• -Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung, Praeparatio cryodesiccata: 500 mg pro vitro.
• +Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung, Praeparatio cryodesiccata: 500 mg pro vitro.
• -jegliche symptomatischen Patienten mit einem Serum-Eisenspiegel von mehr als 300-350 µg/dl, unabhängig von der totalen Eisenbindungskapazität (TIBC).
• -Es ist auch vorgeschlagen worden, dass bei asymptomatischen Patienten mit Serum-Eisenspiegeln zwischen 300 und 500 µg/dl, sowie bei Patienten mit selbst-limitierter, nicht blutiger Emesis oder Diarrhoe ohne andere Symptome, ein konservativer Approach ohne Desferal Behandlung in Betracht gezogen werden sollte.
• -Die kontinuierliche intravenöse Verabreichung von Desferal ist die bevorzugte Applikationsart. Die empfohlene maximale Infusionsrate beträgt 15 mg/kg/h und sollte, sobald es die Umstände erlauben, reduziert werden. In der Regel erfolgt die Reduktion nach 4-6 h, so dass die totale intravenöse Dosis die empfohlenen 80 mg/kg/24 h nicht übersteigt.
• +jegliche symptomatischen Patienten mit einem Serum-Eisenspiegel von mehr als 300-350 µg/dl, unabhängig von der totalen Eisenbindungskapazität (TIBC).
• +Es ist auch vorgeschlagen worden, dass bei asymptomatischen Patienten mit Serum-Eisenspiegeln zwischen 300 und 500 µg/dl, sowie bei Patienten mit selbst-limitierter, nicht blutiger Emesis oder Diarrhoe ohne andere Symptome, ein konservativer Approach ohne Desferal Behandlung in Betracht gezogen werden sollte.
• +Die kontinuierliche intravenöse Verabreichung von Desferal ist die bevorzugte Applikationsart. Die empfohlene maximale Infusionsrate beträgt 15 mg/kg/h und sollte, sobald es die Umstände erlauben, reduziert werden. In der Regel erfolgt die Reduktion nach 4-6 h, so dass die totale intravenöse Dosis die empfohlenen 80 mg/kg/24 h nicht übersteigt.
• --Der korrigierte Serum-Eisenspiegel sollte idealerweise normal oder tief sein (z.B. <100 µg/dl). Da jedoch die Eisenkonzentration im Serum in Gegenwart von Desferal nicht akkurat bestimmt werden kann, ist es akzeptabel, Desferal abzusetzen, wenn alle anderen Kriterien erfüllt und die gemessenen Werte nicht erhöht sind.
• +-Der korrigierte Serum-Eisenspiegel sollte idealerweise normal oder tief sein (z.B. <100 µg/dl). Da jedoch die Eisenkonzentration im Serum in Gegenwart von Desferal nicht akkurat bestimmt werden kann, ist es akzeptabel, Desferal abzusetzen, wenn alle anderen Kriterien erfüllt und die gemessenen Werte nicht erhöht sind.
• -Die Eisen- und Aluminiumkomplexe von Desferal sind dialysierbar. Patienten mit Organfunktionsstörungen infolge von Aluminiumüberladung sollten mit Desferal behandelt werden. Selbst bei asymptomatischen Patienten sollte eine Behandlung mit Desferal in Erwägung gezogen werden, wenn die Serum-Aluminiumwerte konstant über 60 ng/ml liegen und der Infusionstest mit Desferal (s. unten) positiv ausfällt. Dies ist insbesondere der Fall, wenn die Ergebnisse einer Knochenbiopsie auf eine aluminiumbedingte Knochenerkrankung hinweisen.
• -Desferal sollte einmal wöchentlich, in einer Dosis von 5 mg/kg verabreicht werden. Bei Patienten, die nach dem DFO-Test einen Serum-Aluminiumspiegel von bis zu 300 ng/ml aufweisen, sollte Desferal während der letzten 60 min einer Dialyse als langsame i.v.-Infusion verabreicht werden. Liegen die Serum-Aluminiumwerte über 300 ng/ml sollte Desferal 5 h vor der Dialyse langsam i.v. infundiert werden. Nach Beendigung des ersten, dreimonatigen Behandlungsdurchgangs mit Desferal sollte, nach einer vierwöchigen Auswaschphase, ein Infusionstest mit Desferal durchgeführt werden. Wenn zwei im Abstand von einem Monat durchgeführte Infusionstests mit Desferal Serum-Aluminiumspiegel von weniger als 50 ng/ml über dem Ausgangswert ergeben, wird eine weitere Behandlung mit Desferal nicht empfohlen.
• -Bei Patienten mit ambulanter Dauerperitonealdialyse (CAPD) oder zyklischer Dauerperitonealdialyse (CCPD) sollte Desferal einmal pro Woche als Einzeldosis von 5 mg/kg, vor dem letzten Wechsel der Dialyseflüssigkeit dieses Tages, verabreicht werden.
• +Die Eisen- und Aluminiumkomplexe von Desferal sind dialysierbar. Patienten mit Organfunktionsstörungen infolge von Aluminiumüberladung sollten mit Desferal behandelt werden. Selbst bei asymptomatischen Patienten sollte eine Behandlung mit Desferal in Erwägung gezogen werden, wenn die Serum-Aluminiumwerte konstant über 60 ng/ml liegen und der Infusionstest mit Desferal (s. unten) positiv ausfällt. Dies ist insbesondere der Fall, wenn die Ergebnisse einer Knochenbiopsie auf eine aluminiumbedingte Knochenerkrankung hinweisen.
• +Desferal sollte einmal wöchentlich, in einer Dosis von 5 mg/kg verabreicht werden. Bei Patienten, die nach dem DFO-Test einen Serum-Aluminiumspiegel von bis zu 300 ng/ml aufweisen, sollte Desferal während der letzten 60 min einer Dialyse als langsame i.v.-Infusion verabreicht werden. Liegen die Serum-Aluminiumwerte über 300 ng/ml sollte Desferal 5 h vor der Dialyse langsam i.v. infundiert werden. Nach Beendigung des ersten, dreimonatigen Behandlungsdurchgangs mit Desferal sollte, nach einer vierwöchigen Auswaschphase, ein Infusionstest mit Desferal durchgeführt werden. Wenn zwei im Abstand von einem Monat durchgeführte Infusionstests mit Desferal Serum-Aluminiumspiegel von weniger als 50 ng/ml über dem Ausgangswert ergeben, wird eine weitere Behandlung mit Desferal nicht empfohlen.
• +Bei Patienten mit ambulanter Dauerperitonealdialyse (CAPD) oder zyklischer Dauerperitonealdialyse (CCPD) sollte Desferal einmal pro Woche als Einzeldosis von 5 mg/kg, vor dem letzten Wechsel der Dialyseflüssigkeit dieses Tages, verabreicht werden.
• -Die Therapie mit Desferal sollte nach den ersten 10-20 Bluttransfusionen, oder wenn Anzeichen einer Eisenüberladung (z.B. Serum-Ferritin ≥1'000 ng/ml) vorhanden sind, begonnen werden.
• -Eisenüberladung oder exzessive Desferal-Dosen können zu Wachstumsverzögerung führen. Wird eine Chelationstherapie vor dem 3. Lebensjahr begonnen, muss das Wachstum sorgfältig überwacht werden und die mittlere Tagesdosis sollte 40 mg/kg nicht überschreiten.
• +Die Therapie mit Desferal sollte nach den ersten 10-20 Bluttransfusionen, oder wenn Anzeichen einer Eisenüberladung (z.B. Serum-Ferritin ≥1'000 ng/ml) vorhanden sind, begonnen werden.
• +Eisenüberladung oder exzessive Desferal-Dosen können zu Wachstumsverzögerung führen. Wird eine Chelationstherapie vor dem 3. Lebensjahr begonnen, muss das Wachstum sorgfältig überwacht werden und die mittlere Tagesdosis sollte 40 mg/kg nicht überschreiten.
• -Die durchschnittliche Tagesdosis von Desferal liegt in der Regel zwischen 20 und 60 mg/kg. Patienten mit einem Serum-Ferritinspiegel unter 2'000 ng/ml benötigen in der Regel etwa 25 mg/kg/d. Bei einem Serum-Ferritinspiegel zwischen 2'000 und 3'000 ng/ml sind etwa 35 mg/kg/d erforderlich. Patienten mit einem höheren Serumferritin können bis zu 55 mg/kg/d benötigen. Es wird jedoch davon abgeraten, die durchschnittliche Tagesdosis von 50 mg/kg regelmässig zu überschreiten, es sei denn, in Patienten, welche das Wachstum abgeschlossen haben, wird eine sehr intensive Chelationstherapie benötigt. Fallen die Ferritin-Werte unter 1'000 ng/ml ist das Risiko einer Desferalintoxikation erhöht. Daher ist es wichtig, solche Patienten speziell sorgfältig zu überwachen und eventuell eine Senkung der wöchentlichen Totaldosis in Erwägung zu ziehen.
• -Bei den festgelegten Dosen handelt es sich um durchschnittliche Tagesdosen. Da die meisten Patienten Desferal an weniger als 7 Tagen pro Woche anwenden, unterscheiden sich die tatsächlichen Dosen pro Infusion in der Regel von den durchschnittlichen Tagesdosen (z.B.: Wird eine durchschnittliche Tagesdosis von 40 mg/kg benötigt und der Patient trägt die Pumpe 5 Nächte pro Woche, sollte jede Infusion 56 mg/kg enthalten).
• +Die durchschnittliche Tagesdosis von Desferal liegt in der Regel zwischen 20 und 60 mg/kg. Patienten mit einem Serum-Ferritinspiegel unter 2'000 ng/ml benötigen in der Regel etwa 25 mg/kg/d. Bei einem Serum-Ferritinspiegel zwischen 2'000 und 3'000 ng/ml sind etwa 35 mg/kg/d erforderlich. Patienten mit einem höheren Serumferritin können bis zu 55 mg/kg/d benötigen. Es wird jedoch davon abgeraten, die durchschnittliche Tagesdosis von 50 mg/kg regelmässig zu überschreiten, es sei denn, in Patienten, welche das Wachstum abgeschlossen haben, wird eine sehr intensive Chelationstherapie benötigt. Fallen die Ferritin-Werte unter 1'000 ng/ml ist das Risiko einer Desferalintoxikation erhöht. Daher ist es wichtig, solche Patienten speziell sorgfältig zu überwachen und eventuell eine Senkung der wöchentlichen Totaldosis in Erwägung zu ziehen.
• +Bei den festgelegten Dosen handelt es sich um durchschnittliche Tagesdosen. Da die meisten Patienten Desferal an weniger als 7 Tagen pro Woche anwenden, unterscheiden sich die tatsächlichen Dosen pro Infusion in der Regel von den durchschnittlichen Tagesdosen (z.B.: Wird eine durchschnittliche Tagesdosis von 40 mg/kg benötigt und der Patient trägt die Pumpe 5 Nächte pro Woche, sollte jede Infusion 56 mg/kg enthalten).
• -Es wurden nicht genügend Patienten über 65 Jahre in klinische Studien mit Desferal eingeschlossen um bestimmen zu können, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Im Allgemeinen sollte die Auswahl der Dosis für ältere Patienten vorsichtig erfolgen und normalerweise, in Anbetracht der erhöhten Häufigkeit von eingeschränkter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien, am unteren Ende des Dosisbereiches.
• +Es wurden nicht genügend Patienten über 65 Jahre in klinische Studien mit Desferal eingeschlossen um bestimmen zu können, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Im Allgemeinen sollte die Auswahl der Dosis für ältere Patienten vorsichtig erfolgen und normalerweise, in Anbetracht der erhöhten Häufigkeit von eingeschränkter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien, am unteren Ende des Dosisbereiches.
• -Desferal sollte durch langsame s.c.-Infusion mittels einer tragbaren, leichten Infusionspumpe, über einen Zeitraum von 8-12 h verabreicht werden. Dies ist für den ambulanten Patienten besonders geeignet. Desferal kann auch über einen Zeitraum von 24 h verabreicht werden. Desferal sollte 5-7-mal pro Woche angewendet werden. Die Anwendung von Desferal in Form einer s.c.-Bolusinjektion kann nicht unterstützt werden.
• -Desferal soll nicht in höheren Konzentrationen als 95 mg/ml verabreicht werden, da dies das Risiko für lokale Hautreaktionen erhöht (s. "Hinweise für die Handhabung" ).
• +Desferal sollte durch langsame s.c.-Infusion mittels einer tragbaren, leichten Infusionspumpe, über einen Zeitraum von 8-12 h verabreicht werden. Dies ist für den ambulanten Patienten besonders geeignet. Desferal kann auch über einen Zeitraum von 24 h verabreicht werden. Desferal sollte 5-7-mal pro Woche angewendet werden. Die Anwendung von Desferal in Form einer s.c.-Bolusinjektion kann nicht unterstützt werden.
• +Desferal soll nicht in höheren Konzentrationen als 95 mg/ml verabreicht werden, da dies das Risiko für lokale Hautreaktionen erhöht (s. "Hinweise für die Handhabung" ).
• -Patienten mit Eisenüberladung entwickeln in der Regel einen Vitamin-C-Mangel, der vermutlich auf die Oxidation des Vitamins durch das Eisen zurückzuführen ist. Nach einmonatiger regelmässiger Chelattherapie mit Desferal kann Vitamin C, in einer Dosierung von bis zu 200 mg/d, in aufgeteilten Dosen, als Adjuvans zur Chelattherapie verabreicht werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Vitamin C erhöht die Verfügbarkeit von Eisen zur Chelatbildung. Für Kinder unter 10 Jahren sind im Allgemeinen 50 mg, für ältere Kinder 100 mg ausreichend. Höhere Dosen an Vitamin C führen nicht zu einer zusätzlichen Erhöhung der Ausscheidung des Eisenkomplexes.
• +Patienten mit Eisenüberladung entwickeln in der Regel einen Vitamin-C-Mangel, der vermutlich auf die Oxidation des Vitamins durch das Eisen zurückzuführen ist. Nach einmonatiger regelmässiger Chelattherapie mit Desferal kann Vitamin C, in einer Dosierung von bis zu 200 mg/d, in aufgeteilten Dosen, als Adjuvans zur Chelattherapie verabreicht werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Vitamin C erhöht die Verfügbarkeit von Eisen zur Chelatbildung. Für Kinder unter 10 Jahren sind im Allgemeinen 50 mg, für ältere Kinder 100 mg ausreichend. Höhere Dosen an Vitamin C führen nicht zu einer zusätzlichen Erhöhung der Ausscheidung des Eisenkomplexes.
• -Es sollen 500 mg Desferal intramuskulär injiziert und anschliessend während 6 h der Urin gesammelt und dessen Eisengehalt bestimmt werden. Wurden innerhalb dieser 6 h 1-1.5 mg (18-27 µmol) Eisen im Urin ausgeschieden, besteht Verdacht auf eine Eisenüberladung; Werte über 1.5 mg (27 µmol) können als pathologisch betrachtet werden. Der Test ergibt nur bei normaler Nierenfunktion zuverlässige Resultate.
• +Es sollen 500 mg Desferal intramuskulär injiziert und anschliessend während 6 h der Urin gesammelt und dessen Eisengehalt bestimmt werden. Wurden innerhalb dieser 6 h 1-1.5 mg (18-27 µmol) Eisen im Urin ausgeschieden, besteht Verdacht auf eine Eisenüberladung; Werte über 1.5 mg (27 µmol) können als pathologisch betrachtet werden. Der Test ergibt nur bei normaler Nierenfunktion zuverlässige Resultate.
• -Bei Patienten mit Serum-Aluminiumwerten über 60 ng/ml und Serum-Ferritinwerten über 100 ng/ml empfiehlt sich die Durchführung eines Desferal-Infusionstests.
• +Bei Patienten mit Serum-Aluminiumwerten über 60 ng/ml und Serum-Ferritinwerten über 100 ng/ml empfiehlt sich die Durchführung eines Desferal-Infusionstests.
• -Während der letzten 60 min der Hämodialyse wird eine Dosis von 5 mg/kg (s. "Hinweise für die Handhabung" ) als langsame intravenöse Infusion verabreicht.
• -Zu Beginn der nächsten Hämodialyse (d.h. 44 h nach der Infusion von Desferal) wird eine zweite Blutprobe entnommen und wiederum der Serum-Aluminiumspiegel bestimmt.
• -Der Test gilt als positiv, wenn die Serum-Aluminiumwerte um mehr als 150 ng/ml über den Ausgangswert ansteigen. Ein negatives Testergebnis schliesst jedoch eine Aluminiumüberladung nicht mit absoluter Sicherheit aus.
• +Während der letzten 60 min der Hämodialyse wird eine Dosis von 5 mg/kg (s. "Hinweise für die Handhabung" ) als langsame intravenöse Infusion verabreicht.
• +Zu Beginn der nächsten Hämodialyse (d.h. 44 h nach der Infusion von Desferal) wird eine zweite Blutprobe entnommen und wiederum der Serum-Aluminiumspiegel bestimmt.
• +Der Test gilt als positiv, wenn die Serum-Aluminiumwerte um mehr als 150 ng/ml über den Ausgangswert ansteigen. Ein negatives Testergebnis schliesst jedoch eine Aluminiumüberladung nicht mit absoluter Sicherheit aus.
• -Patienten mit niedrigen Serum-Ferritinwerten und hohen Desferal-Dosen, sowie Kleinkinder im Alter von <3 Jahren bei Therapiebeginn, wurden mit Wachstumsverzögerungen (s. "Dosierung/Anwendung: Behandlung der chronischen Eisenüberladung" ) in Verbindung gebracht.
• -Wachstumsverzögerungen im Zusammenhang mit hohen Desferal-Dosen müssen von jenen aufgrund von Eisenüberladung unterschieden werden. Wachstumsverzögerungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Desferal sind selten, wenn die Dosis unter 40 mg/kg bleibt. Bei Wachstumsverzögerung im Zusammenhang mit darüber liegenden Dosen kann eine Dosisreduktion zu einer Rückkehr der ursprünglichen Wachstumsgeschwindigkeit führen, wobei die zu erwartende Grösse als Erwachsener nicht erreicht wird.
• -Bei Anwendung von Desferal in der Pädiatrie sind Körpergewicht und Längenwachstum alle 3 Monate zu kontrollieren.
• +Patienten mit niedrigen Serum-Ferritinwerten und hohen Desferal-Dosen, sowie Kleinkinder im Alter von <3 Jahren bei Therapiebeginn, wurden mit Wachstumsverzögerungen (s. "Dosierung/Anwendung: Behandlung der chronischen Eisenüberladung" ) in Verbindung gebracht.
• +Wachstumsverzögerungen im Zusammenhang mit hohen Desferal-Dosen müssen von jenen aufgrund von Eisenüberladung unterschieden werden. Wachstumsverzögerungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Desferal sind selten, wenn die Dosis unter 40 mg/kg bleibt. Bei Wachstumsverzögerung im Zusammenhang mit darüber liegenden Dosen kann eine Dosisreduktion zu einer Rückkehr der ursprünglichen Wachstumsgeschwindigkeit führen, wobei die zu erwartende Grösse als Erwachsener nicht erreicht wird.
• +Bei Anwendung von Desferal in der Pädiatrie sind Körpergewicht und Längenwachstum alle 3 Monate zu kontrollieren.
• -Ophthalmologische und audiologische Untersuchungen beim Spezialisten werden vor Beginn einer Desferal-Behandlung sowie danach in regelmässigen Abständen (alle 3 Monate) empfohlen, vor allem dann, wenn die Ferritinwerte niedrig sind. Bei Thalassämie-Patienten kann das Risiko für audiometrische Abnormitäten dadurch vermindert werden, dass das Verhältnis der mittleren Desferal-Tagesdosis (mg/kg) zum Serum-Ferritin (µg/l) unter 0.025 gehalten wird.
• +Ophthalmologische und audiologische Untersuchungen beim Spezialisten werden vor Beginn einer Desferal-Behandlung sowie danach in regelmässigen Abständen (alle 3 Monate) empfohlen, vor allem dann, wenn die Ferritinwerte niedrig sind. Bei Thalassämie-Patienten kann das Risiko für audiometrische Abnormitäten dadurch vermindert werden, dass das Verhältnis der mittleren Desferal-Tagesdosis (mg/kg) zum Serum-Ferritin (µg/l) unter 0.025 gehalten wird.
• -Die Tagesdosis von 200 mg Vitamin C, in Teildosen verabreicht, sollte nicht überschritten werden.
• +Die Tagesdosis von 200 mg Vitamin C, in Teildosen verabreicht, sollte nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit schwerer chronischer Eisenüberladung wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Desferal und Vitamin C (>500 mg/d) über Beeinträchtigung der Herzfunktion berichtet. Die kardiale Dysfunktion war reversibel, wenn Vitamin C abgesetzt wurde.
• +Bei Patienten mit schwerer chronischer Eisenüberladung wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Desferal und Vitamin C (>500 mg/d) über Beeinträchtigung der Herzfunktion berichtet. Die kardiale Dysfunktion war reversibel, wenn Vitamin C abgesetzt wurde.
• -Die Substanz soll nicht in höheren Konzentrationen als 10 % verabreicht werden, da dies das Risiko für lokale Hautreaktionen erhöht (s. "Hinweise für die Handhabung" ).
• +Die Substanz soll nicht in höheren Konzentrationen als 10 % verabreicht werden, da dies das Risiko für lokale Hautreaktionen erhöht (s. "Hinweise für die Handhabung" ).
• -Bei Patienten mit schwerer chronischer Eisenüberladung ist unter kombinierter Therapie mit Desferal und hohen Dosen von Vitamin C (>500 mg/d) eine Beeinträchtigung der Herzfunktion beobachtet worden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), die sich nach Absetzen von Vitamin C als reversibel erwies.
• -Gallium-67-Szintigramme können aufgrund der raschen Ausscheidung von an Desferal gebundenem Gallium-67 mit dem Urin verfälscht sein. Es empfiehlt sich daher, Desferal 48 h vor Durchführung einer Szintigraphie abzusetzen.
• +Bei Patienten mit schwerer chronischer Eisenüberladung ist unter kombinierter Therapie mit Desferal und hohen Dosen von Vitamin C (>500 mg/d) eine Beeinträchtigung der Herzfunktion beobachtet worden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), die sich nach Absetzen von Vitamin C als reversibel erwies.
• +Gallium-67-Szintigramme können aufgrund der raschen Ausscheidung von an Desferal gebundenem Gallium-67 mit dem Urin verfälscht sein. Es empfiehlt sich daher, Desferal 48 h vor Durchführung einer Szintigraphie abzusetzen.
• -Sehr häufig: Arthralgie (13 %), Myalgie (13 %).
• +Sehr häufig: Arthralgie (13 %), Myalgie (13 %).
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle wie Schmerzen (48 %), Schwellung (12 %), Infiltration (38 %), Erythem (58 %), Pruritus (53 %), Schorf (19 %).
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle wie Schmerzen (48 %), Schwellung (12 %), Infiltration (38 %), Erythem (58 %), Pruritus (53 %), Schorf (19 %).
• -Deferoxamin (DFO) ist ein Chelatbildner, der vorwiegend mit dreiwertigen Eisen- und Aluminiumionen Komplexe bildet: die Komplexbildungskonstanten betragen 1031 bzw. 1025. Die Affinität von DFO zu zweiwertigen Ionen wie Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+ ist wesentlich geringer (Komplexbildungskonstanten 1014 oder kleiner). Die Chelatbildung erfolgt im molaren Verhältnis 1:1, so dass 1 g DFO theoretisch 85 mg dreiwertiges Eisen oder 41 mg dreiwertiges Aluminium binden kann.
• +Deferoxamin (DFO) ist ein Chelatbildner, der vorwiegend mit dreiwertigen Eisen- und Aluminiumionen Komplexe bildet: die Komplexbildungskonstanten betragen 1031 bzw. 1025. Die Affinität von DFO zu zweiwertigen Ionen wie Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+ ist wesentlich geringer (Komplexbildungskonstanten 1014 oder kleiner). Die Chelatbildung erfolgt im molaren Verhältnis 1:1, so dass 1 g DFO theoretisch 85 mg dreiwertiges Eisen oder 41 mg dreiwertiges Aluminium binden kann.
• -DFO wird nach intramuskulärer Bolusinjektion oder langsamer subkutaner Infusion rasch resorbiert. Aus dem Magen-Darm-Trakt wird es hingegen bei intakter Schleimhaut nur schlecht resorbiert. Nach oraler Verabreichung von 1 g DFO beträgt die absolute Bioverfügbarkeit weniger als 2 %.
• +DFO wird nach intramuskulärer Bolusinjektion oder langsamer subkutaner Infusion rasch resorbiert. Aus dem Magen-Darm-Trakt wird es hingegen bei intakter Schleimhaut nur schlecht resorbiert. Nach oraler Verabreichung von 1 g DFO beträgt die absolute Bioverfügbarkeit weniger als 2 %.
• -Bei gesunden Probanden wurden 30 min nach der intramuskulären Injektion von 10 mg/kg DFO Plasmaspitzenkonzentrationen von 15.5 µmol/l (8.7 µg/ml) gemessen. 1 h nach der Injektion betrug die maximale Plasmakonzentration von Ferrioxamin (FO) 3.7 µmol/l (2.3 µg/ml). Bei gesunden Probanden wurden nach intravenöser Infusion von 2 g (ca. 29 mg/kg) DFO über 2 h mittlere Steady-state Konzentrationen von 30.5 µmol/l erreicht. Die Verteilung von DFO erfolgt sehr schnell, mit einer mittleren Halbwertszeit von 0.4 h. DFO wird in vitro zu weniger als 10 % an Serumproteine gebunden.
• +Bei gesunden Probanden wurden 30 min nach der intramuskulären Injektion von 10 mg/kg DFO Plasmaspitzenkonzentrationen von 15.5 µmol/l (8.7 µg/ml) gemessen. 1 h nach der Injektion betrug die maximale Plasmakonzentration von Ferrioxamin (FO) 3.7 µmol/l (2.3 µg/ml). Bei gesunden Probanden wurden nach intravenöser Infusion von 2 g (ca. 29 mg/kg) DFO über 2 h mittlere Steady-state Konzentrationen von 30.5 µmol/l erreicht. Die Verteilung von DFO erfolgt sehr schnell, mit einer mittleren Halbwertszeit von 0.4 h. DFO wird in vitro zu weniger als 10 % an Serumproteine gebunden.
• -Bei gesunden Probanden werden sowohl DFO als auch der Ferrioxamin-Komplex nach intramuskulärer Injektion biphasisch eliminiert. Die apparente Distributionshalbwertszeit von DFO bzw. des Ferrioxamin-Komplexes beträgt 1 h bzw. 2.4 h. Die apparente terminale Halbwertszeit beträgt für beide 6 h. 22 % der injizierten Dosis erscheinen 6 h nach der Injektion im Urin als DFO und 1 % als Ferrioxamin-Komplex.
• +Bei gesunden Probanden werden sowohl DFO als auch der Ferrioxamin-Komplex nach intramuskulärer Injektion biphasisch eliminiert. Die apparente Distributionshalbwertszeit von DFO bzw. des Ferrioxamin-Komplexes beträgt 1 h bzw. 2.4 h. Die apparente terminale Halbwertszeit beträgt für beide 6 h. 22 % der injizierten Dosis erscheinen 6 h nach der Injektion im Urin als DFO und 1 % als Ferrioxamin-Komplex.
• -Bei Patienten mit Hämochromatose betrugen die maximalen Plasmaspiegel von DFO bzw. FO 1 h nach intramuskulärer Injektion von 10 mg/kg DFO 7.0 µmol/l (3.9 µg/ml) bzw. 15.7 µmol/l (9.6 µg/ml) FO. Diese Patienten schieden DFO und FO mit einer Halbwertszeit von 5.6 bzw. 4.6 h aus. 6 h nach der Injektion waren 17 % der Dosis als DFO und 12 % als FO mit dem Urin ausgeschieden worden.
• -Bei Patienten mit Thalassämie wurden nach intravenöser Infusion von 50 mg/kg/24 h DFO Steady-state Plasmakonzentrationen von 7.4 µmol/l (4.1 µg/ml) gemessen. Die Plasmaelimination von DFO war biphasisch, mit einer mittleren Distributionshalbwertszeit von 0.28 h und einer apparenten terminalen Halbwertszeit von 3 h. Die totale Plasmaclearance betrug 0.5 l/h/kg und das Verteilungsvolumen im Steady-state ca. 1.35 l/kg. Bezogen auf die AUC betrug das Verhältnis des hauptsächlichen eisenbindenden Metaboliten zu DFO ca. 54 %. Die apparente monoexponentielle Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten betrug 1.3 h.
• -Bei Dialyse-Patienten mit Niereninsuffizienz, denen innerhalb 1 h 40 mg/kg DFO i.v. infundiert wurde, betrug die Plasmakonzentration am Ende der Infusion 152 µmol/l (85.2 µg/ml), wenn die Infusion zwischen den Dialysen erfolgte. Die Plasmakonzentrationen von DFO waren zwischen 13 % und 27 % niedriger, wenn die Infusion während der Dialyse erfolgte. Bei allen Patienten lagen die Plasmakonzentrationen von Ferrioxamin bei ca. 7.0 µmol/l (4.3 µg/ml), und die Werte für Aluminoxamin betrugen ca. 2-3 µmol/l (1.2-1.8 µg/ml). Nach Absetzen der Infusion fiel die Plasmakonzentration von DFO rasch ab, mit einer Halbwertszeit von 20 min. Ein kleiner Teil der Dosis wurde mit einer längeren Halbwertszeit von 14 h eliminiert. Die Plasmaspiegel von Aluminoxamin stiegen während bis zu 48 h nach Infusion weiter an und erreichten Werte von ca. 7 µmol/l (4 µg/ml). Nach der Dialyse fiel die Plasmakonzentration von Aluminoxamin auf 2.2 µmol/l (1.3 µg/ml) ab.
• +Bei Patienten mit Hämochromatose betrugen die maximalen Plasmaspiegel von DFO bzw. FO 1 h nach intramuskulärer Injektion von 10 mg/kg DFO 7.0 µmol/l (3.9 µg/ml) bzw. 15.7 µmol/l (9.6 µg/ml) FO. Diese Patienten schieden DFO und FO mit einer Halbwertszeit von 5.6 bzw. 4.6 h aus. 6 h nach der Injektion waren 17 % der Dosis als DFO und 12 % als FO mit dem Urin ausgeschieden worden.
• +Bei Patienten mit Thalassämie wurden nach intravenöser Infusion von 50 mg/kg/24 h DFO Steady-state Plasmakonzentrationen von 7.4 µmol/l (4.1 µg/ml) gemessen. Die Plasmaelimination von DFO war biphasisch, mit einer mittleren Distributionshalbwertszeit von 0.28 h und einer apparenten terminalen Halbwertszeit von 3 h. Die totale Plasmaclearance betrug 0.5 l/h/kg und das Verteilungsvolumen im Steady-state ca. 1.35 l/kg. Bezogen auf die AUC betrug das Verhältnis des hauptsächlichen eisenbindenden Metaboliten zu DFO ca. 54 %. Die apparente monoexponentielle Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten betrug 1.3 h.
• +Bei Dialyse-Patienten mit Niereninsuffizienz, denen innerhalb 1 h 40 mg/kg DFO i.v. infundiert wurde, betrug die Plasmakonzentration am Ende der Infusion 152 µmol/l (85.2 µg/ml), wenn die Infusion zwischen den Dialysen erfolgte. Die Plasmakonzentrationen von DFO waren zwischen 13 % und 27 % niedriger, wenn die Infusion während der Dialyse erfolgte. Bei allen Patienten lagen die Plasmakonzentrationen von Ferrioxamin bei ca. 7.0 µmol/l (4.3 µg/ml), und die Werte für Aluminoxamin betrugen ca. 2-3 µmol/l (1.2-1.8 µg/ml). Nach Absetzen der Infusion fiel die Plasmakonzentration von DFO rasch ab, mit einer Halbwertszeit von 20 min. Ein kleiner Teil der Dosis wurde mit einer längeren Halbwertszeit von 14 h eliminiert. Die Plasmaspiegel von Aluminoxamin stiegen während bis zu 48 h nach Infusion weiter an und erreichten Werte von ca. 7 µmol/l (4 µg/ml). Nach der Dialyse fiel die Plasmakonzentration von Aluminoxamin auf 2.2 µmol/l (1.3 µg/ml) ab.
• -Physiologische Kochsalzlösung (0.9 %) sollte nicht als Lösungsmittel für die Trockensubstanz verwendet werden; sie kann jedoch nach Rekonstitution der Desferal-Lösung mit Aqua ad iniectabile zur weiteren Verdünnung der Lösung verwendet werden.
• +Physiologische Kochsalzlösung (0.9 %) sollte nicht als Lösungsmittel für die Trockensubstanz verwendet werden; sie kann jedoch nach Rekonstitution der Desferal-Lösung mit Aqua ad iniectabile zur weiteren Verdünnung der Lösung verwendet werden.
• -Ein Desferal-Vial ist nur für eine Anwendung bestimmt und sollte unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden (Beginn der Behandlung innerhalb 3 h). Wird die Rekonstitution unter validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen, kann die rekonstituierte Lösung vor der Verabreichung bis maximal 24 h bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.
• +Ein Desferal-Vial ist nur für eine Anwendung bestimmt und sollte unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden (Beginn der Behandlung innerhalb 3 h). Wird die Rekonstitution unter validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen, kann die rekonstituierte Lösung vor der Verabreichung bis maximal 24 h bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.
• -Zur parenteralen Verabreichung (i.v. und s.c.) sollte vorzugsweise eine 95 mg/ml-Lösung mit Wasser zur Injektion verwendet werden, ausser bei i.m.-Injektion, wo eine höhere Konzentration nötig sein kann. In das 500 mg Desferal Trockensubstanz enthaltende Vial werden 5 ml Wasser zur Injektion injiziert. Wenn einzig die Möglichkeit einer i.m. Injektion besteht, sollte vorzugsweise eine 213 mg/ml-Lösung mit Wasser zur Injektion verwendet werden. In das 500 mg Desferal Trockensubstanz enthaltende Vial werden 2 ml Wasser zur Injektion injiziert; danach das Vial gut schütteln (s. "Dosierung/Anwendung" ). Nur klare und farblose bis leicht gelbliche Lösungen dürfen verwendet werden.
• -Die 95 mg/ml Desferal-Lösung nach der Rekonstitution kann mit den üblichen Infusionslösungen weiter verdünnt werden (NaCl 0.9 %, Glukose 5 %, Ringer-Lösung, Ringer-Laktat-Lösung, Peritonealdialyselösungen wie Dianeal PD4 Glukose 2.27 % und CAPD/DPCA 2 Glukose 1.5 %).
• -Zur Durchführung des Desferal-Infusionstests und zur Behandlung der chronischen Aluminiumüberladung ist die Menge von 5.3 ml Desferal-Lösung im 500 mg Vial eine geeignete Dosis (5 mg/kg) für einen Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg (s. "Dosierung/Anwendung" ). Je nach Körpergewicht des Patienten wird die geeignete Menge an Desferal-Lösung aus dem Vial entnommen und 150 ml 0.9 %iger NaCl-Lösung beigegeben.
• +Zur parenteralen Verabreichung (i.v. und s.c.) sollte vorzugsweise eine 95 mg/ml-Lösung mit Wasser zur Injektion verwendet werden, ausser bei i.m.-Injektion, wo eine höhere Konzentration nötig sein kann. In das 500 mg Desferal Trockensubstanz enthaltende Vial werden 5 ml Wasser zur Injektion injiziert. Wenn einzig die Möglichkeit einer i.m. Injektion besteht, sollte vorzugsweise eine 213 mg/ml-Lösung mit Wasser zur Injektion verwendet werden. In das 500 mg Desferal Trockensubstanz enthaltende Vial werden 2 ml Wasser zur Injektion injiziert; danach das Vial gut schütteln (s. "Dosierung/Anwendung" ). Nur klare und farblose bis leicht gelbliche Lösungen dürfen verwendet werden.
• +Die 95 mg/ml Desferal-Lösung nach der Rekonstitution kann mit den üblichen Infusionslösungen weiter verdünnt werden (NaCl 0.9 %, Glukose 5 %, Ringer-Lösung, Ringer-Laktat-Lösung, Peritonealdialyselösungen wie Dianeal PD4 Glukose 2.27 % und CAPD/DPCA 2 Glukose 1.5 %).
• +Zur Durchführung des Desferal-Infusionstests und zur Behandlung der chronischen Aluminiumüberladung ist die Menge von 5.3 ml Desferal-Lösung im 500 mg Vial eine geeignete Dosis (5 mg/kg) für einen Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg (s. "Dosierung/Anwendung" ). Je nach Körpergewicht des Patienten wird die geeignete Menge an Desferal-Lösung aus dem Vial entnommen und 150 ml 0.9 %iger NaCl-Lösung beigegeben.
• -Vials zu 7.5 ml mit 500 mg gefriergetrocknetem Wirkstoff: 10*. [B]
• +Vials zu 7.5 ml mit 500 mg gefriergetrocknetem Wirkstoff: 10*. [B]
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