Zusammensetzung
Wirkstoffe
Risdiplamum.
Hilfsstoffe
Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
Mannitolum, isomaltum (E953) 2,97 mg/1 ml, acidum tartaricum, natrii benzoas (E211) 0,38 mg/1 ml, macrogolum 6000, sucralosum, acidum ascorbicum, dinatrii edetas, aromatica (Erdbeeraroma) cum maltodextrinum et amylum modificatum (E1450).
80-ml-zubereitete Lösung Evrysdi enthalten 7,2 mg Natrium.
1 ml gebrauchsfertige Lösung enthÀlt 0,09 mg Natrium.
Filmtabletten
Tablettenkern:
Acidum tartaricum, mannitolum, cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, natrii stearylis fumaras (entspricht 0,22 mg Natrium), aromatica (Erdbeeraroma) cum maltodextrinum et amylum modificatum (E1450) pro compresso obducto.
FilmĂŒberzug:
Poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum (E171), macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum flavum (E172).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
Evrysdi 0,75 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen ist gelblich bis grĂŒngelblich und befindet sich in einer Braunglasflasche. Eine Flasche enthĂ€lt 60 mg Risdiplam in 2 g Pulver.
Nach Zubereitung der Lösung zum Einnehmen mit gereinigtem Wasser oder Wasser fĂŒr Injektionszwecke betrĂ€gt das Endvolumen 80 ml. 1 ml Lösung enthĂ€lt 0,75 mg Risdiplam (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" , "Hinweise fĂŒr die Handhabung" ).
Filmtabletten
Blassgelbe, runde und gewölbte Filmtablette mit der PrÀgung EVR auf einer Seite.
1 Filmtablette enthÀlt 5 mg Risdiplam.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Evrysdi ist fĂŒr die Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) bei pĂ€diatrischen und erwachsenen Patienten indiziert.
Dosierung/Anwendung
Die Einleitung und Ăberwachung der Behandlung mit Evrysdi muss durch Ărzte mit Erfahrung in der Diagnostik und Behandlung von Patienten mit spinaler Muskelatrophie erfolgen.
In das klinische Entwicklungsprogramm wurden keine Patienten mit SMA Typ IV eingeschlossen.
Ăbliche Dosierung
Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
Die Evrysdi-Lösung zum Einnehmen muss vor der Abgabe von einer medizinischen Fachperson, wie z.B. Arzt oder Apotheker bzw. Ărztin oder Apothekerin zubereitet werden.
Es muss sichergestellt werden, dass eine medizinische Fachperson mit dem Patienten bzw. einer Betreuungsperson bespricht, wie die verschriebene tĂ€gliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist, bevor die erste Dosis verabreicht wird (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" , "Hinweise fĂŒr die Handhabung" ).
Evrysdi-Lösung wird einmal tĂ€glich eingenommen bzw. verabreicht, jeden Tag ungefĂ€hr zu derselben Tageszeit, mit den in der Packung enthaltenen wiederverwendbaren Spritzen fĂŒr die orale Verabreichung, mit oder ohne eine Mahlzeit.
Die empfohlene, einmal tÀglich einzunehmende Dosis Evrysdi zur Behandlung der SMA richtet sich nach dem Alter und Körpergewicht des Patienten (siehe Tabelle 1).
Evrysdi Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen ist fĂŒr alle Altersgruppen verfĂŒgbar.
Filmtabletten
Neben der Evrysdi-Lösung zum Einnehmen ist fĂŒr Patienten, denen die 5-mg-Dosis verschrieben wurde, auch eine Tablettenformulierung von Evrysdi verfĂŒgbar.
Eine medizinische Fachperson sollte mit dem Patienten bzw. einer Betreuungsperson besprechen, wie die verschriebene tĂ€gliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist, bevor die erste Dosis verabreicht wird (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" , "Hinweise fĂŒr die Handhabung" ).
Evrysdi Filmtabletten werden einmal tÀglich eingenommen, jeden Tag ungefÀhr zu derselben Tageszeit mit oder ohne eine Mahlzeit.
Die empfohlene, einmal tÀglich einzunehmende Dosis Evrysdi zur Behandlung der SMA richtet sich nach dem Alter und Körpergewicht des Patienten (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Dosierungsschema nach Alter und Körpergewicht
Altera und Körpergewic Empfohlene Tagesdosi Darreichungsform ht s <2 Monate 0,15 mg/kg Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen Alter 2 Monate bis <2 0,20 mg/kg Jahre Alter â„2 Jahre (<20 0,25 mg/kg kg) Alter â„2 Jahre (â„20 5 mg Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen kg) oder Filmtablette
a Basierend auf dem korrigierten Alter fĂŒr FrĂŒhgeborene.
Der Arzt bzw. die Ărztin sollte die geeignete Darreichungsform je nach der erforderlichen Dosis und den PatientenbedĂŒrfnissen verschreiben. FĂŒr Patienten, die Schwierigkeiten haben, eine ganze Tablette zu schlucken, kann die Tablette dispergiert oder das Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen verschrieben werden.
DosisĂ€nderungen mĂŒssen unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson erfolgen. Die Behandlung mit einer höheren Tagesdosis als 5 mg wurde bisher nicht untersucht. Zu SĂ€uglingen unter 16 Tagen liegen nur sehr begrenzte Sicherheitsdaten aus der Beobachtung nach dem Inverkehrbringen vor, die mit Evrysdi mit der empfohlenen Dosis behandelt wurden. (Siehe Rubrik "Pharmakokinetik" , Kinder und Jugendliche).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Evrysdi bisher nicht untersucht worden (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" , Kinetik spezieller Patientengruppen).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evrysdi bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind bisher nicht untersucht worden. Es ist nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eine Dosisanpassung erforderlich wird (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" , Kinetik spezieller Patientengruppen).
Ăltere Patienten
Die Pharmakokinetik (PK) und die Sicherheit von Evrysdi wurden bei Personen bis zu 69 Jahren ohne SMA untersucht. Evrysdi wurde nicht bei SMA-Patienten ĂŒber 60 Jahren untersucht (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" , Ăltere Patienten).
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Evrysdi bei SMA bei Patienten im Alter von 2 Monaten und jĂŒnger wird durch pharmakokinetische und Sicherheitsdaten von pĂ€diatrischen Patienten im Alter von 16 Tagen und Ă€lter unterstĂŒtzt (siehe Rubriken "UnerwĂŒnschte Wirkungen" , "Klinische Wirksamkeit" und "Pharmakokinetik" ). Es gibt keine klinischen oder pharmakokinetischen Daten in FrĂŒhgeborenen sowie in Neugeborenen unter 16 Tagen (siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" ).
VerspÀtete Dosisgabe
Evrysdi wird einmal tĂ€glich eingenommen, jeden Tag ungefĂ€hr zu derselben Tageszeit. Wenn die Einnahme vergessen wird, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen, wenn der regulĂ€re Einnahmezeitpunkt weniger als 6 Stunden zurĂŒckliegt. Andernfalls ist die vergessene Dosis auszulassen und zum nĂ€chsten regulĂ€ren Einnahmezeitpunkt die normale Dosis einzunehmen.
Wenn eine Dosis nicht vollstÀndig geschluckt wird oder der Patient nach der Einnahme von Evrysdi erbricht, ist keine zusÀtzliche Dosis zum Ausgleich der unvollstÀndigen Dosis zu verabreichen. Erst am nÀchsten Tag ist zum nÀchsten regulÀren Einnahmezeitpunkt die normale Dosis zu verabreichen.
Art der Anwendung
Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
FĂŒr die Gabe der tĂ€glichen Dosis Evrysdi ist die in der Packung enthaltene wiederverwendbare Spritze fĂŒr die orale Verabreichung zu verwenden.
Auswahl der zur verordneten Tagesdosis passenden wiederverwendbaren Spritze fĂŒr die orale Verabreichung:
Tabelle 2: Auswahl der fĂŒr die verordnete Tagesdosis Evrysdi passenden Spritze fĂŒr die orale Verabreichung
Spritzengrösse Dosisvolumen Spritzen-Volumenschritte 1 ml 0,3 ml bis 1,0 ml 0,01 ml 6 ml 1,0 ml bis 6,0 ml 0,1 ml 12 ml 6,2 ml bis 6,6 ml 0,2 ml
Bei der Berechnung des Dosisvolumens sind auch die Volumenschritte der Spritze fĂŒr die orale Verabreichung zu bedenken. Das Dosisvolumen wird auf die nĂ€chstliegende Volumenmarkierung der ausgewĂ€hlten Spritze fĂŒr die orale Verabreichung auf- oder abgerundet (z.B. 6,30 ml auf 6,4 ml, 3,03 ml auf 3,0 ml und 1,05 ml auf 1,1 ml).
Der Patient soll die Evrysdi-Lösung einnehmen, sobald sie in die wiederverwendbare Spritze fĂŒr die orale Verabreichung aufgezogen wurde. Wenn der Inhalt der Spritze nicht innerhalb von 5 Minuten eingenommen bzw. verabreicht wird, ist er zu entsorgen (siehe Rubrik "Entsorgung unverbrauchter/nicht mehr haltbarer Arzneimittel" ) und eine neue Dosis vorzubereiten.
Evrysdi ist mit oder ohne Mahlzeit zu verabreichen. Der Patient sollte nach der Einnahme von zubereitetem Evrysdi etwas Wasser trinken, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel vollstĂ€ndig heruntergeschluckt wurde. Wenn der Patient nicht in der Lage ist zu schlucken und eine transnasale Sonde oder eine Gastrostomiesonde vorhanden ist, ist Evrysdi ĂŒber die Sonde bzw. den Schlauch zu verabreichen. Die Sonde/der Schlauch ist nach der Verabreichung von Evrysdi mit Wasser durchzuspĂŒlen (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" , "Hinweise fĂŒr die Handhabung" ).
Filmtabletten
Die Evrysdi Filmtablette soll unzerkaut mit Wasser geschluckt oder in einer kleinen Menge zimmerwarmem, nicht-chloriertem Trinkwasser (z.B. Trinkwasser aus der Flasche) dispergiert eingenommen werden (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise/InkompatibilitĂ€ten" und "Hinweise fĂŒr die Handhabung" ). Die Tabletten dĂŒrfen nicht zerkaut, zerteilt oder zerdrĂŒckt werden.
Die in nicht-chloriertem Trinkwasser (z.B. Trinkwasser aus der Flasche) dispergierte Evrysdi Filmtablette ist umgehend einzunehmen.
Evrysdi Filmtabletten dĂŒrfen ausschliesslich in nicht-chloriertem Trinkwasser (z.B. Trinkwasser aus der Flasche) dispergiert werden.
Die zubereitete Dispersion ist zu verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 10 Minuten nach der Zugabe von Wasser verwendet wird. Die zubereitete Dispersion darf nicht dem Sonnenlicht ausgesetzt werden.
Wenn die zubereitete Dispersion verschĂŒttet wird oder auf die Haut gelangt, den Bereich mit Wasser und Seife waschen.
Wenn der Patient nicht in der Lage ist zu schlucken und eine transnasale Sonde oder eine Gastrostomiesonde vorhanden ist, ist die dispergierte Evrysdi Filmtablette ĂŒber eine Sonde bzw. einen Schlauch zu verabreichen, die bzw. der einen Durchmesser von mindestens 8 CharriĂšre/French aufweist. Die Sonde/der Schlauch ist nach der Verabreichung mit dem nicht-chlorierten Trinkwasser (mindestens 15 ml) durchzuspĂŒlen, das zum SpĂŒlen des BehĂ€lters zur Herstellung der Dispersion verwendet wurde (siehe Rubrik "Hinweise fĂŒr die Handhabung/Entsorgung unverbrauchter/nicht mehr haltbarer Arzneimittel" ).
Kontraindikationen
Evrysdi ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Ăberempfindlichkeit gegenĂŒber Risdiplam oder einem der sonstigen Hilfsstoffe.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Allgemeines
In tierexperimentellen Studien wurden retinale VerĂ€nderungen, epitheliale VerĂ€nderungen insbesondere der Haut sowie des Gastrointestinaltrakts und Hinweise fĂŒr eine KnochenmarkstoxizitĂ€t (VerĂ€nderungen beim grossen Blutbild) beobachtet. Das Risiko, dass solche VerĂ€nderungen auch beim Menschen auftreten können, lĂ€sst sich nicht abschliessend beurteilen, da nur begrenzte Langzeitdaten zur Sicherheit vorliegen.
Embryofetale ToxizitÀt
In tierexperimentellen Studien ist embryofetale ToxizitĂ€t beobachtet worden (siehe Rubrik "PrĂ€klinische Daten" ). FortpflanzungsfĂ€hige Patienten sind ĂŒber die Risiken aufzuklĂ€ren und mĂŒssen fĂŒr die Dauer der Behandlung und bis mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis Evrysdi (Frauen) bzw. 4 Monate nach der letzten Dosis Evrysdi (MĂ€nner) zuverlĂ€ssige Kontrazeption anwenden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Potentielle Auswirkungen auf die mÀnnliche FertilitÀt
Aufgrund der reversiblen Auswirkungen von Evrysdi auf die mĂ€nnliche FertilitĂ€t, die in tierexperimentellen Studien beobachtet wurden, dĂŒrfen mĂ€nnliche Patienten fĂŒr die Dauer der Behandlung und in den ersten 4 Monaten nach der letzten Dosis Evrysdi keine Samenspenden abgeben (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" , Kinetik spezieller Patientengruppen und Rubrik "PrĂ€klinische Daten" ).
Weitere Hinweise
Hautkontakt mit dem Pulver und der gebrauchsfertigen Lösung zum Einnehmen ist zu vermeiden.
Sollte dennoch Arzneimittel (Pulver oder Lösung) auf Ihre Haut gelangen, waschen Sie das Areal mit Wasser und Seife.
Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
Dieses Arzneimittel enthĂ€lt 0,38 mg Natriumbenzoat pro 1 ml. Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach VerdrĂ€ngung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstĂ€rken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) fĂŒhren.
Dieses Arzneimittel enthÀlt weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
Dieses Arzneimittel enthÀlt Isomaltitol. Patienten mit der seltenen hereditÀren Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Filmtabletten
Dieses Arzneimittel enthÀlt weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
Interaktionen
Wirkung von Evrysdi auf andere Arzneimittel
In vitro bewirkten Risdiplam und sein zirkulierender Hauptmetabolit M1 keine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oder 3A4. In vitro bewirkten Risdiplam und M1 keine Inhibition (reversible oder zeitabhĂ€ngige Inhibition) der untersuchten CYP-Isoenzyme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6) mit Ausnahme von CYP3A. Risdiplam ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A. Bei gesunden, erwachsenen Probanden fĂŒhrte die Gabe von Risdiplam einmal tĂ€glich ĂŒber 2 Wochen zu einem leichten Anstieg der Exposition gegenĂŒber Midazolam, einem hochempfindlichen CYP3A-Substrat (11 % höhere AUC, 16 % höhere Cmax). Das Ausmass dieser Interaktion wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet, daher ist keine Dosisanpassung fĂŒr CYP3A-Substrate erforderlich. Der physiologiebasierten Pharmakokinetik-(PBPK-) Modellierung nach zu urteilen, ist bei Kindern und SĂ€uglingen ab 2 Monaten eine vergleichbare Grössenordnung dieses Effekts zu erwarten.
In-vitro-Studien belegen, dass Risdiplam und sein Hauptmetabolit keine signifikanten Inhibitoren von humanem MDR1, Organo-Anion-Transporter-Polypeptiden (OATP) 1B1, OATP1B3 sowie Organische-Anionen-Transportern 1 und 3 (OAT 1 und 3) sind. Risdiplam und sein Hauptmetabolit inhibieren in vitro jedoch den humanen Organische-Kationen-Transporter 2 (OCT2) sowie Multidrug-und-Toxin-Extrusion (MATE) 1 und MATE2-K. In therapeutischen Wirkstoffkonzentrationen sind keine Interaktionen mit OCT2-Substraten zu erwarten. Die Auswirkung der gleichzeitigen Anwendung von Risdiplam auf die Pharmakokinetik von MATE1- und MATE2-K-Substraten beim Menschen ist nicht bekannt. Ausgehend von den In-vitro-Daten könnte Evrysdi die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen erhöhen, die mittels MATE1- oder MATE2-K eliminiert werden, beispielsweise Metformin (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Ist eine gemeinsame Anwendung nicht zu vermeiden, sind die Therapie-assoziierten ToxizitĂ€ten zu ĂŒberwachen, und gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion des gleichzeitig angewendeten Wirkstoffs in Betracht zu ziehen.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Evrysdi
Die Verstoffwechselung von Risdiplam erfolgt primÀr durch die Flavin-haltigen Monooxygenasen 1 und 3 (FMO1 und FMO3) sowie durch die CYP-Isoenzyme 1A1, 2J2, 3A4 und 3A7. Risdiplam ist kein Substrat des humanen Multidrug-Resistenz-Proteins 1 (MDR1).
Bei gleichzeitiger Anwendung von 200 mg Itraconazol zweimal tÀglich, einem starken CYP3A-Hemmer, und einer oralen Einzeldosis von 6 mg Risdiplam zeigte sich keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik (PK) von Risdiplam (11 % grössere AUC, 9 % niedrigere Cmax). Bei gleichzeitiger Anwendung von Evrysdi mit einem CYP3A-Inhibitor sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Ăber den FMO1- und FMO3-Signalweg sind keine Arzneimittelinteraktionen zu erwarten.
Omeprazol, ein Protonenpumpenhemmer, hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Risdiplam, das als Tablette verabreicht wurde. Die Risdiplam-Tablette kann daher gleichzeitig mit Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida verabreicht werden.
Schwangerschaft, Stillzeit
PrÀklinischen Studienergebnissen zufolge kann die mÀnnliche FertilitÀt wÀhrend der Behandlung mit Evrysdi beeintrÀchtigt sein. In den Fortpflanzungsorganen von Ratten und Affen war eine Degeneration der Spermien und verminderte Anzahl der Spermien zu beobachten (siehe Rubrik "PrÀklinische Daten" ).
Vor Behandlungsbeginn sind mit MĂ€nnern, die Evrysdi erhalten sollen, Strategien zur Erhaltung der FertilitĂ€t zu besprechen. MĂ€nnliche Patienten können die Einlagerung von Sperma vor Behandlungsbeginn in Betracht ziehen. MĂ€nnliche Patienten, die ein Kind zeugen wollen, sollen die Behandlung mit Evrysdi fĂŒr mindestens 4 Monate unterbrechen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Den prÀklinischen Studienergebnissen zufolge sind keine Auswirkungen von Evrysdi auf die weibliche FertilitÀt zu erwarten (siehe Rubrik "PrÀklinische Daten" ).
Bei Frauen, die schwanger werden könnten, ist vor Beginn der Behandlung mit Evrysdi der Schwangerschaftsstatus zu untersuchen.
FortpflanzungsfĂ€hige Patienten (mĂ€nnlich und weiblich) sollten die folgenden Anforderungen an die EmpfĂ€ngnisverhĂŒtung einhalten:
-MĂ€nnliche Patienten und ihre Partnerinnen, wenn diese schwanger werden könnten, sollen fĂŒr die Dauer der Behandlung und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis Evrysdi zuverlĂ€ssige Kontrazeption anwenden.
-Patientinnen, die schwanger werden könnten, sollen fĂŒr die Dauer der Behandlung und bis mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis Evrysdi zuverlĂ€ssige Kontrazeption anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.
In tierexperimentellen Studien hat Risdiplam embryofetotoxische und teratogene Wirkung gezeigt. Den Ergebnissen der tierexperimentellen Studien nach zu urteilen, passiert Risdiplam die Plazentaschranke und kann den Fetus schÀdigen (siehe Rubrik "PrÀklinische Daten" ).
Evrysdi darf wĂ€hrend der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn eine schwangere Frau mit Evrysdi behandelt werden muss, ist sie nachdrĂŒcklich auf die möglichen Risiken fĂŒr den Fetus hinzuweisen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Evrysdi in die Muttermilch ĂŒbertritt. Studien bei Ratten ergaben, dass Risdiplam in die Milch ĂŒbertritt (siehe Rubrik "PrĂ€klinische Daten" ). Da das Potenzial fĂŒr eine SchĂ€digung des gestillten SĂ€uglings nicht bekannt ist, muss gemeinsam mit dem behandelnden Arzt der Patientin eine Entscheidung getroffen werden. Es wird empfohlen, wĂ€hrend der Behandlung mit Evrysdi nicht zu stillen.
Wirkung auf die FahrtĂŒchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Die Wirkung von Evrysdi auf die FahrtĂŒchtigkeit oder die FĂ€higkeit, Maschinen zu bedienen, wurde nicht in entsprechenden Studien untersucht.
UnerwĂŒnschte Wirkungen
Zur Klassifikation der HĂ€ufigkeit von unerwĂŒnschten Wirkungen wurden die folgenden Definitionen verwendet: Sehr hĂ€ufig (â„1/10); hĂ€ufig (â„1/100< 1/10); gelegentlich (â„1/1000< 1/100); selten (â„1/10'000< 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfĂŒgbaren Daten nicht abschĂ€tzbar).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei Patienten mit infantiler SMA waren die unerwĂŒnschten Reaktionen, die im Rahmen der klinischen Studien mit Evrysdi am hĂ€ufigsten beobachtet wurden Pyrexie (54,8 %), Ausschlag (29,0 %) und Diarrhoe (19,4 %).
Bei Patienten mit einer SMA mit spĂ€terem Krankheitsbeginn waren die unerwĂŒnschten Reaktionen, die im Rahmen der klinischen Studien mit Evrysdi am hĂ€ufigsten beobachtet wurden, Pyrexie (21,7 %), Kopfschmerzen (20,0 %), Diarrhoe (16,7 %) und Ausschlag (16,7 %).
Die oben genannten unerwĂŒnschten Reaktionen traten ohne erkennbares klinisches oder zeitliches Muster auf und klangen trotz FortfĂŒhrung der Behandlung mit Evrysdi bei den Patienten mit infantiler SMA und SMA mit spĂ€terem Krankheitsbeginn im Allgemeinen wieder ab.
Tabelle 3: Zusammenfassung der unerwĂŒnschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit infantiler SMA und SMA mit spĂ€terem Krankheitsbeginn in den klinischen Studien mit Evrysdi
Systemorganklasse Infantile SMA2 (Typ SMA mit spÀterem Krankheitsbeginn3
1) (Typ 2 und 3)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe Sehr hÀufig Sehr hÀufig
Nausea Nicht zutreffend HĂ€ufig
MundgeschwĂŒre und aphthöse GeschwĂŒre HĂ€ufig HĂ€ufig
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Ausschlag1 Sehr hÀufig Sehr hÀufig
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen Nicht zutreffend Sehr hÀufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Pyrexie (einschliesslich Hyperpyrexie) Sehr hÀufig Sehr hÀufig
Infektionen und parasitÀre Erkrankungen
Infektion des Harntrakts (einschliesslich HĂ€ufig HĂ€ufig
Zystitis)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und
Knochenerkrankungen
Arthralgie Nicht zutreffend HĂ€ufig
1 Umfasst Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, Erythem, Follikulitis, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag.
2 Bei den Patienten mit infantiler SMA (FIREFISH Teil 1 und 2) sind unerwĂŒnschte Reaktionen definiert als Ereignisse, die bei â„2 % der Patienten aufgetreten sind und bei denen ein Kausalzusammenhang mit Evrysdi möglich ist.
3 Bei den Patienten mit SMA mit spĂ€terem Krankheitsbeginn (SUNFISH Teil 2) sind unerwĂŒnschte Reaktionen definiert als Ereignisse, die im doppelblinden, placebokontrollierten Behandlungsabschnitt bei den mit Evrysdi behandelten Patienten um â„2 % hĂ€ufiger aufgetreten sind als bei den Patienten unter Placebo und bei denen ein Kausalzusammenhang mit Evrysdi möglich ist.
Die verfĂŒgbaren Sicherheitsdaten sind hinsichtlich der Anzahl der mit Evrysdi exponierten Patienten als auch der LĂ€nge der Exposition limitiert. Es kann sein, dass potenzielle, relativ seltene und möglicherweise schwerwiegende unerwĂŒnschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) im Studienprogramm unerkannt blieben.
Es liegen begrenzte Daten zu Sicherheit von Neugeborenen und SÀuglingen mit einer prÀsymptomatischen SMA aus der Studie RAINBOWFISH vor.
Die RAINBOWFISH-Studie ist eine offene, einarmige Studie, an der 26 Patienten mit prÀsymptomatischer SMA im Alter zwischen 16 und 41 Tagen (Gewichtsspanne 3,1 bis 5,7kg) bei der ersten Dosis aufgenommen wurden. Bei der primÀren Analyse betrug die mediane Expositionsdauer 20,4 Monate (Bereich: 10,6 bis 41,9 Monate) (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" , Klinische Wirksamkeit).
Das Sicherheitsprofil von Evrysdi in prÀsymptomatischen Patienten in der RAINBOWFISH Studie ist vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil in symptomatischen SMA Patienten, welche im Rahmen der klinischen Studien mit Evrysdi behandelt wurden. Es liegen noch keine Langzeitdaten vor.
Sicherheitsprofil bei mit anderen modifizierenden Therapien vorbehandelten SMA-Patienten
Basierend auf der primÀren Analyse von Probanden der JEWELFISH-Studie deckt sich das Sicherheitsprofil von Evrysdi bei bis zu 59 Monate lang mit Evrysdi behandelten nicht-therapienaiven Patienten in der Studie JEWELFISH mit dem Sicherheitsprofil bei therapienaiven SMA-Patienten, die in den Studien FIREFISH (Teil 1 und Teil 2), SUNFISH (Teil 1 und Teil 2) und RAINBOWFISH mit Evrysdi behandelt wurden. In die JEWELFISH-Studie wurden zuvor mit Nusinersen (n = 76) oder mit Onasemnogene Abeparvovec (n = 14) vorbehandelte Patienten aufgenommen (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" , Klinische Wirksamkeit).
Nicht klinische Auswirkungen
Die im Abschnitt "PrÀklinische Daten" beschriebenen nicht-klinischen Auswirkungen auf die Netzhautstruktur, das Epithelgewebe und hÀmatologische Parameter wurden in klinischen Studien mit SMA bislang nicht beobachtet.
QT-VerlÀngerung
Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse ergab keine Hinweise auf eine VerlĂ€ngerung der QTc-Zeit durch Evrysdi bei einem Expositionsniveau im therapeutischen Bereich; fĂŒr Expositionsniveaus oberhalb des therapeutischen Bereichs liegen keine entsprechenden Daten vor.
Erfahrungen aus der Postmarketingphase
Tabelle 4: Im Rahmen der Postmarketingphase festgestellte unerwĂŒnschte Arzneimittelwirkungen
Systemorganklasse UnerwĂŒnschte Wirkung HĂ€ufigkeitskategorie Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Kutane Vaskulitis1 Nicht bekannt Herzerkrankungen Tachykardie2 Gelegentlich
1 Inzidenzrate und HĂ€ufigkeitskategorie können auf Grundlage der verfĂŒgbaren Daten nicht geschĂ€tzt werden.
2 Die HĂ€ufigkeitskategorie fĂŒr unerwĂŒnschte Arzneimittelwirkungen, die ausschliesslich in der Postmarketingphase festgestellt wurden, ist definiert als die Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls, berechnet auf Basis der Gesamtzahl der Patienten, die Evrysdi in pivotalen Studien erhalten haben.
Beschreibung ausgewĂ€hlter, im Rahmen der Postmarketingphase festgestellter unerwĂŒnschter Arzneimittelwirkungen
Kutane Vaskulitis â Die Symptome bildeten sich nach dauerhaftem Absetzen von Evrysdi zurĂŒck.
Tachykardie â Die Symptome klangen nach Unterbrechung der Anwendung von Evrysdi ab und setzten nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Evrysdi erneut ein.
FĂŒr Neugeborene im Alter von weniger als 16 Tagen liegen nur begrenzte Daten nach MarkteinfĂŒhrung vor.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ăberwachung des Nutzen-Risiko-VerhĂ€ltnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung ĂŒber das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Ăberdosierung
Zur Ăberdosierung von Evrysdi liegen keine Erfahrungen aus den klinischen Studien vor. Es ist kein Antidot fĂŒr den Fall einer Ăberdosierung von Evrysdi bekannt. Im Fall einer Ăberdosierung ist der Patient engmaschig zu ĂŒberwachen, und supportive Massnahmen sind einzuleiten.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
M09AX10
Wirkungsmechanismus
Risdiplam ist ein Spleissmodifikator der prÀ-mRNA von SMN2 (survival of motor neuron 2) zur Behandlung von SMA, welche durch einen SMN-Proteinmangel infolge von Mutationen im 5q-Chromosom bedingt ist. Ein Mangel an funktionsfÀhigem SMN-Protein liegt als pathophysiologischer Mechanismus allen Formen von SMA zugrunde. Risdiplam korrigiert die Spleissung von SMN2 und verschiebt die Balance vom Ausschluss von Exon 7 hin zum Einschluss von Exon 7 in das mRNA-Transkript, sodass grössere Mengen funktionelles und stabiles SMN-Protein gebildet werden. Risdiplam behandelt somit die SMA, indem es die Konzentration funktionellen SMN-Proteins steigert und hoch hÀlt.
Elektrophysiologie des Herzens
Die Wirkung von Risdiplam auf das QTc-Intervall wurde in einer Studie an 47 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Bei der therapeutischen Exposition fĂŒhrte Risdiplam nicht zu einer VerlĂ€ngerung des QTc-Intervalls.
Pharmakodynamik
Risdiplam verteilt sich gleichmĂ€ssig auf alle Körperregionen einschliesslich des zentralen Nervensystems (ZNS), da es die Blut-Hirn-Schranke durchdringt, und fĂŒhrt so zur Erhöhung der SMN-Proteinkonzentration im ZNS und im ganzen Körper. Die Konzentrationen von Risdiplam im Plasma und SMN-Protein im Blut spiegeln die Distribution und pharmakodynamischen Wirkungen in Geweben wie Gehirn und Muskeln wider.
In den klinischen Studien FIREFISH, SUNFISH und JEWELFISH bei Patienten mit infantiler SMA ebenso wie bei Patienten mit spĂ€terem SMA-Krankheitsbeginn fĂŒhrte Risdiplam zu einer durchgĂ€ngigen und anhaltenden Zunahme des SMN-Proteins; im Blut wurde innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine mediane VerĂ€nderung gegenĂŒber Behandlungsbeginn auf mehr als das 2-Fache gemessen. Diese Zunahme des SMN-Proteins hatte ĂŒber den gesamten Behandlungszeitraum von mindestens 24 Monaten Bestand (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" , Klinische Wirksamkeit).
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Evrysdi bei der Behandlung von Patienten mit infantiler SMA (SMA Typ 1) und SMA mit spĂ€terem Krankheitsbeginn (SMA Typ 2 und 3) wurde in den beiden pivotalen Studien FIREFISH und SUNFISH untersucht; unterstĂŒtzend kommen Daten aus der JEWELFISH-Studie hinzu. Die Wirksamkeit von Evrysdi bei der Behandlung von prĂ€symptomatischen SMA-Patienten wurde anhand der RAINBOWFISH-Studie beurteilt.
Patienten mit einer klinischen Diagnose mit SMA Typ 4 wurden nicht in klinischen Studien untersucht.
In klinischen Studien wurde die langfristige Wirksamkeit wĂ€hrend einer Behandlungsdauer von mindestens 24 Monaten nachgewiesen. FĂŒr lĂ€ngere ZeitrĂ€ume als zwei Jahre liegen nur begrenzte Daten vor.
Infantile SMA
Studie BP39056 (FIREFISH) ist eine unverblindete, 2-teilige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, PK und Pharmakodynamik (PD) von Evrysdi bei symptomatischen Typ-1-SMA-Patienten (alle Patienten hatten eine genetisch bestÀtigte Erkrankung mit 2 Kopien des SMN2-Gens). Teil 1 von FIREFISH war als Dosisfindungsteil der Studie konzipiert. Im konfirmatorischen Teil 2 der FIREFISH-Studie wurde die Wirksamkeit von Evrysdi in der therapeutischen Dosierung untersucht, die anhand der Ergebnisse von Teil 1 ausgewÀhlt wurde (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Patienten aus Teil 1 der Studie nahmen nicht an Teil 2 teil.
Insgesamt wurden 62 symptomatische SMA-Typ-1-Patienten in FIREFISH Teil 1 (n = 21) und Teil 2 (n = 41) eingeschlossen, von denen 58 Patienten die therapeutische Dosis erhielten. Das mediane Alter bei der Erstmanifestation der klinischen Zeichen und Symptome war 1,5 Monate (Bereich: 0,9 bis 3,0 Monate). Das mediane Alter bei Einschluss in die Studie betrug 5,6 Monate (Bereich: 2,2 bis 6,9 Monate). Die mediane Zeitspanne zwischen Symptommanifestation und erster Dosis betrug 3,7 Monate (Bereich: 1,0 bis 6,0 Monate). Von diesen Patienten waren 60 % weiblich, 57 % waren kaukasischer und 29 % asiatischer Abstammung. Bei Baseline lag der mediane CHOP-INTEND-Score bei 23 (Bereich: 8 bis 37) und der mediane HINE-2-Score bei 1 (Bereich: 0 bis 5). Die demographischen Baseline-Merkmale und die Baseline-Krankheitsmerkmale der Patienten, die in Teil 1 eingeschlossen wurden, waren mit jenen der Patienten in Teil 2 vergleichbar.
Der primĂ€re Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die nach 12-monatiger Behandlung fĂŒr mindestens 5 Sekunden in Teil 2 ohne UnterstĂŒtzung sitzen konnten (BSID-III-Grobmotorik-Skala, Item 22). 29 % der Patienten (n = 12/41, 90-%-KI: 17,9 %, 43,1 %, p<0,0001) haben diesen Meilenstein erreicht.
Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte der mit Evrysdi in FIREFISH behandelten Patienten (gepoolte Daten aus Teil 1 und Teil 2) sind in der Tabelle 5 aufgefĂŒhrt.
Tabelle 5: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte nach 12 Monaten und nach 24 Monaten (FIREFISH Teil 1 und Teil 2)
Wirksamkeitsendpunkte Monat 12 Monat 24
Anteil Patienten
(90-%-KI)
Motorische Funktion und Entwicklungsmeilensteine n = 58a
BSID-III: Sitzen ohne UnterstĂŒtzung fĂŒr mindestens 5 32,8 %(22,6 %, 44,3 %) 60,3 %(48,7 %, 71,2
Sekunden %)
CHOP-INTEND-Score von 40 oder höher 56,9 %(45,3 %, 68,0 %) 74,1 %(63,0 %, 83,3
%)
Anstieg CHOP-INTEND-Score um â„4 Punkte gegenĂŒber 89,7 %(80,6 %, 95,4 %) 87,9 %(78,5 %, 94,2
Baseline %)
HINE-2: Patienten mit Ansprechen bei motorischen 77,6 %(66,7 %, 86,2 %) 82,8 %(72,5 %, 90,3
Meilensteinenb %)
Ăberleben und ereignisfreies Ăberleben n = 62a
Ereignisfreies Ăberlebenc 87,1 %(78,1 %, 92,6 %) 83,8 %(74,3 %, 90,1
%)
Ăberleben 91,9 %(83,9 %, 96,1 %) 90,3 %(81,9 %, 94,9
%)
Nahrungsaufnahme n = 58a
FĂ€higkeit zur oralen Nahrungsaufnahmed 84,5 %(74,5 %, 91,7 %) 82,8 %(72,5 %, 90,3
%)
AbkĂŒrzungen: BSID-III: Bayley Scales of Infant and Toddler Development â Third Edition; CHOP-INTEND: Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2: Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination.
a FĂŒr das Ăberleben und das beatmungsfreie Ăberleben wurden die Daten aller Patienten, die in Teil 1 und Teil 2 eine beliebige Dosis von Risdiplam erhalten hatten (n = 62), gepoolt. FĂŒr die Wirksamkeitsendpunkte motorische Funktion und Entwicklungsmeilensteine sowie Nahrungsaufnahme wurden die Daten aller Patienten, die die therapeutische Dosis von Risdiplam erhielten (alle Patienten in Teil 2 und diejenigen in der Hochdosis-Kohorte von Teil 1; n = 58) gepoolt.
b HINE-2-Responder-Definition: Ansprechen ist in dieser Analyse definiert als â„2 Punkte Steigerung (oder höchstmögliche Punktzahl) beim Strampeln ODER â„1 Punkt Steigerung bei den motorischen Meilensteinen Kopfkontrolle, Umdrehen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen UND mehr motorische Meilensteine mit Verbesserung als mit Verschlechterung.
c Ein Ereignis erreicht den Endpunkt der permanenten Beatmung definiert als Tracheostomie oder â„16 Stunden nicht-invasiver Beatmung pro Tag oder Intubation fĂŒr >21 aufeinanderfolgende Tage in Abwesenheit, oder folgend der Resolution, eines akuten reversiblen Ereignisses. Vier Patienten erreichten den Endpunkt der permanenten Beatmung vor Monat 24. Diese 4 Patienten erreichten eine Steigerung von mindestens 4 Punkten im CHOP-INTEND-Score im Vergleich zur Baseline.
d Umfasst Patienten, die ausschliesslich oral ernÀhrt wurden (41 Patienten nach 12 und 24 Monaten), und solche mit kombinierter ErnÀhrung (oral und Sonde) (8 Patienten nach 12 Monaten und 7 Patienten nach 24 Monaten).
Im Monat 24 erreichten 40 % (23/58) der Patienten, die die therapeutische Dosis erhielten, freies Sitzen fĂŒr 30 Sekunden (BSID-III, Item 26). Zudem erreichten die Patienten weitere motorische Meilensteine, die anhand von HINE-2 im Monat 24 bestimmt wurden; 78 % der Patienten konnten sich umdrehen (31 % der Patienten konnten sich auf die Seite drehen, 7 % konnten sich von der Bauchlage in die RĂŒckenlage drehen und 40 % konnten sich von der RĂŒckenlage in die Bauchlage drehen) und 28 % der Patienten konnten stehen (16 % freies Stehen und 12 % Stehen mit UnterstĂŒtzung).
Der Anteil der Patienten, die ohne permanente Beatmung ĂŒberlebten (ereignisfreies Ăberleben), lag bei allen Patienten im Monat 24 bei 84 %. Sechs SĂ€uglinge starben (vier innerhalb der ersten drei Monate nach dem Einschluss in die Studie) und ein weiterer Patient brach die Behandlung ab und verstarb 3,5 Monate spĂ€ter. Vier Patienten benötigten im Monat 24 eine permanente Beatmung.
SMA mit spÀterem Krankheitsbeginn
Studie BP39055 (SUNFISH) ist eine 2-teilige, multizentrische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, PK und PD von Evrysdi bei Patienten mit Typ-2- oder Typ-3-SMA im Alter von 2â25 Jahren. Teil 1 war der Dosisfindungsteil der Studie, Teil 2 der randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, konfirmatorische Teil. Patienten aus Teil 1 der Studie nahmen nicht an Teil 2 teil.
Der primĂ€re Endpunkt war die VerĂ€nderung des MFM32-Scores (Motor Function Measure-32) gegenĂŒber Baseline. Der MFM32 ermöglicht die Beurteilung eines breiten Spektrums motorischer Funktionen bei ganz unterschiedlichen SMA-Patienten. Der MFM32-Gesamtscore wird in Prozent (0 bis 100) des möglichen Höchstscores ausgedrĂŒckt, wobei höhere Scores fĂŒr bessere motorische Funktion stehen. Der MFM32 misst motorische FunktionsfĂ€higkeiten, die fĂŒr wichtige AlltagstĂ€tigkeiten von Bedeutung sind. Kleine VerĂ€nderungen der motorischen Funktion können grosse Gewinne bzw. Verluste der FunktionsfĂ€higkeit im Alltag bedeuten.
SUNFISH Teil 2
SUNFISH Teil 2 ist der randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Teil der SUNFISH-Studie mit 180 nicht-gehfÀhigen Patienten mit Typ-2- (71 %) oder Typ-3-SMA (29 %). Die Patienten erhielten nach Randomisierung im VerhÀltnis 2:1 entweder Evrysdi in der therapeutischen Dosierung (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ) oder Placebo. Die Randomisierung war nach Altersgruppen stratifiziert (2 bis 5, 6 bis 11, 12 bis 17 und 18 bis 25 Jahre).
Das mediane Alter der Patienten bei Behandlungsbeginn betrug 9,0 Jahre (Bereich: 2 bis 25 Jahre); die mediane Zeitspanne vom Auftreten der ersten SMA-Symptome bis zum Behandlungsbeginn betrug 102,6 Monate (Bereich: 1 bis 275 Monate). Von den 180 in die Studie eingeschlossenen Patienten waren 51 % weiblich, 67 % waren kaukasischer und 19 % asiatischer Abstammung. Bei Baseline lag bei 67 % der Patienten eine Skoliose vor (bei 32 % eine schwere Skoliose). Der mittlere Baseline-MFM32-Score der Patienten betrug 46,1, der mittlere RULM-Score (Revised Upper Limb Module) 20,1. Die demographischen Baseline-Merkmale der Patienten waren insgesamt ausgewogen zwischen der Evrysdi- und der Placebogruppe mit Ausnahme einer Unausgewogenheit bei Patienten mit Skoliose (63,3 % der Patienten in der Evrysdi- und 73,3 % in der Placebogruppe).
Die primĂ€re Analyse in SUNFISH Teil 2, die VerĂ€nderung des MFM32-Gesamtscores in Monat 12 gegenĂŒber Baseline, ergab einen klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Unterschied zwischen den mit Evrysdi behandelten Patienten und denen, die Placebo erhielten. Die Ergebnisse der PrimĂ€ranalyse und der wichtigsten sekundĂ€ren Endpunkte sind in Tabelle 6 und Abbildung 1 zusammengefasst.
Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit SMA mit spÀterem Krankheitsbeginn nach 12-monatiger Behandlung (SUNFISH Teil 2)
Endpunkt Evrysdi (n = 120) Placebo (n = 60)
PrimÀrer Endpunkt
VerÀnderung des MFM32-Gesamtscores1 nach 12 Monaten vs. 1,36 (0,61; 2,11) -0,19 (-1,22; 0,84)
Baseline LS-Mittelwert (95-%-KI)
Unterschied zu Placebo SchÀtzwert (95-%-KI) p-Wert2 1,55 (0,30; 2,81)
0,0156
SekundÀre Endpunkte
Anteil Patienten mit VerÀnderung des 38,3 % (28,9; 47,6) 23,7 % (12,0; 35,4)
MFM32-Gesamtscores1 um 3 oder mehr nach 12 Monaten vs.
Baseline (95-%-KI)
Odds Ratio fĂŒr das Gesamtansprechen (95-%-KI) 2,35 (1,01; 5,44)
Angepasster (unangepasster) p-Wert3,4 0,0469 (0,0469)
VerÀnderung des RULM-Gesamtscores5 nach 12 Monaten vs. 1,61 (1,00; 2,22) 0,02 (-0,83; 0,87)
Baseline LS-Mittelwert (95-%-KI)
Unterschied zu Placebo, SchÀtzwert (95-%-KI) 1,59 (0,55; 2,62)
Angepasster (unangepasster) p-Wert2,4 0,0469 (0,0028)
LS = Least Squares
1 GemĂ€ss der Regel fĂŒr fehlende Daten beim MFM32 wurden 6 Patienten von der Analyse ausgeschlossen (Evrysdi n = 115; Placebo-Kontrolle n = 59).2 Datenanalyse nach einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen mit Baseline-Gesamtscore, Behandlung, Termin, Altersgruppe, Behandlung-nach-Termin und Baseline-Wert-nach-Termin.3 Datenanalyse mittels logistischer Regression fĂŒr Baseline-Gesamtscore, Behandlung und Altersgruppe.4 Der angepasste p-Wert wurde fĂŒr die in die hierarchischen Tests einbezogenen Endpunkte ermittelt und auf der Grundlage aller p-Werte von Endpunkten in der hierarchischen Reihenfolge bis zum aktuellen Endpunkt abgeleitet. Unangepasste p-Werte wurden auf 5-%-Signifikanzniveau getestet.5 GemĂ€ss der Regel fĂŒr fehlende Daten beim RULM wurden 3 Patienten von der Analyse ausgeschlossen (Evrysdi n = 119; Placebo-Kontrolle n = 58).
Nach Abschluss der 12-monatigen Behandlung erhielten 117 Patienten weiterhin Evrysdi. Zum Zeitpunkt der 24-Monats-Analyse zeigten diese wĂ€hrend 24 Monaten behandelten Patienten zwischen Monat 12 und Monat 24 eine weitere Verbesserung ihrer motorischen Funktion. Die mittlere VerĂ€nderung gegenĂŒber Baseline betrug beim MFM 32 1,83 (95-%-KI: 0,74-2,92) und beim RULM 2,79 (95-%-KI: 1,94-3,64).
Abbildung 1: Mittlere VerĂ€nderung (LS) gegenĂŒber Baseline beim MFM32-Gesamtscore ĂŒber 12 Monate in SUNFISH Teil 2
* Fehlerbalken zeichnen das 95%-Konfidenzintervall.
â Der MFM-Gesamtscore wurde gemÀà dem Benutzerhandbuch berechnet und als Prozentsatz der maximal möglichen Punktzahl fĂŒr die Skala ausgedrĂŒckt (d.h. die Summe der 32 Itmes Scores geteilt durch 96 und multipliziert mit 100).
SUNFISH Teil 1
Die Wirksamkeit von Evrysdi bei Patienten mit SMA mit spĂ€terem Krankheitsbeginn wird auch durch die Ergebnisse von Teil 1 von SUNFISH gestĂŒtzt, dem Dosisfindungsteil der Studie. In Teil 1 wurden 51 Patienten mit Typ-2- und Typ-3-SMA im Alter von 2 bis 25 Jahren eingeschlossen (darunter 7 gehfĂ€hige Patienten). Nach 1-jĂ€hriger Behandlung mit der therapeutischen Dosis (der fĂŒr Teil 2 ausgewĂ€hlten Dosis) bestand eine klinisch bedeutsame Verbesserung der mittels MFM32 gemessenen motorischen Funktion mit einer mittleren VerĂ€nderung gegenĂŒber Baseline um 2,7 Punkte (95-%-KI: 1,5; 3,8). Die Verbesserung beim MFM32 hatte auch nach 2 Jahren unter Evrysdi-Therapie Bestand (mittlere VerĂ€nderung um 2,7 Punkte [95-%-KI: 1,2; 4,2]).
In einer explorativen Analyse wurde die mittels MFM beurteilte motorische Funktion zwischen SUNFISH Teil 1 und einer historischen Kohorte mit natĂŒrlichem Krankheitsverlauf verglichen (gewichtet nach wichtigen prognostischen Faktoren). Die MFM-GesamtverĂ€nderung gegenĂŒber Baseline nach 1 Jahr und nach 2 Jahren war bei Patienten, die Evrysdi erhielten, grösser als in der natĂŒrlichen Verlaufskohorte (nach 1 Jahr: 2,7 Punkte Differenz; p<0,0001; nach 2 Jahren: 4,0 Punkte Differenz; p<0,0001). Die natĂŒrliche Verlaufskohorte zeigte eine Abnahme der motorischen Funktion, wie gemĂ€ss der natĂŒrlichen Progression der SMA zu erwarten ist (mittlere VerĂ€nderung nach 1 Jahr: -0,6 Punkte; nach 2 Jahren: -2,0 Punkte).
PrÀsymptomatische SMA
Die Studie BN40703 (RAINBOWFISH) ist eine offene, einarmige, multizentrische klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Evrysdi bei SÀuglingen ab Geburt bis zum Alter von 6 Wochen (bei der ersten Dosis) mit genetisch bestÀtigter jedoch noch asymptomatischer SMA.
Die Wirksamkeit bei prĂ€symptomatischen SMA-Patienten wurde in Monat 12 bei 26 Patienten [Intent-to-Treat-(ITT-)Population] untersucht, die mit Evrysdi behandelt wurden. Das mediane Alter dieser Patienten bei der ersten Dosis betrug 25 Tage (Bereich: 16 bis 41 Tage), 62 % waren weiblich und 85 % kaukasischer Abstammung. Acht Patienten, 13 Patienten bzw. 5 Patienten hatten 2, 3 bzw. â„4 Kopien des SMN2-Gens. Bei Baseline betrug der mediane CHOP-INTEND-Score 51,5 (Bereich: 35,0 bis 62,0), der mediane HINE-2-Score 2,5 (Bereich: 0 bis 6,0) und die mediane Amplitude des muskulĂ€ren Aktionspotenzials (Compound Muscle Action Potential, CMAP) des Nervus ulnaris 3,6 mV (Bereich: 0,5 mV bis 6,7 mV).
Die primÀre Wirksamkeitspopulation (n = 5) umfasste Patienten mit 2 SMN2-Kopien und einer CMAP-Amplitude ℠1,5 mV bei Baseline. Bei diesen Patienten betrug der mediane CHOP-INTEND-Score 48,0 (Bereich: 36,0 bis 52,0), der mediane HINE-2-Score 2,0 (Bereich: 1,0 bis 3,0) und die mediane CMAP-Amplitude 2,6 mV (Bereich: 1,6 mV bis 3,8 mV) bei Baseline.
Der primĂ€re Endpunkt war der Anteil der Patienten in der primĂ€ren Wirksamkeitspopulation, die in Monat 12 mindestens 5 Sekunden lang ohne UnterstĂŒtzung sitzen konnten (BSID-III Grobmotorik-Skala, Item 22); dieser Meilenstein wurde von einem statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Anteil der Patienten im Vergleich zum vorgegebenen Leistungskriterium von 5 % erreicht.
Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte der mit Evrysdi behandelten Patienten sind in den Tabellen 7 und 8 sowie in Abbildung 2 dargestellt.
Tabelle 7: Sitzen gemĂ€ss BSID-III-Item 22 fĂŒr prĂ€symptomatische Patienten in Monat 12
Wirksamkeitsendpunkt Population
PrimÀre Wirksamkeit Patienten mit 2 ITT (n = 26)
(n = 5) SMN2-Kopiena (n = 8)
Anteil der Patienten, die 80 % (34,3 %, 99,0 87,5 % (52,9 %, 96,2 % (83,0 %,
mindestens 5 Sekunden lang ohne %)p < 0,0001b 99,4 %) 99,8 %)
UnterstĂŒtzung sitzen (BSID-III,
Item 22); (90-%-KI)
AbkĂŒrzungen: BSID-III = Bayley Scales of Infant and Toddler Development â Third Edition; KI = Konfidenzintervall; ITT = Intent-to-Treat.
a Patienten mit 2 SMN2-Kopien hatten bei Baseline eine mediane CMAP-Amplitude von 2,0 mV (Bereich 0,5 â 3,8).
b Der p-Wert basiert auf einem einseitigen, exakten Binomialtest. Das Ergebnis wird mit einem Grenzwert von 5 % verglichen.
ZusĂ€tzlich erreichten 80 % (4/5) der primĂ€ren Wirksamkeitspopulation, 87,5 % (7/8) der Patienten mit 2SMN2-Kopien und 80,8 % (21/26) der Patienten in der ITT-Population 30 Sekunden lang das Sitzen ohne UnterstĂŒtzung (BSID-III, Item 26).
Die Patienten in der ITT-Population erreichten auch motorische Meilensteine, gemessen anhand der HINE-2 in Monat 12 (n = 25). In dieser Population konnten 96,0 % der Patienten sitzen [1 Patient (1/8 Patienten mit 2 SMN2-Kopien) erreichte eine stabile Sitzposition und 23 Patienten (6/8, 13/13, 4/4 Patienten mit 2, 3 bzw. â„4 SMN2-Kopien) konnten sich drehen]. DarĂŒber hinaus konnten 84 % der Patienten stehen; 32 % (n = 8) der Patienten konnten mit UnterstĂŒtzung stehen (3/8, 3/13 bzw. 2/4 Patienten mit 2, 3 bzw. â„4 SMN2-Kopien) und 52 % (n = 13) der Patienten konnten ohne Hilfe stehen (1/8, 10/13 bzw. 2/4 der Patienten mit 2, 3 bzw. â„4 SMN2-Kopien). DarĂŒber hinaus konnten 72 % der Patienten hĂŒpfen, laufen oder gehen; 8 % (n = 2) der Patienten konnten hĂŒpfen (2/8 Patienten mit 2 SMN2-Kopien), 16 % (n = 4) konnten laufen (3/13 bzw. 1/4 Patienten mit 3 bzw. â„4 SMN2-Kopien) und 48 % (n = 12) konnten unabhĂ€ngig gehen (1/8, 9/13 bzw. 2/4 Patienten mit 2, 3 bzw. â„4 SMN2-Kopien). Sieben Patienten wurden in Monat 12 nicht auf GehfĂ€higkeit getestet.
Tabelle 8: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte fĂŒr prĂ€symptomatische Patienten in Monat 12
Wirksamkeitsendpunkte ITT-Population (n =
26)
Motorische Funktion
Anteil der Patienten, die im CHOP-INTEND-Score einen Gesamt-Score von 50 oder 92 %a (76,9 %, 98,6
höher erreichen (90-%-KI) %)
Anteil der Patienten, die im CHOP-INTEND-Score einen Gesamt-Score von 60 oder 80 %a (62,5 %, 91,8
höher erreichen (90-%-KI) %)
Nahrungsaufnahme
Anteil der Patienten mit der FĂ€higkeit zur oralen Nahrungsaufnahme (90-%-KI) 96,2 %b (83,0 %,
99,8 %)
Nutzung des Gesundheitswesens
Anteil der Patienten ohne Krankenhausaufenthaltec; (90-%-KI) 92,3 % (77,7 %,
98,6 %)
Ereignisfreies Ăberlebend Anteil der Patienten mit ereignisfreiem Ăberleben 100 % (100 %, 100 %)
(90-%-KI)
AbkĂŒrzungen: CHOP-INTEND = Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; KI = Konfidenzintervall; ITT = Intent-to-Treat.
a Basierend auf n = 25.
b Ein Patient wurde nicht untersucht.
c Krankenhausaufenthalte umfassen alle Krankenhausaufenthalte, die mindestens zwei Tage dauerten und nicht auf die Studienanforderungen zurĂŒckzufĂŒhren waren.
d Ein Ereignis bezieht sich auf Tod oder dauerhafte Beatmung; dauerhafte Beatmung ist definiert als Tracheostomie oder â„16 Stunden nicht-invasive Beatmung pro Tag oder Intubation fĂŒr > 21 aufeinander folgende Tage bei Abwesenheit von oder nach dem Abklingen eines akuten reversiblen Ereignisses.
Abbildung 2: Mediane CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl nach Besuch und SMN2-Kopienzahl (ITT-Population)
AbkĂŒrzungen: IQR â Interquartilbereich; SMN2 = Survival Motor Neuron 2.
Anwendung bei mit anderen modifizierenden Therapien vorbehandelten SMA-Patienten
Studie BP39054 (JEWELFISH) ist eine einarmige, unverblindete Studie zur Untersuchung der Sicherheit, VertrÀglichkeit, PK und PD von Evrysdi bei Patienten mit infantiler SMA oder SMA mit spÀterem Krankheitsbeginn im Alter von 6 Monaten bis 60 Jahren, die zuvor andere SMA-Therapien erhalten haben (einschliesslich Nusinersen und Onasemnogene Abeparvovec). Von den 173 Patienten, die Evrysdi erhielten, waren 76 zuvor mit Nusinersen behandelt worden (9 Patienten mit Typ-1-SMA, 43 mit Typ-2-SMA und 24 mit Typ-3-SMA) und 14 Patienten waren zuvor mit Onasemnogen-Abeparvovec behandelt worden (4 Patienten mit Typ-1-SMA und 10 mit Typ-2-SMA). Das mediane Alter der Patienten zu Beginn der Evrysdi-Behandlung betrug 14 Jahre (Bereich 1 - 60 Jahre).
Bei Baseline hatten 83 % der 168 Patienten im Alter von 2 bis 60 Jahren Skoliose (39 % der Patienten hatten eine schwere Skoliose) und 63 % der Patienten hatten einen Score von < 10 Punkten auf der Skala Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE). In die Studie wurden auch 15 gehfÀhige Patienten (5 - 46 Jahre) aufgenommen.
Die explorative Wirksamkeit wurde anhand altersgerechter Motorik-Parameter bewertet, einschliesslich der MFM-32- und RULM-Skalen fĂŒr Patienten im Alter von 2 - 60 Jahren, der BSID-III- und HINE-2-Skalen fĂŒr Patienten im Alter von unter 2 Jahren und des Sechs-Minuten-Gehtests (6MWT) bei gehfĂ€higen Patienten im Alter von â„6 Jahren. Bei der PrimĂ€ranalyse, die nach 24 Behandlungsmonaten durchgefĂŒhrt wurde, zeigten Patienten im Alter von 2 - 60 Jahren insgesamt eine Stabilisierung der Motorik, gemessen anhand MFM-32 und RULM (n = 137 bzw. n = 133). Patienten unter 2 Jahren (n = 6) konnten motorische Meilensteine wie Kopfkontrolle, selbststĂ€ndiges Rollen und selbststĂ€ndiges Sitzen beibehalten oder gewinnen. Die 6MWT-Ergebnisse zeigten eine mittlere Verbesserung von 30,88 Metern (95%-KI: -5,54; 67,29; n = 8). Alle gehfĂ€higen Patienten behielten ihre GehfĂ€higkeit.
Pharmakokinetik
Die pharmakokinetischen Parameter von Risdiplam wurden bei gesunden, erwachsenen Probanden sowie bei SMA-Patienten charakterisiert.
Nach Verabreichung von Evrysdi als Lösung zum Einnehmen verlief die PK von Risdiplam zwischen 0,6 und 18 mg etwa linear. Die PK von Risdiplam wird am besten beschrieben mit einem Populations-PK-Modell mit Resorption ĂŒber drei Transit-Kompartimente, Disposition in zwei Kompartimenten und Elimination mit einer Kinetik erster Ordnung. Ein signifikanter Einfluss von Körpergewicht und Alter auf die PK wurde festgestellt. Die Pharmakokinetik der Tablette (geschluckt oder in Wasser dispergiert) war bioĂ€quivalent zur Lösung zum Einnehmen.
Die geschÀtzte Exposition (mittlere AUC0-24h) bei Patienten mit infantiler SMA (Alter bei der Aufnahme: 2-7 Monate) unter der therapeutischen Dosis von 0,2 mg/kg einmal tÀglich betrug 1930 ng·h/ml. Bei prÀsymptomatischen SÀuglingen im Alter von 16 Tage bis <2 Monate betrug die mittlere geschÀtzte Exposition in der RAINBOWFISH-Studie nach 2 Wochen bei einmal tÀglicher Gabe von 0,15 mg/kg 2020 ng·h/ml.
Die geschĂ€tzte Exposition bei Patienten mit spĂ€terem SMA-Krankheitsbeginn (Alter bei der Aufnahme: 2-25 Jahre) in der SUNFISH-Studie (Teil 2) unter der therapeutischen Dosis (0,25 mg/kg einmal tĂ€glich bei Patienten mit einem Körpergewicht von <20 kg; 5 mg einmal tĂ€glich fĂŒr Patienten mit einem Körpergewicht von â„20 kg) betrug 2070 ng·h/ml. Die ermittelte Höchstkonzentration (mittlere Cmax) betrug 194 ng/ml bei 0,2 mg/kg in FIREFISH und 120 ng/ml in SUNFISH Teil 2, und die mittlere geschĂ€tzte Höchstkonzentration bei 0,15 mg/kg in RAINBOWFISH betrug 111 ng/ml.
Absorption
Risdiplam wurde im nĂŒchternen Zustand schnell resorbiert, wobei die Plasma-tmax nach der Verabreichung der Lösung, der Tablette oder der dispergierten Tablette zwischen 1 und 5 Stunden lag. Auf der Basis von Daten von 47 gesunden Probanden hatte Nahrung (kalorienreiches FrĂŒhstĂŒck mit hohem Fettgehalt) keinen wesentlichen Einfluss auf die Exposition gegenĂŒber Risdiplam.
In den klinischen Studien wurde Risdiplam wÀhrend einer Morgenmahlzeit bzw. nach dem Stillen verabreicht.
Distribution
Die SchĂ€tzungen fĂŒr die populationspharmakokinetischen Parameter betrugen 98 l fĂŒr das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen, 93 l fĂŒr das periphere Volumen und 0,68 l/h fĂŒr die interkompartimentale Clearance.
Risdiplam wird vorwiegend durch Serumalbumin gebunden, eine Bindung an Alpha-1-SĂ€ure-Glykoprotein findet nicht statt, und die freie Fraktion macht 11 % aus.
Metabolismus
Die Verstoffwechselung von Risdiplam erfolgt primÀr durch die Flavin-haltigen Monooxygenasen 1 und 3 (FMO1 und FMO3) sowie durch die CYP-Isoenzyme 1A1, 2J2, 3A4 und 3A7. Die Muttersubstanz war die vorwiegend im Plasma gefundene Verbindung; sie machte 83 % der zirkulierenden wirkstoffassoziierten Substanzen aus. Das pharmakologisch inaktive Stoffwechselprodukt M1 wurde als Hauptmetabolit in der Zirkulation identifiziert.
Elimination
Populations-PK-Analysen ergaben eine geschĂ€tzte apparente Clearance (Cl/F) von 2,6 l/h fĂŒr Risdiplam. Die effektive Halbwertszeit von Risdiplam betrug bei SMA-Patienten etwa 50 Stunden.
Etwa 53 % der Dosis (14 % in Form von unverÀndertem Risdiplam) wurden mit dem Stuhl ausgeschieden und 28 % (8 % als unverÀndertes Risdiplam) mit dem Urin.
Leberfunktionsstörungen
Eine gering- bis mittelgradige Leberfunktionsstörung hatte keine Auswirkungen auf die PK von Risdiplam. Nach Verabreichung von 5 mg Risdiplam betrug die mittlere Ratio der Cmax und der AUC 0,95 bzw. 0,80 bei geringgradiger (n = 8) sowie 1,20 bzw. 1,08 bei mittelgradiger Leberfunktionsstörung (n = 8), verglichen mit Àhnlichen, gesunden Kontrollpersonen (n = 10). Die Sicherheit und PK bei Patienten mit hochgradiger Leberfunktionsstörung sind bisher nicht untersucht worden.
Nierenfunktionsstörungen
Zur PK von Risdiplam bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine Studien durchgefĂŒhrt worden. Risdiplam wird zu einem geringen Teil (8 %) als unverĂ€nderte Substanz ĂŒber die Nieren ausgeschieden.
Ăltere Patienten
Zur PK von Evrysdi bei SMA-Patienten ĂŒber 60 Jahren sind keine gesonderten Studien durchgefĂŒhrt worden. SMA-Patienten bis 60 Jahre wurden in die JEWELFISH-Studie aufgenommen. Bis zu 69-jĂ€hrige Personen ohne SMA wurden in die klinischen PK-Studien aufgenommen.
Kinder und Jugendliche
Körpergewicht und Alter wurden in der Populations-PK-Analyse als Kovariaten identifiziert. Daher wird die Dosis nach Alter (unter und ĂŒber 2 Monaten und 2 Jahren) und Gewicht (unter 20 kg) angepasst, um bei Patienten jeden Alters und Körpergewichts eine vergleichbare Exposition zu erzielen. Zu SĂ€uglingen unter 16 Tagen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Ethnische Abstammung
Es gab keine Unterschiede in der PK zwischen Personen japanischer und kaukasischer Abstammung.
PrÀklinische Daten
GenotoxizitÀt
Risdiplam war in einem bakteriellen Reverse-Mutations-Assay nicht mutagen. In SĂ€ugetierzellen in vitro sowie im Knochenmark von Ratten erhöhte Risdiplam die Zahl mikronukleierter Zellen. Eine Mikronukleus-Induktion im Knochenmark wurde in mehreren ToxizitĂ€tsstudien bei Ratten beobachtet, bei adulten wie bei juvenilen Tieren. Die Dosis ohne beobachtete schĂ€dliche Wirkungen (NOAEL; no observed adverse effect level) wurde studienĂŒbergreifend mit einer Exposition assoziiert, die etwa dem 1,5-Fachen der Exposition beim Menschen unter therapeutischen Dosen entspricht. Die Daten deuten darauf hin, dass dieser Effekt indirekt ist und infolge einer Interferenz von Risdiplam mit dem Zellzyklus von in Teilung begriffenen Zellen entsteht. Derselbe Effekt manifestiert sich auch in anderen Geweben mit hohem Zellumsatz mit VerĂ€nderungen in der Haut, im Gastrointestinaltrakt, in mĂ€nnlichen Keimzellen, im Knochenmark sowie als embryonale ToxizitĂ€t. Risdiplam besitzt kein Potenzial zur direkten SchĂ€digung der DNA.
KanzerogenitÀt
Derzeit lÀuft eine 2-jÀhrige Studie zur KarzinogenitÀt bei Ratten. Eine Studie zur KarzinogenitÀt von Risdiplam bei rasH2-transgenen MÀusen ergab keine Hinweise auf ein tumorigenes Potenzial von Risdiplam; die Exposition der Tiere war hierbei bis zu 7-mal so hoch wie beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.
Eine 2-jĂ€hrige KarzinogenitĂ€tsstudie an Ratten wurde mit tĂ€glichen oralen Dosen von 0,3, 1 und 3 mg/kg Risdiplam durchgefĂŒhrt. Risdiplam induzierte bei der niedrigen und mittleren Dosis, bei denen die beobachteten Expositionen bei Ratten denen beim Menschen bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 5 mg entsprachen, keine Tumoren. Statistisch signifikante Anstiege von Tumoren der PrĂ€putialdrĂŒse bei mĂ€nnlichen Ratten und von Tumoren der Klitoris bei weiblichen Ratten wurden bei der hohen Dosis beobachtet, die dem 4-Fachen der MRHD entsprach. Da es sich bei beiden um nagerspezifische Organe handelt, haben diese Ergebnisse keine Relevanz fĂŒr den Menschen.
ReproduktionstoxizitÀt
In Studien mit trĂ€chtigen Ratten, die mit Risdiplam behandelt wurden, zeigte sich embryofetale ToxizitĂ€t mit verringertem fetalem Gewicht und verzögerter Entwicklung. Die NOAEL-Dosis fĂŒr diesen Effekt betrug etwa das 2-Fache der Exposition, die bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird. In Studien mit trĂ€chtigen Kaninchen traten embryofetale MortalitĂ€t und dysmorphogene Effekte bei Expositionen auf, die auch mit mĂŒtterlicher ToxizitĂ€t assoziiert sind. 4 Feten (4 %) aus 4 WĂŒrfen (22 %) entwickelten Hydrozephalie. Die NOAEL-Dosis hierfĂŒr betrug etwa das 4-Fache der Exposition, die bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird.
In einer prĂ€- und postnatalen Studie bei Ratten, die tĂ€glich Risdiplam erhielten, verursachte Risdiplam eine leichte VerlĂ€ngerung der TrĂ€chtigkeit. Beim Ăberleben, Wachstum und der funktionellen (verhaltens- oder fortpflanzungsbezogenen) Leistung des Nachwuchses waren keine unerwĂŒnschten Wirkungen festzustellen.
Studien bei trĂ€chtigen Ratten ergaben, dass Risdiplam die Plazentaschranke passiert und in die Milch ĂŒbergeht.
Weitere Daten
Die Behandlung mit Risdiplam ist mit Zellzyklusarrest in mĂ€nnlichen Keimzellen bei Ratten und Affen in Verbindung gebracht worden. Dieser Effekt fĂŒhrte zu degenerierten Spermatozyten, zur Degeneration/Nekrose des Samenkanalepithels und zu Oligo-/Aspermie im Nebenhoden. Bei jungen Ratten waren die Effekte bei einer Exposition zu beobachten, wie sie auch bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird. In einer diesbezĂŒglichen Studie bei Ratten war jedoch keine BeeintrĂ€chtigung der mĂ€nnlichen FertilitĂ€t zu erkennen. Die Auswirkungen von Risdiplam auf die Spermien hĂ€ngen wahrscheinlich mit einer Interferenz von Risdiplam mit dem Zellzyklus von in Teilung begriffenen Zellen zusammen und sind stadienspezifisch und reversibel. Bei Ratten und Affen wurden nach Anwendung von Risdiplam keine Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt.
Auswirkung auf die Retinastruktur
Die Langzeitanwendung von Risdiplam bei Affen ergab Hinweise auf eine Auswirkung auf die Retina in Form einer Degeneration von Photorezeptoren mit Beginn an der Netzhautperipherie. Nach Beendigung der Behandlung erwiesen sich die Auswirkungen im Retinogramm als partiell reversibel, die Degeneration der Photorezeptoren jedoch war nicht reversibel. Die Effekte wurden mittels optischer KohĂ€renztomographie (OCT) und Elektroretinographie (ERG) ĂŒberwacht. Der Effekt trat bei einer Exposition auf, die mehr als das Doppelte der Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung betrug.
Auswirkung auf Epithelgewebe
Auswirkungen auf die Histologie der Haut, des Larynx und der Augenlider sowie auf den Gastrointestinaltrakt zeigten sich bei Ratten und Affen, denen Risdiplam verabreicht wurde. Die VerĂ€nderungen setzten nach einer Behandlungsdauer von 2 Wochen und lĂ€nger bei mehr als das 2-Fache der menschlichen Exposition ein. Nach chronischer Anwendung ĂŒber 39 Wochen bei Affen lag der NOAEL bei einer Exposition von etwa dem 2-Fachen der durchschnittlichen Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.
Auswirkung auf hÀmatologische Parameter
Im akuten Knochenmarks-Mikronukleus-Test bei Ratten wurde unter der hohen Dosisstufe, die zu einer 15-Fach höheren Exposition als die durchschnittliche Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung fĂŒhrte, eine Reduktion des VerhĂ€ltnisses polychromer (junger) zu normochromer (adulter) Erythrozyten um mehr als 50 % festgestellt, was auf eine erhebliche KnochenmarkstoxizitĂ€t hindeutet. Bei lĂ€ngerer Behandlung von Ratten ĂŒber 26 Wochen waren die Expositionsspannen zum NOAEL etwa beim 4-Fachen der durchschnittlichen Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.
Studien bei juvenilen Tieren
Risdiplam wurde bei Ratten und Affen auf ToxizitÀt bei chronischer Anwendung untersucht. Studien mit juvenilen Tieren ergaben bei einer mit der therapeutischen Dosierung beim Menschen vergleichbaren Exposition eine verringerte Nahrungsaufnahme, ein langsameres Wachstum und Anzeichen von ToxizitÀt in den Fortpflanzungsorganen.
Im Hinblick auf die ToxizitÀt, die nach Anwendung von Risdiplam in verschiedenen Organsystemen mit hohem Zellumsatz (Haut, Gastrointestinaltrakt, Knochenmark) auftritt, ergaben die tierexperimentellen Studien keine Hinweise auf Unterschiede in der Empfindlichkeit zwischen juvenilen, adoleszenten und adulten Tieren.
Sonstige Hinweise
Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
InkompatibilitÀten
Es wurden keine InkompatibilitĂ€ten zwischen Evrysdi und den empfohlenen wiederverwendbaren Spritzen fĂŒr die orale Verabreichung beobachtet.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem BehÀlter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die gebrauchsfertige Lösung ist 64 Tage bei Lagerung im KĂŒhlschrank (2-8 °C) haltbar.
Besondere Lagerungshinweise
Pulver:
Den BehĂ€lter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schĂŒtzen.
Nicht ĂŒber 25 °C lagern.
Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen:
Den BehĂ€lter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schĂŒtzen.
Im KĂŒhlschrank (2-8 °C) lagern.
Falls erforderlich, kann die Patientin/der Patient oder ihr/sein Betreuer die orale Lösung bei Raumtemperatur (unter 40 °C) fĂŒr eine Gesamtzeit von höchstens 5 Tagen aufbewahren. Die orale Lösung nicht ĂŒber 40 °C lagern. Die Flasche fest verschlossen halten und immer aufrecht lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise fĂŒr die Handhabung
-Hinweise zur Beachtung vor, wĂ€hrend und nach der Zubereitung der Lösung zum Einnehmen: Die Zubereitung der Lösung muss immer durch eine medizinische Fachperson wie z.B. Arzt oder Apotheker bzw. Ărztin oder Apothekerin erfolgen.
-Vermeiden Sie das Inhalieren von Evrysdi-Pulver. Beachten Sie die vor Ort geltenden Vorschriften und verwenden Sie geeignetes Equipment zur Zubereitung der Evrysdi-Lösung.
-Tragen Sie Handschuhe.
-Verwenden Sie das Pulver nicht, wenn das Verfallsdatum ĂŒberschritten ist. Das Verfallsdatum des Pulvers ist auf dem Etikett der Flasche angegeben.
-Geben Sie die zubereitete Lösung nicht ab, wenn das "Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach" -Datum, das auf dem Flaschenetikett und dem Umkarton steht, nach dem Verfallsdatum des verwendeten Pulvers liegt.
-Vermeiden Sie jeden Kontakt des Arzneimittels mit der Haut. Sollte dennoch Arzneimittel (Pulver oder Lösung) auf Ihre Haut gelangen, waschen Sie das Areal mit Wasser und Seife.
-Verwenden Sie das Arzneimittel nicht, wenn Teile des Packungsinhalts beschÀdigt sind oder fehlen.
-Verwenden Sie zur Zubereitung der Lösung gereinigtes Wasser oder Wasser fĂŒr Injektionszwecke.
-Geben Sie keine wiederverwendbaren Spritzen fĂŒr die orale Verabreichung zusĂ€tzlich zu den in der Packung enthaltenen ab.
-Mischen Sie Evrysdi nicht ins Essen oder in FlĂŒssigkeiten (wie z.B. Milch oder SĂ€uglingsmilch).
-Sie dĂŒrfen das Evrysdi aus der neuen Flasche nicht mit dem aus der bisher verwendeten Flasche vermischen.
Der Patient bzw. die Betreuungsperson muss vor der Abgabe der zubereiteten Lösung durch eine medizinische Fachperson instruiert werden, wie die verschriebene tĂ€gliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist. (Eine Gebrauchsanleitung fĂŒr Evrysdi findet sich in der Verpackung).
Zubereitung der Lösung zum Einnehmen
79 ml gereinigtes Wasser oder Wasser fĂŒr Injektionszwecke werden in die Flasche mit Arzneimittel gegeben.
Der Flaschenadapter wird in den Flaschenhals eingedrĂŒckt.
Die Flasche wird nach festem Verschliessen 15 Sekunden lang geschĂŒttelt.
Nach 10 Minuten Warten sollte eine klare Lösung vorliegen. Wenn nicht, wird die Flasche noch einmal grĂŒndlich 15 Sekunden lang geschĂŒttelt.
Das "Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach" -Datum 64 Tage nach der Zubereitung der Lösung soll berechnet werden. Der Tag der Zubereitung der Lösung gilt hierbei als Tag 0.
Das berechnete Datum soll auf dem Etikett der Flasche in das dafĂŒr vorgesehene Feld bei "Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach (TT.MM.JJJJ)" eingetragen werden und zusĂ€tzlich auf das dafĂŒr vorgesehene Feld auf dem Umkarton.
FĂŒr die nĂ€here Beschreibung liegt eine Anleitung zur Zubereitung fĂŒr den Arzt oder Apotheker in der Packung bei.
Filmtabletten
InkompatibilitÀten
Risdiplam ist bei Vorhandensein erhöhter Chlorkonzentrationen nicht stabil.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem BehÀlter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Den BehĂ€lter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schĂŒtzen.
Nicht ĂŒber 30 °C lagern.
Hinweise fĂŒr die Handhabung
Zubereitung der Dispersion von Evrysdi Filmtabletten
Der Patient bzw. die Betreuungsperson muss vor der ersten Einnahme des Arzneimittels durch eine medizinische Fachperson instruiert werden, wie die verordnete tÀgliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist.
Die Anweisungen zum richtigen Dosierungsschema finden Sie in Rubrik "Dosierung/Anwendung"
Die Evrysdi Filmtablette sollte unzerkaut mit Wasser geschluckt oder in einer kleinen Menge zimmerwarmem, nicht-chloriertem Trinkwasser (z.B. Trinkwasser aus der Flasche) dispergiert eingenommen werden.
Detaillierte Anweisungen zur Herstellung der Dispersion und Anwendung von Evrysdi Filmtabletten in nicht-chloriertem Trinkwasser finden Sie in der Rubrik "Dosierung/Anwendung, Art der Anwendung" und in der Gebrauchsanleitung in der Faltschachtel.
Die Tabletten dĂŒrfen nicht zerkaut, zerteilt oder zerdrĂŒckt werden.
Bei abgelaufenem Haltbarkeitsdatum oder BeschÀdigung nicht verwenden (siehe Rubrik "Entsorgung unverbrauchter/nicht mehr haltbarer Arzneimittel" ).
Die in nicht-chloriertem Trinkwasser dispergierte Evrysdi Filmtablette ist umgehend einzunehmen. Evrysdi Filmtabletten sollten ausschliesslich in nicht-chloriertem Trinkwasser dispergiert werden.
Die zubereitete Dispersion ist zu verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 10 Minuten nach der Zugabe von Wasser verwendet wird.
Die zubereitete Dispersion darf nicht dem Sonnenlicht ausgesetzt werden.
Wenn die zubereitete Dispersion von Evrysdi verschĂŒttet wird oder auf die Haut gelangt, den Bereich mit Wasser und Seife waschen.
Entsorgung unverbrauchter/nicht mehr haltbarer Arzneimittel
Die Freisetzung pharmazeutischer Substanzen in die Umwelt muss so gering wie möglich gehalten werden. Arzneimittel dĂŒrfen nicht im Abwasser entsorgt werden; die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden.
Unverbrauchte/nicht mehr haltbare Arzneimittel sollen von der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) fachgerecht entsorgt werden.
Zulassungsnummer
67251, 69919 (Swissmedic).
Packungen
Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
1 Flasche mit Pulver zur Herstellung von 80 ml Lösung zum Einnehmen (0,75 mg/ml Risdiplam) [A].
Die Packung enthĂ€lt ausserdem 1 Flaschenadapter, 2 wiederverwendbare Spritzen fĂŒr orale Verabreichung zu 1 ml, 2 wiederverwendbare Spritzen fĂŒr orale Verabreichung zu 6 ml und 1 wiederverwendbare Spritze fĂŒr orale Verabreichung zu 12 ml.
Filmtabletten
1 Packung enthÀlt 28 Filmtabletten [A]
Zulassungsinhaberin
Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
Stand der Information
MĂ€rz 2026.
Anleitung zur Zubereitung der Lösung (fĂŒr medizinische Fachpersonen)
Evrysdi 0,75 mg/ml
Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
Risdiplam
Die Evrysdi-Lösung zum Einnehmen muss vor der Abgabe von einer medizinischen Fachperson zubereitet werden.
(NUR FĂR MEDIZINISCHE FACHPERSONEN WIE Z.B. ARZT ODER APOTHEKER BZW. ĂRZTIN ODER APOTHEKERIN)
Eine Schachtel EVRYSDI enthĂ€lt (s. Abbildung A): 1.1 Verschlusskappe 2.1 Abbildung A Flasche Evrysdi 3.1 wiederverwendbare Spritze fĂŒr orale Verabreichung Ă 12 ml (in Beutel) 4.2 wiederverwendbare Spritzen fĂŒr orale Verabreichung Ă 6 ml (in Beuteln) 5.2 wiederverwendbare Spritzen fĂŒr orale Verabreichung Ă 1 ml (in Beuteln) 6.1 Flaschenadapter zum EindrĂŒcken 7.1 Information fĂŒr Patientinnen und Patienten 8.1 Gebrauchsanleitung fĂŒr Patientinnen und Patienten (nicht abgebildet) 9.1 Anleitung zur Zubereitung der Lösung fĂŒr medizinische Fachpersonen (nicht abgebildet)
Wichtige Hinweise zu Evrysdi -Die Zubereitung der Lösung muss
immer durch eine medizinische Fachperson wie z.B. Arzt oder
Apotheker bzw. Ărztin oder Apothekerin erfolgen. -Vermeiden Sie
das Inhalieren von Evrysdi-Pulver. Beachten Sie die vor Ort
geltenden Vorschriften und verwenden Sie geeignetes Equipment
zur Zubereitung der Evrysdi-Lösung. -Tragen Sie Handschuhe.
-Verwenden Sie das Pulver nicht, wenn das Verfallsdatum
ĂŒberschritten ist. Das Verfallsdatum des Pulvers ist auf dem
Etikett der Flasche angegeben. -Vermeiden Sie jeden Kontakt des
Arzneimittels mit der Haut. Sollte dennoch Arzneimittel (Pulver
oder Lösung) auf Ihre Haut gelangen, waschen Sie das Areal mit
Wasser und Seife. -Verwenden Sie das Arzneimittel nicht, wenn
Teile des Packungsinhalts beschÀdigt sind oder fehlen.
-Verwenden Sie zur Zubereitung der Lösung gereinigtes Wasser
oder Wasser fĂŒr Injektionszwecke. -Geben Sie keine
wiederverwendbaren Spritzen fĂŒr die orale Verabreichung
zusÀtzlich zu den in der Packung enthaltenen ab. -Geben Sie die
zubereitete Lösung nicht ab, wenn das "Gebrauchsfertige Lösung
zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach" -Datum, das auf dem
Flaschenetikett und dem Umkarton steht, nach dem Verfallsdatum
des verwendeten Pulvers liegt. -Der Patient bzw. die
Betreuungsperson muss vor der Abgabe der zubereiteten Lösung
durch eine medizinische Fachperson instruiert werden, wie die
verschriebene tÀgliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist.
Wie ist Evrysdi aufzubewahren? -Bewahren Sie das Pulver (das
noch nicht als Lösung zubereitete Arzneimittel) bei
Raumtemperatur unter 25 °C im Umkarton auf, um den Inhalt vor
Licht und Feuchtigkeit zu schĂŒtzen. -Bewahren Sie die Lösung
(das als Lösung zubereitete Arzneimittel) im KĂŒhlschrank bei 2-8
°C aufrecht stehend im Umkarton auf, um den Inhalt vor Licht zu
schĂŒtzen. -Falls erforderlich, kann die orale Lösung bei
Raumtemperatur (unter 40 °C) fĂŒr eine Gesamtzeit von höchstens 5
Tagen aufbewahrt werden. Die orale Lösung nicht ĂŒber 40 °C
lagern. -Bewahren Sie die Lösung zum Einnehmen in der
Originalflasche, aufrecht stehend und mit fest verschlossener
Kappe auf.
Zubereitung der Lösung
Abbildung B Schritt 1 Klopfen Sie leicht
auf den Flaschenboden, um das
Pulver zu lockern (siehe
Abbildung B).
Abbildung C Schritt 2 Entfernen Sie die
Verschlusskappe, indem Sie sie
nach unten drĂŒcken und nach
links (gegen den Uhrzeigersinn)
abschrauben (siehe Abbildung
C). Werfen Sie die Kappe nicht
weg.
Abbildung D Schritt 3 Geben Sie behutsam 79
ml gereinigtes Wasser oder
Wasser fĂŒr Injektionszwecke in
die Flasche mit dem Arzneimittel
(siehe Abbildung D).
Abbildung E Schritt 4 Halten Sie die auf
dem Tisch stehende Flasche mit
einer Hand fest. Setzen Sie mit
der anderen Hand den
Flaschenadapter zum EindrĂŒcken
in den Flaschenhals ein, indem
Sie ihn herunterdrĂŒcken, bis er
vollstÀndig an der Lippe der
Flasche anliegt (siehe
Abbildung E).
Abbildung F Schritt 5 Setzen Sie die
Verschlusskappe wieder auf die
Flasche. Drehen Sie die Kappe
nach rechts (im Uhrzeigersinn),
um die Flasche zu verschliessen.
Stellen Sie sicher, dass die
Flasche fest verschlossen ist,
und schĂŒtteln Sie sie grĂŒndlich
15 Sekunden lang (siehe
Abbildung F). Warten Sie 10
Minuten. Dann sollte eine klare
Lösung vorliegen. Anschliessend
schĂŒtteln Sie die Flasche noch
einmal grĂŒndlich 15 Sekunden
lang.
Abbildung G Schritt 6 Berechnen Sie das
"Nicht mehr verwenden nach"
-Datum 64 Tage nach der
Zubereitung der Lösung.
(Anmerkung: Der Tag der
Zubereitung der Lösung gilt
hierbei als Tag 0. Wenn Sie
beispielsweise die Lösung am 1.
April zubereiten, ist das
"Entsorgen am" -Datum der 4.
Juni.). Schreiben Sie das
"Gebrauchsfertige Lösung zum
Einnehmen. Nicht mehr verwenden
nach" -Datum der Lösung auf das
dafĂŒr vorgesehene Feld auf dem
Etikett der Flasche (siehe
Abbildung G) und auf dem
Umkarton. Legen Sie die Flasche
zusammen mit den Spritzen (in
Beuteln), der Information fĂŒr
Patientinnen und Patienten und
der Gebrauchsanleitung wieder
in den Umkarton. Bewahren Sie
alles (Flasche aufrecht
stehend!) im KĂŒhlschrank auf.