Enzymen
). Dadurch kann die
therapeutische
Wirkung von Edurant
verloren gehen.
MAKROLID-ANTIBIOTIKA
Clarithromycin†Eryth Die gleichzeitige
romycin† Anwendung von
Edurant und Clarithr
omycin oder Erythrom
ycin kann zu erhöhte
n Plasmakonzentratio
nen von Rilpivirin
führen (Hemmung von
CYP3A-Enzymen). Die
gleichzeitige
Anwendung mit
Clarithromycin oder
Erythromycin bei
Personen mit einem
Körpergewicht von
25-32 kg wird nicht
empfohlen. Sofern
möglich, sollten
Alternativen wie
Azithromycin in
Betracht gezogen
werden.
GLUCOCORTICOIDE
Dexamethason† Edurant sollte
(systemisch) nicht in Kombination
mit systemischem
Dexamethason angewan
dt werden, da eine
gleichzeitige
Anwendung zu einer
signifikanten
Reduktion der
Plasmakonzentratione
n von Rilpivirin
führen kann (Indukti
on von CYP3A-Enzymen
). Dadurch kann die
therapeutische
Wirkung von Edurant
verloren gehen. Es
sollten Alternativen
in Betracht gezogen
werden, insbesonder
e für eine Langzeita
nwendung.
PROTONENPUMPENINHIBI
TOREN
Omeprazol*# 20 mg q.d. Omeprazol ↓ 14% ↓ 14% n.z.
Rilpivirin ↓ 40% ↓ 40% ↓ 33%
Lansoprazol†Rabepraz Edurant sollte
ol†Pantoprazol†Esome nicht in Kombination
prazol† mit Protonenpumpeni
nhibitoren angewandt
werden, da eine
gleichzeitige
Anwendung zu einer
signifikanten
Reduktion der
Plasmakonzentratione
n von Rilpivirin
führen kann (Erhöhun
g des pH-Wertes im
Magen). Dadurch
kann die therapeutis
che Wirkung von
Edurant verloren
gehen.
H2-REZEPTOR-ANTAGONI
STEN
Famotidin*#¶ Einzeldosis von 40 Rilpivirin ↔ ↓ 9% n.z.
mg, Einnahme erfolgt
12 Stunden vor der
Einnahme von Rilpivi
rin
Einzeldosis von 40 Rilpivirin ↓ 85% ↓ 76% n.z.
mg, Einnahme erfolgt
2 Stunden vor der
Einnahme von Rilpivi
rin
Einzeldosis von 40 Rilpivirin ↑ 21% ↑ 13% n.z.
mg, Einnahme erfolgt
4 Stunden nach der
Einnahme von Rilpivi
rin
Cimetidin†Nizatidin† Eine Kombination
Ranitidin† von Edurant und
H2-Rezeptor-Antagoni
sten sollte mit
Vorsicht angewandt
werden, da die
gleichzeitige
Anwendung zu einer
signifikanten
Reduktion der
Plasmakonzentratione
n von Rilpivirin
führen kann (Erhöhun
g des pH-Wertes im
Magen). H2-Rezeptor-
Antagonisten sollten
nur mindestens 12
Stunden vor oder
mindestens 4 Stunden
nach Edurant
eingenommen werden.
ANTAZIDA
Antazida† (z.B. Eine Kombination
Aluminium- oder von Edurant und
Magnesiumhydroxid, Antazida sollte mit
Calciumcarbonat) Vorsicht angewandt
werden, da die
gleichzeitige
Anwendung zu einer
signifikanten
Reduktion der
Plasmakonzentratione
n von Rilpivirin
führen kann (Erhöhun
g des pH-Wertes im
Magen). Antazida
sollten nur entweder
mindestens 2
Stunden vor oder
mindestens 4 Stunden
nach Edurant
eingenommen werden.
NARKOTISCHE ANALGETI
KA
Methadon* 60-100 mg q.d., R(-) Methadon ↓ 14% ↓ 16% ↓ 22%
individuell abgestim
mte Dosis
S(+) Methadon ↓ 13% ↓ 16% ↓ 21%
Bei der Einleitung
einer gleichzeitigen
Therapie mit
Methadon und Edurant
sind keine Dosisanp
assungen erforderlic
h. Eine klinische
Überwachung wird
jedoch empfohlen,
da die Methadon-Erha
ltungstherapie bei
einigen Patienten
möglicherweise
angepasst werden
muss.
PFLANZLICHE MITTEL
Johanniskraut† Edurant sollte
(Hypericum perforatu nicht in Kombination
m) mit Mitteln, die
Johanniskraut
(Hypericum perforatu
m) enthalten,
angewandt werden,
da eine gleichzeitig
e Anwendung zu
einer signifikanten
Reduktion der
Plasmakonzentratione
n von Rilpivirin
führen kann (Indukti
on von CYP3A-Enzymen
). Dadurch kann die
therapeutische
Wirkung von Edurant
verloren gehen.
ANALGETIKA
Paracetamol*#(Acetam Einzeldosis von 500 Paracetamol ↔ ↔ n.z.
inophen) mg
Rilpivirin ↔ ↔ ↑ 26%
Bei gleichzeitiger
Anwendung von
Edurant und Paraceta
mol (Acetaminophen)
ist keine Dosisanpas
sung erforderlich.
ÖSTROGENBASIERTE
VERHÜTUNGSMITTEL
Ethinylestradiol*Nor 0,035 mg q.d. Ethinylestradiol ↑ 17% ↔ ↔
ethisteron*
1 mg q.d. Norethisteron ↔ ↔ ↔
Bei gleichzeitiger
Anwendung von
Edurant und östrogen
- und/oder progester
onbasierten Verhütun
gsmitteln ist keine
Dosisanpassung
erforderlich.
HMG-CoA-REDUKTASE-HE
MMER
Atorvastatin*# 40 mg q.d. Atorvastatin ↑ 35% ↔ ↓ 15%
Rilpivirin ↓ 9% ↔ ↔
Fluvastatin†Lovastat Bei gleichzeitiger
in†Pitavastatin†Prav Anwendung von
astatin†Rosuvastatin Edurant und einem
†Simvastatin† HMG-CoA-Reduktase-He
mmer ist keine
Dosisanpassung
erforderlich.
PHOSPHODIESTERASE-5-
HEMMER (PDE-5-HEMMER
)
Sildenafil*§ Einzeldosis von 50 Sildenafil ↔ ↔ n.z.
mg
Rilpivirin ↔ ↔ ↔
Vardenafil†Tadalafil Bei gleichzeitiger
† Anwendung von
Edurant und einem
PDE-5-Hemmer ist
keine Dosisanpassung
erforderlich.
* Die Interaktion zwischen Edurant und dem Arzneimittel wurde im Rahmen einer klinischen Studie untersucht.
† Nicht untersucht; die Beurteilung basiert auf Extrapolation und sollte mit Vorsicht interpretiert werden.
#, § Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren als der für Edurant empfohlenen Dosis (# 150 mg pro Tag; § 75 mg pro Tag) durchgeführt, um die maximale Auswirkung auf das gleichzeitig verabreichte Arzneimittel zu bemessen. Die empfohlene Dosis von Edurant beträgt 25 mg, 15 mg und 12,5 mg pro Tag.
& Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren als der für Edurant empfohlenen Dosis durchgeführt.
¶ Diese Interaktionsstudie wurde mit einer Einzeldosis Edurant durchgeführt; in allen anderen Studien wurde Edurant im Steady-State dosiert.
QT-verlängernde Arzneimittel
Es liegen nur wenige Informationen über die Möglichkeit einer pharmakodynamischen Interaktion zwischen Rilpivirin und Arzneimitteln, die das QTc-Intervall des Elektrokardiogramms verlängern, vor. In einer Studie an gesunden Probanden zeigte sich, dass supratherapeutische Dosen von Rilpivirin (75 mg q.d. und 300 mg q.d.) das QTc-Intervall des Elektrokardiogramms verlängern (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ). Edurant sollte bei gleichzeitiger Anwendung eines Arzneimittels mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes mit Vorsicht angewandt werden.
Schwangerschaft, StillzeitFrauen im gebärfähigen Alter
Da keine gut kontrollierte klinische oder pharmakokinetische Studie über die Anwendung von Edurant bei schwangeren Frauen vorliegt, wird Frauen im gebärfähigen Alter die Anwendung von geeigneten Verhütungsmitteln bei der Einnahme von Edurant angeraten.
Kontrazeption bei Männern und Frauen
Gemäss einer Studie, in der die Auswirkungen von Edurant auf gleichzeitig verabreichte orale Verhütungsmittel untersucht wurden, ist es unwahrscheinlich, dass Edurant die Wirksamkeit oraler Verhütungsmittel herabsetzt. Edurant und östrogen- und/oder progesteronbasierte Verhütungsmittel können ohne Dosisanpassung zusammen angewandt werden (siehe Rubrik "Interaktionen" ).
Schwangerschaft
Es liegen keine gut kontrollierten klinischen oder pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Edurant bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine relevante embryonale oder fötale Toxizität oder Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ). Bei der Anwendung von Rilpivirin an Ratten und Kaninchen wurde keine Teratogenizität festgestellt (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
Edurant sollten während einer Schwangerschaft nur angewandt werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.
Es liegen limitierte Daten, aus der Anwendung von Rilpivirin (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen, bei 19 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal vor. Die von 15 Frauen verfügbaren pharmakokinetischen Daten zeigten erniedrigte Rilpivirinkonzentrationen im Plasma (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Im Verlauf der Schwangerschaft waren 10 der 12 Teilnehmerinnen, die die Studie abgeschlossen hatten, am Ende der Studie supprimiert; bei den anderen 2 Teilnehmerinnen wurde nur postpartal eine Erhöhung der Viruslast festgestellt, bei 1 davon liegen Zweifel zur Therapieadhärenz vor. Aufgrund der geringen Fallzahl können keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit abgeleitet werden. In 2 veröffentlichten klinischen Studien (IMPAACT P1026, PANNA) bei insgesamt 48 schwangeren Frauen (46 davon mit pharmakokinetischen Daten) wurden ähnliche Pharmakokinetik- und Wirksamkeitsergebnisse erhalten.
In Anbetracht
der verringerten Rilpivirin-Exposition während der Schwangerschaft (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ) und
der fehlenden Erfahrung mit höheren Edurant-Dosen bei Schwangeren, sowie der
sehr begrenzten Erfahrung mit der Anwendung von Eudrant in der Schwangerschaft allgemein (siehe oben)
sollte bei Patientinnen, die während einer Edurantbehandlung schwanger werden, eine Umstellung auf eine andere HIV-Behandlung erwogen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Rilpivirin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der möglichen Übertragung von HIV und der möglichen unerwünschten Ereignisse bei gestillten Säuglingen sollten Mütter, die Edurant erhalten, angewiesen werden, ihre Kinder nicht zu stillen.
Fertilität
Über die Auswirkungen von Rilpivirin auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Bei einer an Ratten durchgeführten Studie zeigten sich keine Auswirkungen auf Paarung oder Fruchtbarkeit bei einer Rilpivirin-Verabreichung von bis zu 400 mg/kg/Tag, einer Rilpivirin-Dosis, bei der maternale Toxizität festgestellt wurde (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEdurant hat keinen bzw. einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Unerwünschte WirkungenUnerwünschte Wirkungen in klinischen Studien bei erwachsenen Patienten
Die Beurteilung der Sicherheit basiert auf den gepoolten 96-Wochen-Daten von 1368 Patienten aus den kontrollierten Phase-III-Studien TMC278-C209 (ECHO) und TMC278-C215 (THRIVE) mit antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten, erwachsenen Patienten, von denen 686 Edurant (25 mg einmal täglich) erhielten (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die mediane Expositionsdauer der Patienten im Edurant-Arm betrug 104,3 Wochen und im Efavirenz-Arm 104,1 Wochen. Die meisten Nebenwirkungen traten in den ersten 48 Wochen der Behandlung auf.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Nebenwirkungen, die bei mit Edurant behandelten, erwachsenen Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Ausgewählte behandlungsbedingte klinische Laborwert-Anomalien (Schweregrad 3 oder Schweregrad 4), die als Nebenwirkungen bewertet wurden, sind in einer Fussnote unter Tabelle 3 aufgeführt.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1'000, <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die UAW nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei antiretroviral nicht vorbehandelten, HIV-1-infizierten und mit Edurant behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden (gepoolte Daten aus der 96-Wochen-Analyse der Phase-III ECHO- und THRIVE-Studien) N=686
Systemorganklasse (SOC) Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen (Edurant + BR)
Erkrankungen des Blutes und des Häufig verminderte Zahl der weissen
Lymphsystems Blutkörperchen#vermindertes
Hämoglobin#verminderte Thrombozytenzahl#
Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Immunrekonstitionssyndrom
Stoffwechsel- und Ernährungsstör Sehr häufig erhöhtes Gesamtcholesterin (nüchtern)#erhöht
ungen es LDL-Cholesterin (nüchtern)#
Häufig verminderter Appetiterhöhte Triglyceride
(nüchtern)#
Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Schlaflosigkeit*
Häufig abnorme TräumeDepressionen*Schlafstörungende
pressive Verstimmung
Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen*Schwindel
Häufig Somnolenz
Erkrankungen des Gastrointestina Sehr häufig Übelkeiterhöhte Pankreasamylase#
ltrakts
Häufig Bauchschmerzen*Erbrechenerhöhte
Lipase#abdominelle BeschwerdenMundtrockenhei
t
Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig erhöhte Transaminasen#
Häufig erhöhtes Bilirubin#
Erkrankungen der Haut und des Häufig Hautausschlag*
Unterhautgewebes
Allgemeine Erkrankungen und Häufig Erschöpfung (Fatigue)
Beschwerden am Verabreichungsort
BR = Basisregime
N = Anzahl der Patienten
* In der 96-Wochen-Analyse der kontrollierten Phase-III-Studien ECHO und THRIVE waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥2%), die mindestens von mittlerer Intensität waren, Depressionen (4,1%), Kopfschmerzen (3,5%), Schlaflosigkeit (3,5%), Hautausschlag (2,3%) und Bauchschmerzen (2,0%).
# Ausgewählte behandlungsbedingte, als Nebenwirkung bewertete klinische Laborwert-Anomalien (Schweregrad 3 oder 4), die bei mit Edurant behandelten Patienten in den gepoolten 96-Wochen-Daten der ECHO- und THRIVE-Studien berichtet wurden, waren erhöhte Pankreasamylase (3,8%), erhöhte AST (2,3%), erhöhte ALT (1,6%), erhöhtes LDL-Cholesterin (nüchtern, 1,5%), verminderte Zahl der weissen Blutkörperchen (1,2%), erhöhte Lipase (0,9%), erhöhtes Bilirubin (0,7%), erhöhte Triglyceride (nüchtern, 0,6%), vermindertes Hämoglobin (0,1%), verminderte Thrombozytenzahl (0,1%) und erhöhtes Gesamtcholesterin (nüchtern, 0,1%).
Zusätzliche Nebenwirkungen wurden bei erwachsenen Patienten weder in den Phase-III-Studien ECHO und THRIVE zwischen Woche 48 und Woche 96 noch in der Phase-IIb-Studie TMC278-C204 nach 240 Wochen ermittelt.
Laborwert-Anomalien
Im Edurant-Arm der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studien ECHO und THRIVE betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert beim Gesamtcholesterin (nüchtern) 5 mg/dl, beim HDL-Cholesterin (nüchtern) 4 mg/dl, beim LDL-Cholesterin (nüchtern) 1 mg/dl und bei den Triglyceriden (nüchtern) -7 mg/dl.
In den gepoolten Phase-III-Studien ECHO und THRIVE erhöhte sich das Serumkreatinin geringfügig während der 96 Wochen der Behandlung mit Edurant. Der Grossteil dieser Erhöhung trat während der ersten vier Wochen der Behandlung auf, wobei insgesamt eine mittlere Veränderung von 0,1 mg/dl (Bereich: -0,3 mg/dl bis 0,6 mg/dl) beobachtet wurde. Bei Patienten, die mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen wurden, war die Erhöhung des Serumkreatinins vergleichbar mit der, die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurde. Diese Veränderungen werden als nicht klinisch relevant erachtet, da sie keine Änderung der glomerulären Filtrationsrate widerspiegeln und kein Patient wegen einer Erhöhung des Serumkreatinins die Behandlung abbrach. Die Erhöhungen des Kreatinins waren unter den Basis-N(t)RTIs vergleichbar.
In den gepoolten Phase-III-Studien ECHO und THRIVE zeigte in Woche 96 die mittlere Gesamtveränderung des basalen Cortisols gegenüber dem Ausgangswert im Edurant-Arm eine Abnahme von 19,1 nmol/l (-30,85; - 7,37) und im Efavirenz-Arm eine Abnahme von 0.6 nmol/l (-13,29; 12,17).
In Woche 96 war die mittlere Veränderung der ACTH-stimulierten Cortisolspiegel gegenüber dem Ausgangswert in der Edurant-Gruppe niedriger (+18,4 ± 8,36 nmol/l) als in der Efavirenz-Gruppe (+54,1 ± 7,24 nmol/l). In Woche 96 lagen die Mittelwerte für basale Cortisol- und ACTH-stimulierte Cortisolwerte innerhalb der normalen Spannbreite. Diese Änderungen der adrenalen Sicherheitsparameter waren klinisch nicht relevant. Es gab bei Erwachsenen keine klinischen Signale oder Symptome, die auf eine adrenale oder gonadale Dysfunktion hindeuteten.
In der Studie TMC278-C213 zeigte die mittlere Gesamtveränderung des basalen Cortisols in Woche 48 eine Zunahme um 1,59 (0,24; 2,93) nmol/ml. Sechs von 30 (20%) Patienten mit normalem ACTH-Stimulationstest bei Studienbeginn entwickelten im Verlauf der Studie einen anomalen ACTH-Stimulationstest (Cortisol-Spitzenwert <500 nmol/ml). Drei dieser Patienten wiesen in Woche 48 einen anomalen ACTH-Stimulationstest auf. Insgesamt betrachtet traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, Todesfälle oder Behandlungsabbrüche auf, die eindeutig einer Nebenniereninsuffizienz zugeschrieben werden konnten. Die klinische Bedeutung der anomalen ACTH-Stimulationstests ist nicht bekannt.
Unerwünschte Arzneimittelreaktionen aus einer klinischen Studie bei pädiatrischen Patienten (12 bis 17 Jahre)
Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf der in Woche 48 durchgeführten Analyse der Kohorte 1 der einarmigen, offenen Phase-II-Studie TMC278-C213, in der 36 antiretroviral therapienaive HIV-1-infizierte Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahre und mit einem Gewicht von mindestens 32 kg Edurant (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit" ). Die mediane Expositionsdauer der Patienten betrug 63,5 Wochen. Keiner der Patienten brach die Behandlung aufgrund von unerwünschten Arzneimittelreaktionen ab. Im Vergleich zu den bei Erwachsenen aufgetretenen wurden keine neuen unerwünschten Arzneimittelreaktionen identifiziert.
Die meisten unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren vom Grad 1 oder 2. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelreaktionen (alle Grade, mindestens bei 10%) waren Kopfschmerz (19,4%), Depression (19,4%), Schläfrigkeit (13,9%) und Übelkeit (11,1%). Es wurden keine Laboranomalien Grad 3-4 in Bezug auf AST/ALT oder unerwünschte Arzneimittelreaktionen von Grad 3-4 in Bezug auf erhöhte Transaminasen berichtet.
In Woche 48 betrug die durchschnittliche Veränderung des basalen Cortisols gegenüber dem Ausgangswert einen Anstieg von 43,86 (6,6; 80,8) nmol/L. Sechs von 30 (20 %) Patienten mit einem normalen 250-Mikrogramm-ACTH-Stimulationstest zu Studienbeginn entwickelten während der Studie einen abnormalen 250-Mikrogramm-ACTH-Stimulationstest (höchster Cortisolspiegel < 500 nmol/l). Drei dieser Patienten hatten in Woche 48 einen abnormen 250 Mikrogramm ACTH-Stimulationstest. Insgesamt gab es keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, Todesfälle oder Behandlungsabbrüche, die eindeutig auf Nebenniereninsuffizienz zurückgeführt werden könnten. Die klinische Bedeutung der abnormen 250 Mikrogramm ACTH-Stimulationstests ist nicht bekannt.
Unerwünschte Arzneimittelreaktionen aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥2 to <12 und mit einem Gewicht von mindestens 10 kg
Kohorte 2 der einarmigen, offenen Phase-II-Studie TMC278-C213 untersuchte die Sicherheit von Edurant in gewichtsbezogenen Dosierungen von 25, 15 and 15 mg einmal täglich in antiretroviral therapienaiven HIV-1-infizierten Patienten im Alter von ≥6 to <12 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 17 kg) (siehe Klinische Studien). Die mediane Expositionsdauer der Patienten in der Analyse der Woche 48 (einschliesslich der Verlängerung nach Woche 48) betrug 69.5 Wochen (Bereich 35 bis 218).
Alle unerwünschten Arzneimittelreaktionen waren vom Grad 1 oder 2. Unerwünschte Arzneimittelreaktionen (alle Grade, bei mindestens 2 Teilnehmern aufgetreten) in Studie C213 Kohorte 2 waren: Verminderter Appetit (3/18, 16.7%), Erbrechen (2/18, 11.1%), ALT erhöht (2/18, 11.1%), AST erhöht (2/18, 11.1%), und Ausschlag (2/18, 11.1%). Keine Patienten brachen die Therapie in der Folge von unerwünschten Arzneimittelreaktionen ab. Es wurden keine neuen Nebenwirkungen im Vergleich zu denjenigen bei Erwachsenen beobachtet.
In der Studie TMC278-C213 Kohorte 2 war das basale Cortisol zu Studienbeginn bei 4/18 Patienten normal (≥248 nmol/l), bei 13/18 Patienten niedrig und fehlte bei 1/18 Patienten. Von den 4 Patienten mit normalem basalem Cortisol zu Studienbeginn hatten 3 Patienten während der Studie und/oder bei letzter verfügbaren Visite (Woche 24 und Woche 72) entweder normale basale Cortisolspiegel (≥248 nmol/l) oder normale Cortisolspiegel 1 Stunde nach ACTH-Stimulation (≥500 nmol/l). 1 Patient hatte bei der letzten verfügbaren Beurteilung (Woche 48) niedrige basale Cortisolspiegel und es wurde kein ACTH-Stimulationstest durchgeführt. Von den 13 Patienten mit niedrigem basalem Cortisol vor der Verabreichung der Dosis hatten 2 Patienten während der gesamten Studie niedrige basale und ACTH-stimulierte Cortisolwerte, einschliesslich ACTH-stimuliertem Cortisol vor Beginn der Behandlung mit Rilpivirin. Bei beiden Patienten wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet, die auf eine Nebenniereninsuffizienz hindeuten. Die übrigen 11 Patienten hatten normale Serumkortisolwerte nach ACTH-Stimulation zu Studienbeginn und/oder während der Behandlung.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rilpivirin in Kindern <6 Jahren oder unter 17 kg wurden nicht in klinischen Studien untersucht.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche kann zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder von residualen opportunistischen Erregern verursachte Infektionen (Immunrekonstitutionssyndrom) entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms auftraten, allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Spezialpopulationen
Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion
Bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektion, die Edurant erhielten, war die Inzidenz erhöhter Leberenzyme höher als bei Patienten, die Edurant erhielten und nicht koinfiziert waren. Dies wurde ebenfalls im Efavirenz-Arm beobachtet. Die pharmakokinetische Exposition von Rilpivirin bei koinfizierten Patienten war mit der von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Edurant. Die Erfahrungen mit einer Überdosierung von Edurant beim Menschen sind begrenzt. Die Behandlung einer Überdosierung von Edurant besteht in allgemein unterstützenden Massnahmen, einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen und EKG (QT-Intervall) sowie Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Die Gabe von Aktivkohle kann angewendet werden, um die Ausscheidung nicht absorbierten Wirkstoffs zu unterstützen. Es wird empfohlen, sich an ein Toxikologiezentrum zu wenden, um die neuesten Empfehlungen zur Behandlung einer Überdosierung zu erhalten. Da Rilpivirin stark an Plasmaproteine bindet, ist es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff mithilfe von Dialyse signifikant herausgefiltert werden kann.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
J05AG05
Pharmakotherapeutische Gruppe
Antivirales Mittel zur systemischen Anwendung, NNRTI (Nicht-Nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Inhibitor).
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-NNRTI von HIV-1. Die Wirkung von Rilpivirin wird durch eine nicht-kompetitive Hemmung von HIV-1-Reverse-Transkriptase vermittelt. Rilpivirin hemmt nicht die menschlichen zellulären DNA-Polymerasen α, β und γ.
Antivirale Aktivität in-vitro
Rilpivirin erwies sich als wirksam gegen Laborstämme vom HIV-1-Wildtyp bei akut infizierten T-Zell-Linien mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl Rilpivirin in vitro eine begrenzte Wirkung gegen HIV-2 mit EC50-Werten im Bereich von 2510 bis 10830 nM (920 bis 3'970 ng/ml) zeigte, wird die Behandlung einer HIV-2-Infektion mit Edurant aufgrund fehlender klinischer Daten nicht empfohlen.
Des Weiteren hat Rilpivirin in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC50-Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/ml) und Gruppe O mit EC50-Werten im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/ml) gezeigt.
Resistenz
In Zellkultur
Ausgehend von HIV-1-Wildtyp unterschiedlicher Herkunft und unterschiedlichen Subtyps sowie von NNRTI-resistenten HIV-1 wurden in Zellkultur Rilpivirin-resistente Stämme selektiert. Die am häufigsten beobachteten Resistenz-assoziierten Mutationen, die sich entwickelten, umfassen: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I.
Die Resistenz gegenüber Rilpivirin wurde als Veränderung (Fold Change) des EC50-Wertes über den biologischen Cut-off Wert (BCO) des Tests bestimmt.
Bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten
Für die Resistenzanalyse wurde eine breitere Definition des virologischen Versagens genutzt als in den primären Wirksamkeitsanalysen. In der gepoolten Woche-48-Resistenzanalyse der Phase-III-Studien lagen für 62 von insgesamt 72 Fällen mit virologischem Versagen im Edurant-Arm Resistenzdaten vom Beginn der Studie und vom Zeitpunkt des Versagens vor. In dieser Analyse waren die mit einer NNRTI-Resistenz assoziierten Mutationen (RAMs), die sich bei mindestens 2 virologischen Versagen mit Rilpivirin entwickelten: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y und F227C. Das Vorliegen der Substitutionen V90I und V189I zu Studienbeginn beeinflusste das Ansprechen in den Studien nicht. Die E138K-Substitution trat am häufigsten während der Rilpivirin-Behandlung auf, häufig in Kombination mit der M184I-Substitution. In der 48-Wochen-Analyse hatten 31 von 62 virologischen Versagen unter Rilpivirin sowohl NNRTI- als auch NRTI-RAMs; 17 von diesen 31 hatten die Kombination E138K und M184I. Die häufigsten Mutationen waren in der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse die gleichen.
Mehr Patienten mit einem virologischen Versagen unter Edurant entwickelten eine Lamivudin/Emtricitabin assoziierte Resistenz als Patienten, die unter Efavirenz ein virologisches Versagen hatten.
In der gepoolten 96-Wochen-Resistenzanalyse wurden in den zweiten 48 Wochen niedrigere Raten von virologischem Versagen beobachtet als in den ersten 48 Behandlungswochen. Zwischen der Woche-48-Analyse und der Woche-96-Analyse traten im Edurant- und Efavirenz-Arm zusätzlich 24 (3,5%) bzw. 14 (2,1%) virologische Versagen auf. 9 von 24 bzw. 4 von 14 Patienten mit einem virologischen Versagen hatten eine Ausgangsviruslast von <100'000 Kopien/ml.
Berücksichtigt man alle verfügbaren In-vitro- und In-vivo-Daten von nicht vorbehandelten Patienten, können die folgenden Resistenz-assoziierten Mutationen, wenn sie bei Therapiebeginn vorliegen, die Wirksamkeit von Rilpivirin beeinflussen: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I und M230L. Diese Rilpivirinresistenz-assoziierten Mutationen sollten bei der Anwendung von Edurant bei nicht vorbehandelten Patienten nur richtungsweisend sein. Diese Rilpivirinresistenz-assoziierten Mutationen wurden aus In-vivo-Daten abgeleitet, die sich nur auf nicht vorbehandelte Patienten bezogen und können deshalb nicht hinzugezogen werden, um die Wirksamkeit von Rilpivirin bei Patienten vorherzusagen, bei denen eine antiretrovirale Therapie versagt hat.
Wie auch bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln, soll die Anwendung von Edurant anhand der Ergebnisse eines Resistenztests ausgerichtet werden.
Bei nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten
In der Resistenzanalyse der TMC278-C213-Kohorte 1 (therapienaive pädiatrische Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren) in Woche 240 wurden bei 46,7 % (7/15) der Patienten mit virologischem Versagen und genotypischen Post-Baseline-Daten Rilpivirin-resistenz-assoziierte Mutationen (RAMs) beobachtet. Alle Patienten mit Rilpivirin-RAMs hatten auch mindestens eine behandlungsbedingte NRTI-RAM zum letzten Zeitpunkt nach der Baseline mit genotypischen Daten.
In der finalen Resistenzanalyse der TMC278-C213-Kohorte 2 (therapienaive pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren) wurden Rilpivirin-RAMs bei 83,3 % (5/6) der Patienten mit virologischem Versagen und genotypischen Post-Baseline-Daten beobachtet; davon traten 3/6 innerhalb der ersten 48 Wochen auf, und 4 Patienten mit Rilpivirin-RAMs hatten auch mindestens eine behandlungsbedingte NRTI-RAM zum letzten Post-Baseline-Zeitpunkt mit genotypischen Daten.
Kreuzresistenz
Viren mit zielgerichteten NNRTI-Mutationen
Bei einem Spektrum von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit einer Resistenz-assoziierten Mutation an den mit einer NNRTI-Resistenz assoziierten RT-Positionen, einschliesslich den am häufigsten gefundenen K103N und Y181C, zeigte Rilpivirin eine antivirale Wirkung gegen 64 Stämme (96%). Die einzigen mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegen Rilpivirin verbundenen Resistenz-assoziierten Mutationen waren. K101P, Y181I und Y181V. Die K103N-Substitution allein führte nicht zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch führte die Kombination von K103N und L100I zu einer 7fach reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin.
Rekombinante klinische Isolate
Rilpivirin behielt seine Empfindlichkeit (FC ≤BCO) gegenüber 62% der 4786 rekombinanten klinischen HIV-1-Isolate mit einer Resistenz gegen Efavirenz und/oder Nevirapin bei.
Nicht vorbehandelte, mit HIV-1-infizierte erwachsene Patienten
In der gepoolten 96-Wochen-Resistenzanalyse der Phase-III-Studien (ECHO und THRIVE) zeigten 42 der 86 Patienten mit virologischem Versagen unter Edurant eine behandlungsbedingte Resistenz gegen Rilpivirin (Genotyp-Analyse). Bei diesen Patienten wurden folgende phänotypische Kreuzresistenzen gegen andere NNRTIs beobachtet: gegen Etravirin 30/42, gegen Efavirenz 16/42 und gegen Nevirapin 16/42. Von den Patienten mit einer Ausgansviruslast von ≤100'000 Kopien/ml zeigten 9 von 27 Patienten mit virologischem Versagen unter Edurant eine behandlungsbedingte Resistenz gegen Rilpivirin (Genotyp-Analyse) mit der folgenden Häufigkeit phänotypischer Kreuzresistenz: Etravirin 4/9, Efavirenz 3/9 und Nevirapin 1/9.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Die Wirkung von Edurant in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich auf das QTcF-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und aktiv (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten Crossover-Studie an 60 gesunden Erwachsenen mit 13 Messungen über 24 Stunden im Steady-state untersucht. Edurant ist bei der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich nicht mit klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall assoziiert.
Bei der Untersuchung supratherapeutischer Edurant-Dosen von 75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich an gesunden Erwachsenen betrugen die mittleren maximalen, bezüglich der Zeiten abgeglichenen (obere Konfidenzgrenze von 95%) Differenzen zum Placebo beim QTcF-Intervall nach Adjustierung der Ausgangswerte 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms. Eine Steady-state-Gabe von einmal täglich 75 mg und einmal täglich 300 mg Edurant führte zu einer mittleren Cmax, die um das 2,6- bzw. 6,7-Fache höher lag, als die mittlere Steady-state-Cmax, die bei der empfohlenen Dosis von einmal täglich 25 mg Edurant beobachtet wurde.
Klinische Wirksamkeit
Nicht vorbehandelte, mit HIV-1 infizierte erwachsene Patienten
Die Evidenz für die Wirksamkeit von Edurant basiert auf den 96-Wochen-Daten der beiden randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-III-Studien TMC278-C209 (ECHO) und TMC278-C215 (THRIVE). Die Studien waren, abgesehen vom Basisregime (BR), vom Design her identisch. In der 96-Wochen-Wirksamkeitsanalyse wurde die virologische Ansprechrate [bestätigte, nicht nachweisbare Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml)] bei Patienten, die einmal täglich 25 mg Edurant zusätzlich zu einem BR erhielten, im Vergleich zu Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz zusätzlich zu einem BR erhielten, ausgewertet. In beiden Studien wurde eine ähnliche Wirksamkeit von Edurant beobachtet, womit die Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Efavirenz nachgewiesen wurde.
Es wurden antiretroviral nicht vorbehandelte, mit HIV-1 infizierte Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥5000 Kopien/ml eingeschlossen und auf Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTIs und auf Abwesenheit spezifischer mit NNRTI-Resistenz-assoziierter Mutationen gescreent. In der ECHO-Studie war das BR auf die N(t)RTIs Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin beschränkt. In der THRIVE-Studie bestand das BR aus zwei vom Prüfarzt gewählten N(t)RTIs: Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin oder Zidovudin plus Lamivudin oder Abacavir plus Lamivudin. In der ECHO-Studie wurde die Randomisierung basierend auf der Viruslast beim Screening stratifiziert. In der THRIVE-Studie wurde die Randomisierung basierend auf der Viruslast beim Screening und dem N(t)RTI-BR stratifiziert.
In diese Analyse gingen 690 Patienten aus der ECHO- und 678 Patienten aus der THRIVE-Studie ein, die 96 Behandlungswochen abgeschlossen oder die Therapie vorzeitig abgebrochen hatten.
In der gepoolten Analyse der ECHO- und THRIVE-Studien wurden die Ausgangs-Merkmale zwischen dem Edurant-Arm und dem Efavirenz-Arm abgeglichen. Tabelle 5 zeigt ausgewählte demografische und Ausgangs-Krankheitsmerkmale der Patienten im Edurant- und im Efavirenz-Arm.
Tabelle 5: Ausgangs-Krankheitsmerkmale der antiretroviral nicht vorbehandelten, mit HIV-1-infizierten, erwachsenen Patienten aus den ECHO- und THRIVE-Studien (gepoolte Analyse)
Gepoolte Daten aus den ECHO-
und THRIVE-Studien
Edurant + BRN=686 Efavirenz + BRN=682
Ausgangs-Krankheitsmerkmale
Mediane Ausgangs-Plasma-HIV-1-RNA 5,0 (2-7) 5,0 (3-7)
(Bereich), log10 Kopien/ml
Mediane Ausgangs-CD4+-Zellzahl (Bereich), × 249 (1-888) 260 (1-1137)
106 Zellen/l
Prozentualer Anteil der Patienten mit 7,3% 9,5%
Hepatitis-B- oder C-Virus-Koinfektion
Prozentualer Anteil der Patienten mit
folgendem Basisregime:
Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin 80,2% 80,1%
Zidovudin plus Lamivudin 14,7% 15,1%
Abacavir plus Lamivudin 5,1% 4,8%
BR = Basisregime
Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse nach 48 und 96 Wochen für Patienten, die mit Edurant und Patienten, die mit Efavirenz behandelt wurden, aus den gepoolten Daten der ECHO- und THRIVE-Studien. In Woche 96 war die Ansprechrate (bestätigte, nicht nachweisbare Viruslast von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) zwischen dem Edurant-Arm und dem Efavirenz-Arm vergleichbar. In Woche 96 war das Auftreten von virologischem Versagen im Edurant-Arm höher als im Efavirenz-Arm; jedoch traten die meisten Fälle von virologischem Versagen während der ersten 48 Wochen der Behandlung auf. In Woche 96 war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen im Efavirenz-Arm höher als im Edurant-Arm. Die meisten Abbrüche traten während der ersten 48 Wochen der Behandlung auf.
Tabelle 6: Virologisches Ansprechen in den ECHO- und THRIVE-Studien bei Erwachsenen(gepoolte Daten aus den 48-Wochen- (primär) und 96-Wochen-Analysen; ITT-TLOVR*)
Ansprechen in der Ansprechen in der
48-Wochen-Analyse 96-Wochen-Analyse
Edurant + BRN=686 Efavirenz + BRN=682 BeobachteterUntersch Edurant + BRN=686 Efavirenz + BRN=682 BeobachteterUntersch
ied(95% KI)± ied(95% KI)±
Ansprechen (bestätig 84,3%(578/686) 82,3%(561/682) 2,0 (-2,0; 6,0) 77,6%(532/686) 77,6%(529/682) 0(-4,4; 4,4)
te <50 HIV-1-RNA-Kop
ien/ml)§#
Fehlendes Ansprechen
Virologisches
Versagen†
Insgesamt 9,0%(62/686) 4,8%(33/682) k.A 11,5%(79/686) 5,9%(40/682) k.A
≤100'000 3,8%(14/368) 3,3%(11/330) k.A 5,7%(21/368) 3,6%(12/329) k.A
>100'000 15,1%(48/318) 6,3%(22/352) k.A 18,2%(58/318) 7,9%(28/353) k.A
Tod 0,1%(1/686) 0,4%(3/682) k.A 0,1%(1/686) 0,9%(6/682) k.A
Therapieabbruch 2,0%(14/686) 6,7%(46/682) k.A 3,8%(26/682) 7,6%(52/682) k.A
aufgrund eines
unerwünschten
Ereignisses (UE)
Therapieabbruch 4,5%(31/686) 5,7%(39/682) k.A 7,0%(48/682) 8,1%(55/682) k.A
nicht aufgrund
eines UE¶
Ansprechen nach
Subkategorie
Nach NRTI-Basisregim
e
Tenofovir/Emtricitab 83,5%(459/550) 82,4%(450/546) 1,0(-3,4; 5,5) 76,9%(423/550) 77,3%(422/546) -0,4%(-5,4; 4,6)
in
Zidovudin/Lamivudin 87,1%(88/101) 80,6%(83/103) 6,5(-3,6; 16,7) 81,2%(82/101) 76,7%(79/103) 4,5%(-6,8; 15,7)
Abacavir/Lamivudin 88,6%(31/35) 84,8%(28/33) 3,7(-12,7; 20,1) 77,1%(27/35) 84,8%(28/33) -7,7%(-26,7; 11,3)
Nach Ausgangsvirusla
st (Kopien/ml)
≤100'000 90,2%(332/368) 83,6%(276/330) 6,6(1,6; 11,5) 84,0%(309/368) 79,9%(263/329) 4,0(-1,7; 9,7)
>100'000 77,4%(246/318) 81,0%(285/352) -3,6(-9,8; 2,5) 70,1%(223/318) 75,4%(266/353) -5,2(-12,0; 1,5)
Nach Ausgangs-CD4+-Z
ellzahl (× 106
Zellen/l)
<50 58,8%(20/34) 80,6%(29/36) -21,7(-43,0; -0,5) 55,9%(19/34) 69,4%(25/36) -13,6(-36,4, 9,3)
≥50-<200 80,4%(156/194) 81,7%(143/175) -1,3(-9,3; 6,7) 71,1%(138/194) 74,9%(131/175) -3,7(-12,8; 5,4)
≥200-<350 86,9%(272/313) 82,4%(253/307) 4,5(-1,2; 10,2) 80,5%(252/313) 79,5%(244/307) 1,0(-5,3; 7,3)
≥350 90,3%(130/144) 82,9%(136/164) 7,4(-0,3; 15,0) 85,4%(123/144) 78,7%(129/164) 6,8(-1,9; 15,4)
N = Anzahl der Patienten pro Behandlungsgruppe; k.A. = keine Angabe
* Intention-To-Treat, Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens.
± basierend auf einer normalen Näherung.
§ Patienten mit virologischem Ansprechen (zwei aufeinanderfolgende Viruslastmessungen von <50 Kopien/ml) das bis einschliesslich Woche 48/96 anhielt.
# Vorhergesagte Differenz der Ansprechraten (95% KI) für die Woche-48-Analyse: 1,6% (-2,2%; 5,3%) und für die Woche-96-Analyse: -0,4% (-4,6%; 3,8%); beide p-Werte <0,0001 (Nichtunterlegenheit in einem Bereich von 12%) aus einem logistischen Regressionsmodell, einschliesslich Stratifizierungsfaktoren und Studie.
† Virologisches Versagen in gepoolter Wirksamkeitsanalyse: Schliesst Patienten ein, die Rebounder waren (bestätigte Viruslast ≥50 Kopien/ml nachdem sie Responder waren) oder die nie supprimiert waren (keine bestätigte Viruslast <50 Kopien/ml, entweder andauernd oder die aufgrund mangelnder oder verloren gegangener Wirksamkeit abgebrochen haben).
¶ z.B. für das Followup nicht auffindbar, mangelnde Therapietreue, Widerruf der Einwilligung.
In Woche 96 betrug die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl im Vergleich zum Studienbeginn in der gepoolten Analyse der ECHO- und THRIVE-Studien +228 × 106 Zellen/l im Edurant-Arm und +219 × 106 Zellen/l im Efavirenz-Arm [geschätzte Behandlungsdifferenz (95% KI): 11,3 (-6,8; 29,4)].
Die gepoolte Resistenzanalyse der Woche 96 inklusive der Resistenzergebnisse für Patienten mit einem durch das Protokoll definierten virologischen Versagen und die gepaarten Genotypen (Ausgangswert und Versagen) sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Resistenzergebnisse nach verwendetem NRTI-Basisregime (gepoolten Daten der ECHO- und THRIVE-Studien in der Woche-96-Resistenzanalyse)
Tenofovir/Emtricitab Zidovudin/Lamivudin Abacavir/Lamivudin Alle*
in
Edurant-behandelt
Resistenz# gegen 6,9 (38/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,4 (44/686)
Emtricitabin/Lamivud
in% (n/N)
Resistenz gegen 6,5 (36/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,1 (42/686)
Rilpivirin % (n/N)
Efavirenz-behandelt
Resistenz gegen 1,1 (6/546) 1,9 (2/103) 3,0 (1/33) 1,3 (9/682)
Emtricitabin/Lamivud
in% (n/N)
Resistenz gegen 2,4 (13/546) 2,9 (3/103) 3,0 (1/33) 2,5 (17/682)
Efavirenz % (n/N)
* Die Anzahl der Patienten mit einem virologischen Versagen und die gepaarten Genotypen (Ausgangswert und Versagen) betrug 71, 11 und 4 für Edurant und 30, 10 und 2 für Efavirenz bzw. die Tenofovir/Emtricitabin-, Zidovudin/Lamivudin- und Abacavir/Lamivudin-Regimes.
# Resistenz war definiert als die Entstehung jeglicher resistenzassoziierter Mutation beim Versagen.
Bei den Patienten, bei denen die Therapie mit Edurant versagt hat und die eine Resistenz gegen Edurant entwickelt haben, wurde gewöhnlich eine Kreuzresistenz gegen andere NNRTIs (Etravirin, Efavirenz, Nevirapin) beobachtet.
Die Studie TMC278-C204 war eine randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-IIb-Studie mit HIV-1-infizierten, nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten. Die Studie bestand aus 2 Teilen: einem ersten partiell verblindeten Dosisfindungsteil (Edurant-Dosen verblindet) über 96 Wochen, gefolgt von einem offenen Langzeitteil. Nachdem die Dosis für die Phase-III-Studien festgelegt worden war, wurden im offenen Teil der Studie alle Patienten, die ursprünglich zu einer der drei Dosierungen von Edurant randomisiert wurden, zusätzlich zu einem BR mit 25 mg Edurant einmal täglich behandelt. Die Patienten im Kontrollarm erhielten in beiden Teilen der Studie zusätzlich zum BR 600 mg Efavirenz einmal täglich. Das BR bestand aus 2 vom Prüfarzt ausgewählten N(t)RTIs: Zidovudin plus Lamivudin oder Tenofovirdisoproxilfumarat plus Emtricitabin.
In die Studie TMC278-C204 wurden 368 HIV-1-infizierte, nicht vorbehandelte erwachsene Patienten aufgenommen, die eine HIV-1-RNA von ≥5000 -Kopien/ml im Plasma aufwiesen, zuvor ≤2 Wochen lang mit einem N(t)RTI oder einem Protease-Inhibitor behandelt worden waren, vorher keine NNRTIs angewendet hatten und auf eine Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTI und das Fehlen spezifischer NNRTI-Resistenz-assoziierter Mutationen gescreent waren.
Nach 96 Wochen betrug der Anteil der Patienten mit <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml, die 25 mg Edurant erhielten (N=93) 76% im Vergleich zu 71% der Patienten (N=89), die Efavirenz erhielten. Bei den Patienten, die 25 mg Edurant erhielten, stieg die CD4+-Zellzahl vom Ausgangswert aus im Mittel um 146 × 106 Zellen/l und bei den Patienten, die Efavirenz erhielten, um 160 × 106 Zellen/l.
74% der Patienten, die Edurant erhielten und die nach 96 Wochen auf die Behandlung angesprochen hatten, hatten auch nach 240 Wochen noch eine nicht nachweisbare Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) im Vergleich zu 81% der Patienten, die Efavirenz erhielten. In den Analysen der Woche 240 wurden keine Sicherheitsbedenken identifiziert.
Therapienaive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten (12 bis 17 Jahre)
Die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von einmal täglich 25 mg Edurant in Kombination mit einem vom Prüfarzt ausgewählten BR mit zwei NRTIs wurden in der Kohorte 1 der Studie TMC278-C213 untersucht, einer einarmigen, offenen Phase-II-Studie bei antiretroviral therapienaiven HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 32 kg. Analysiert wurden 36 Patienten, die eine mindestens 48-wöchige Behandlung erhalten oder die Behandlung vorher abgebrochen hatten.
Die 36 Patienten hatten ein medianes Alter von 14,5 Jahren (Bereich: 12 bis 17 Jahre). Von diesen waren 55,6% weiblich, 88,9% waren schwarz und 11,1% waren asiatisch. Die mediane Baseline-Last an HIV-1-RNA im Plasma betrug 4,8 Log10 Kopien/ml und die mediane Baseline-Zahl der CD4-positiven Zellen betrug 414× 106 Zellen/l (Bereich: 25 bis 983× 106 Zellen/l).
Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 48 (TLOVR) betrug 72,2% (26/36). Der Anteil der Responder war unter den Patienten mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 Kopien/ml (78,6%, 22/28) höher als bei solchen mit einer Baseline-Viruslast >100'000 Kopien/ml (50,0%, 4/8). Der Anteil solcher mit virologischem Versagen betrug 22,2% (8/36). Der Anteil solcher mit virologischem Versagen war unter den Patienten mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 Kopien/ml (17,9%, 5/28) niedriger als bei solchen mit einer Baseline-Viruslast >100'000 Kopien/ml (37,5%, 3/8). Ein Patient beendete die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses, und 1 Patient beendete die Behandlung aus anderen Gründen als wegen eines unerwünschten Ereignisses oder virologischen Versagens. In Woche 48 betrug der mittlere Anstieg der Anzahl der CD4-positiven T-Zellen gegenüber Baseline 201,2× 106 Zellen/l.
Virologisches Versagen mit Auftreten von NRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen trat bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml häufiger auf als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (50,0% vs. 25,0%).Der Anteil der pädiatrischen Patienten (im Alter von 12 bis 17 Jahren) mit virologischem Versagen und Auftreten einer Resistenz gegenüber der Klasse der NNRTI war zwischen den Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml und den Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml vergleichbar (jeweils 50,0%).
Der Anteil der Jugendlichen mit einer Baseline-Viruslast ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, die in Woche 48 ein virologisches Ansprechen erreichten (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml, TLOVR), war niedriger als bei Erwachsenen (RPV-Gruppe) mit einer Baseline-Viruslast derselben Kategorie (22/28 [78,6%] Patienten {KI: 63,4;93,8} gegenüber 332/368 [90,2%] Patienten {KI: 87,2;93,3}).
Der Anteil der Patienten mit virologischem Versagen und Entwicklung von Resistenz war zwischen den Jugendlichen und den Erwachsenen bei der Analyse in Woche 48 vergleichbar. Von den Patienten mit virologischem Versagen und einer Baseline-Viruslast ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml hatten 3/8 (37,5%) Jugendliche und 6/16 (37,5%) Erwachsene am letzten Zeitpunkt, an dem Genotyp-Daten verfügbar waren, neue Rilpivirin-assoziierte RAM entwickelt. Darüber hinaus wurden bei 4/8 (50,0%) Jugendlichen und bei 6/16 (37,5%) Erwachsenen neue NNRTI-assoziierte RAM und bei 2/8 (25,0%) Jugendlichen und 7/16 (43,8%) Erwachsenen neue NRTI-assoziierte RAM festgestellt.
Therapienaive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten (≥6 bis <12 Jahre)
Kohorte 2 der einarmigen, offenen Phase-II-Studie TMC278-C213 untersuchte als primäres Studienziel die pharmakokinetischen Parameter, Sicherheit und Verträglichkeit sowie als sekundäres Studienziel die Wirksamkeit von Edurant in gewichtsbezogenen Dosierungen von 25, 15 und 12,5 mg einmal täglich in Kombination mit einem vom Prüfarzt ausgewählten BR mit zwei NRTI bei antiretroviral therapienaiven HIV-1-infizierten Kindern im Alter von ≥6 bis <12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 17 kg. Analysiert wurden 18 Patienten, 17 (94.4%) Patienten schlossen die 48-wöchige Behandlungzeit ab und 1 (5.6%) Patient brach die Studie infolge Erreichen eines virologischen Endpunktes frühzeitg ab. Die 18 Patienten hatten ein medianes Alter von 9.0 Jahren (Bereich 6-11 Jahre) und ein medianes Gewicht bei Baseline von 25 kg (Bereich 17-51 kg). 88.9 % waren schwarz und 38.9% waren weiblich. Die mediane Baseline-Viruslast im Plasma war 55,400 (Bereich 567-149000) Kopien/ml, und die absolute mediane Baseline-Zahl der CD4+ Zellen betrug 432.5 x 106 Zellen/l (Bereich 12-2,068 x 106 Zellen/l).
Der Anteil der Patienten mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml in Woche 48 betrug 13/18 (72.2%), 3/18 (16.7%) Patienten hatten HIV-1 RNA ≥50 Kopien/ml. Zwei von 18 (11.1%) Teilnehmern in der 15 mg einmal täglich Gruppe (≥20 to <25 kg) hatten keine Viruslast Daten in Woche 48, verblieben jedoch in der Studie. Die Viruslast dieser beiden Studienteilnehmer war <50 Kopien/ml, nach Woche 48. In Woche 48 betrug der mittlere Anstieg der CD4+ T-Zellen gegenüber Baseline 215.9 x 106 Zellen/l (62.42%).
PharmakokinetikDie pharmakokinetischen Eigenschaften von Rilpivirin wurden bei gesunden Erwachsenen und antiretroviral therapienaiven HIV-1 infizierten erwachsenen Patienten untersucht. Die Exposition von Rilpivirin war bei HIV-1 infizierten Patienten ab 12 Jahren im Vergleich zu den gesunden Probanden allgemein geringer.
Die relative Bioverfügbarkeit von Rilpivirin bei Verabreichung in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen im Vergleich zu Filmtabletten ist etwa 1,3-mal höher. Daher sind Edurant Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und Edurant Filmtabletten nicht direkt austauschbar (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Absorption
In der Regel wird innerhalb von 4-5 Stunden nach oraler Gabe die maximale Plasmakonzentration von Rilpivirin erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Edurant ist nicht bekannt.
Einfluss von Nahrung auf die Absorption
Bei Einnahme von Edurant im nüchternen Zustand war die Verfügbarkeit von Rilpivirin im Vergleich zur Einnahme mit einer Mahlzeit mit normalem Kaloriengehalt (533 kcal) oder einer fetthaltigen, kalorienreichen Mahlzeit (928 kcal) etwa 40% niedriger.
Wenn Edurant nur mit einem proteinreichen Nahrungsergänzungsgetränk eingenommen wurde, war die Exposition im Vergleich zur Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit um 50% geringer.
Bei Einnahme der in Wasser dispergierten 2,5 mg Tablette im nüchternen Zustand oder nach Verzehr von Joghurt war die Verfügbarkeit von Rilpivirin im Vergleich zur Einnahme mit einer Mahlzeit mit normalem Kaloriengehalt (533 kcal) um 31%, respektive 28%, niedriger.
Distribution
Rilpivirin bindet in-vitro zu etwa 99,7% an Plasmaproteine, vorrangig an Albumin. Die Verteilung von Rilpivirin in andere Kompartimente ausserhalb des Plasmas (z.B. in der Cerebrospinalflüssigkeit, Genitalsekreten) wurde beim Menschen nicht untersucht.
Metabolismus
In-vitro-Experimente lassen darauf schliessen, dass Rilpivirin vorrangig einem durch Cytochrom P450 (CYP) 3A-System vermittelten oxidativen Metabolismus unterliegt.
Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Rilpivirin beträgt etwa 45 Stunden. Nach Einmalgabe von 14C-Rilpivirin konnten im Durchschnitt 85% Radioaktivität in den Exkrementen und 6,1% im Urin nachgewiesen werden. In den Exkrementen betrug der Anteil unveränderten Rilpivirins im Durchschnitt 25% der verabreichten Dosis. Im Urin konnten nur Spuren unveränderten Rilpivirins (<1% der Dosis) nachgewiesen werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Rilpivirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie, in der 8 Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score A) mit 8 Kontrollen, und 8 Patienten mit einer moderaten Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score B) mit 8 Kontrollen verglichen wurden, war die Exposition von Rilpivirin nach Mehrfachdosen bei den Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion um 47% erhöht und bei den Patienten mit moderater Einschränkung der Leberfunktion um 5% erhöht. Bei Patienten mit einer leichten oder moderaten Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Edurant wurde nicht an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score C) untersucht (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Virus Koinfektion
Die populationspharmakokinetische Analyse von Rilpivirin liess darauf schliessen, dass eine Hepatitis B- und/oder C-Virus Koinfektion keine relevanten Auswirkungen auf die Exposition von Rilpivirin hatte.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Die Ausscheidung von Rilpivirin über die Niere ist vernachlässigbar. Daher ist zu erwarten, dass der Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Rilpivirin-Ausscheidung minimal ist. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Edurant darf bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden, da die Plasmakonzentrationen aufgrund veränderter Absorption, Distribution und/oder Metabolisierung des Arzneimittels infolge der Nierenfunktionsstörung erhöht sein können. Da Rilpivirin hauptsächlich an Plasmaproteine bindet, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant herausgefiltert wird (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Schwangerschaft und Postpartum
Die Gesamt-Rilpivirinexposition nach Einnahme von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft (gleichermassen im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon) niedriger als postpartal (siehe Tabelle 8).
Bei Frauen, die 25 mg Rilpivirin einmal täglich im 2. Schwangerschaftstrimenon erhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Rilpivirin gesamt um 21%, 29% und 35% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Rilpivirin gesamt um 20%, 31% und 42% niedriger als postpartal.
Tabelle 8: Pharmakokinetische Ergebnisse für Gesamt-Rilpivirin nach Verabreichung von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
Pharmakokinetik von Rilpivirin Postpartal(6-12 2. Schwangerschaftst 3. Schwangerschafttr
gesamt(Mittelwert ± SD, tmax: Wochen)(n=11) rimenon(n=15) imenon(n=13)
Median [Bereich])
Cmin, ng/ml 84.0 ± 58.8 54.3 ± 25.8 52.9 ± 24.4
Cmax, ng/ml 167 ± 101 121 ± 45.9 123 ± 47.5
tmax, h 4.00 (2.03-25.08) 4.00 (1.00-9.00) 4.00 (2.00-24.93)
AUC24h, ng·h/m 2714 ± 1535 1792 ± 711 1762 ± 662
Ältere Patienten
Die populationspharmakokinetische Analyse bei HIV-infizierten Patienten zeigte, dass sich die Pharmakokinetik von Rilpivirin innerhalb der untersuchten Altersgruppe (18 bis 78 Jahre) nicht verändert. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Edurant erforderlich (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Kinder und Jugendliche (≥2 bis <18 Jahre mit einem Gewicht von mindestens 14 kg)
Die Pharmakokinetik von Rilpivirin in HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten ≥6 bis <18 Jahren mit einem Gewicht von 16 kg oder mehr, die mit den empfohlenen gewichtsbezogenen Dosisschema von Edurant behandelt wurden, waren vergleichbar oder geringfügig höher als diejenigen, welche bei therapienaiven HIV-1 infizierten erwachsenen Patienten erzielt wurden. Populationspharmakokinetische Analysen ermöglichen eine Extrapolation auf Patienten ab 2 Jahren mit einem Gewicht ≥14 kg.
Besondere Patientengruppen
Geschlecht
Es konnten keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rilpivirin zwischen Männern und Frauen beobachtet werden.
Ethnische Zugehörigkeit
Die populationspharmakokinetische Analyse von Rilpivirin bei HIV-infizierten Patienten liess darauf schliessen, dass die ethnische Zugehörigkeit keine relevanten Auswirkungen auf die Exposition von Rilpivirin hatte.
Präklinische DatenAllgemeine Studien zur Toxizität
Tierexperimentelle Studien zur Toxizität von Rilpivirin wurden an Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Cynomolgusaffen durchgeführt. Zielorgane und -systeme der Toxizität waren die Nebennierenrinde und die damit zusammenhängende Steroidbiosynthese (Maus, Ratte, Hund, Cynomolgusaffen), die Fortpflanzungsorgane (weibliche Maus, männlicher und weiblicher Hund), die Leber (Maus, Ratte, Hund), die Schilddrüse und die Hirnanhangdrüse (Ratte), die Niere (Maus, Hund), das blutbildende System (Maus, Ratte, Hund) und das Gerinnungssystem (Ratte).
Reproduktionstoxizitätsstudien
Bei einer an Ratten durchgeführten Studie zeigten sich keine Auswirkungen auf Paarung oder Fruchtbarkeit bei einer Rilpivirin-Verabreichung von bis zu 400 mg/kg/Tag, einer Rilpivirin-Dosis, bei der maternale Toxizität festgestellt wurde. Diese Dosis entspricht einer Exposition, die etwa 40 Mal höher ist, als die beim Menschen erzielte Exposition mit der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich. Tierexperimentelle Studien zeigten keine relevante embryonale oder fötale Toxizität oder Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion. Bei der Anwendung von Rilpivirin an Ratten und Kaninchen wurde keine Teratogenizität festgestellt. Die Exposition bei den embryofötalen NOAELS (No Observed Adverse Effects Levels) war bei Ratten 15 Mal und bei Kaninchen 70 Mal höher als die Exposition bei einer empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich beim Menschen (≥12 Jahre mit einem Gewicht von >32 kg). Im Rahmen einer prä- und postnatalen Entwicklungsbeurteilung bei Ratten zeigte sich, dass Rilpivirin keine Auswirkung auf die Entwicklung der Nachkommen während der Säugezeit oder nach dem Absetzen hatte, wenn die Muttertiere eine Dosis von bis zu 400 mg/kg/Tag erhielten.
Karzinogenität und Mutagenität
Rilpivirin wurde bis zu 104 Wochen bei Mäusen und Ratten auf potenzielle Karzinogenität bei oraler Gabe über eine Sonde untersucht. Den Mäusen wurden tägliche Dosen von 20, 60 und 160 mg/kg/Tag und den Ratten von 40, 200, 500 und 1500 mg/kg/Tag verabreicht. Ein Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen war sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten zu beobachten. Ein Anstieg der Inzidenz von Follikelzelladenomen und/oder -karzinomen der Schilddrüse war bei Ratten zu beobachten. Die Gabe von Rilpivirin verursachte keinen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz einer anderen benignen oder malignen neoplastischen Veränderung bei Mäusen oder Ratten. Die bei Mäusen und Ratten beobachteten hepatozellulären Ergebnisse werden als nagerspezifisch, mit der Leberenzyminduktion assoziiert angesehen. Da beim Menschen kein ähnlicher Mechanismus vorliegt, sind diese Tumoren in der Anwendung beim Menschen nicht relevant. Die follikelzellulären Ergebnisse werden als rattenspezifisch, assoziiert mit einer erhöhten Thyroxin-Clearance und daher in der Anwendung beim Menschen als nicht relevant angesehen. Bei den niedrigsten getesteten Dosen in den Karzinogenitätsstudien waren die systemischen Expositionen von Rilpivirin (auf Grundlage der AUC) 21-fach (Mäuse) und 3-fach (Ratten) relativ zur beim Menschen (≥12 Jahre mit einem Gewicht von >32 kg) beobachteten Exposition mit der empfohlenen Dosis (25 mg einmal täglich) erhöht und 12-fach (Mäuse) und 1.4fach (Ratten) relativ zu der höchsten predikativen Exposition bei Kindern (≥2 und <12 Jahre, mit einem Gewicht von ≥10 kg) bei einer Dosis von 25 mg einmal täglich.
Rilpivirin wurde in-vitro im Reverse-Mutations-Test (Ames) und in-vitro im Maus-Lymphoma-Test auf Klastogenität, die mit und ohne Vorhandensein eines Stoffwechselaktivierungssystems durchgeführt wurden, negativ getestet. Rilpivirin induzierte in-vivo im Mikrokerntest bei Mäusen keine Chromosomenschädigung.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei 15-30°C lagern.
Filmtabletten: Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer61548 (Swissmedic)
69726 (Swissmedic)
PackungenFilmtabletten:
Kunststoffflasche zu 30 Filmtabletten.
Flasche (75 ml) aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit kindersicherem Verschluss und Induktionssiegel aus Polypropylen (PP). (A)
Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Aluminium Blister mit integriertem Trocknungsmittel und einer abziehbaren Aluminium-Deckfolie. Jeder Blister enthält 10 Tabletten; 9 Blister pro Packung. (A)
ZulassungsinhaberinJanssen-Cilag AG, Zug, ZG.
Stand der InformationJanuar 2025
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