• -Mephanol ist indiziert zur Verminderung der Bildung von Uraten/Harnsäure, wenn bereits Urate/Harnsäure abgelagert wurden (z. B. bei Gichtarthritis, Hauttophi und Nephrolithiasis) oder wenn ein vorhersehbares klinisches Risiko besteht (z.B. Malignombehandlung, die zur akuten Harnsäure-Nephropathie führen kann).
• +Mephanol ist indiziert zur Verminderung der Bildung von Uraten/Harnsäure, wenn bereits Urate/Harnsäure abgelagert wurde (z.B. bei Gichtarthritis, Hauttophi und Nephrolithiasis) oder wenn ein vorhersehbares klinisches Risiko besteht (z.B. Malignombehandlung, die zur akuten Harnsäure-Nephropathie führen kann).
• -Ist eine Dosierung auf Körpergewichtsbasis erforderlich, so sollten 2–10 mg/kg täglich verwendet werden.
• +Ist eine Dosierung nach dem Körpergewicht erforderlich, so sollten 2–10 mg/kg täglich verwendet werden.
• -Kinder unter 15 Jahren: 10–20 mg/kg täglich bis zu einer maximalen Dosierung von 400 mg täglich.
• +Kinder unter 15 Jahren: 10–20 mg/kg täglich bis zu einer maximalen Dosis von 400 mg täglich.
• -Mephanol sollte sofort abgesetzt werden beim Auftreten von Hauterscheinungen oder anderen Nebenwirkungen, da es in der Folge zu schwerwiegenderen Überempfindlichkeitsreaktionen kommen könnte (einschliesslich Hypersensibilitätssydrom, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Hypersensibilitätssyndrom, SJS & TEN
• -Überempfindlichkeitsreaktionen bei Allopurinol können sich auf viele verschiedene Arten äussern, u.a. makulopapulöses Exanthem, Hypersensibilitätssyndrom (auch bekannt als DRESS) und SJS/TEN. Diese Reaktionen sind klinische Diagnosen und ihre klinischen Erscheinungsbilder sind die Grundlage für die Entscheidungsfindung. Überprüfungen sollten vorgenommen werden bei Patienten mit dem Hypersensibilitätssyndrom und SJS/TEN.
• +Mephanol sollte sofort abgesetzt werden beim Auftreten von Hauterscheinungen oder anderen Nebenwirkungen, da es in der Folge zu schwerwiegenderen Überempfindlichkeitsreaktionen kommen könnte (einschliesslich Hypersensibilitäts-syndrom/Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +DRESS, SJS & TEN
• +Überempfindlichkeitsreaktionen bei Allopurinol können sich auf viele verschiedene Arten äussern, u.a. als bis zu mehreren Wochen verzögert auftretendes DRESS (mit Hautsymptomen und Hepatitis, aber auch mit Karditis, Nephritis, Pneumonitis, Pankreatitis oder Kolitis) und SJS/TEN. Diese Reaktionen sind klinische Diagnosen und ihre klinischen Erscheinungsbilder sind die Grundlage für die Entscheidungsfindung.
• -Das Allel HLA-B*5801 ist ein genetischer Risikofaktor für das Auftreten des Hypersensibilitätssyndroms und SJS/TEN im Zusammenhang mit Allopurinol. Die Häufigkeit des Allels HLA-B*5801 variiert stark bei Menschen mit unterschiedlichem ethnischem Hintergrund: bis zu 20% bei gewissen asiatischen und afrikanischen Bevölkerungen (siehe Rubrik ''Unerwünschte Wirkungen'' für Details) und 1-2% bei Menschen japanischer oder europäischer Herkunft. Der Einsatz der Genotypisierung als Untersuchungsmethode zur Entscheidung über die Behandlung mit Allopurinol hat sich nicht etabliert. Wenn bekannt ist, dass der Patient Träger von HLA-B*5801 ist, kann die Verwendung von Allopurinol in Erwägung gezogen werden, wenn die Vorteile grösser als die Risiken gehalten werden. Eine erhöhte Aufmerksamkeit für Anzeichen des Hypersensibilitätssyndroms oder SJS/TEN ist erforderlich und der Patient sollte informiert werden, dass er die Behandlung beim ersten Auftreten von Symptomen sofort unterbrechen muss.
• +Das Allel HLA-B*5801 ist ein genetischer Risikofaktor für das Auftreten des Hypersensibilitätssyndroms und SJS/TEN im Zusammenhang mit Allopurinol. Die Häufigkeit des Allels HLA-B*5801 variiert stark bei Menschen mit unterschiedlichem ethnischem Hintergrund: bis zu 20% bei gewissen asiatischen und afrikanischen Bevölkerungen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» für Details) und 1-2% bei Menschen japanischer oder europäischer Herkunft. Der Einsatz der Genotypisierung als Untersuchungsmethode zur Entscheidung über die Behandlung mit Allopurinol hat sich nicht etabliert. Wenn bekannt ist, dass der Patient Träger von HLA-B*5801 ist, kann die Verwendung von Allopurinol in Erwägung gezogen werden, wenn die Vorteile für grösser als die Risiken gehalten werden. Eine erhöhte Aufmerksamkeit für Anzeichen des Hypersensibilitätssyndroms oder SJS/TEN ist erforderlich und der Patient sollte informiert werden, dass er die Behandlung beim ersten Auftreten von Symptomen sofort unterbrechen muss.
• +Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion
• +
• -Patienten unter antihypertensiver Behandlung oder Herzinsuffizienz, die z.B. Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen, könnten gleichzeitig eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und daher sollte Allopurinol mit Vorsicht angewendet werden.
• +Patienten unter antihypertensiver Behandlung oder Herzinsuffizienz
• +Patienten unter antihypertensiver Behandlung oder Herzinsuffizienz, die z.B. Diuretika, insbesondere Thiazide, oder ACE-Hemmer einnehmen, könnten gleichzeitig eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und daher sollte Allopurinol mit Vorsicht angewendet werden.
• +Asymptomatische Hyperurikämie
• +Patienten mit Störungen der Schilddrüse
• +Erhöhte Werte der TSH (>5.5 µIU/mL) wurden in einer open Label Langzeitstudie bei Patienten in Dauerbehandlung mit Allopurinol beobachtet.
• +Diuretika: Über eine Interaktion von Allopurinol und Furosemide, die zu erhöhter Urat-Serumkonzentration und erhöhter Plasmakonzentration von Oxypurinol führte, wurde berichtet.
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika, insbesonders Thiazide, und Allopurinol wurde bei Vorliegen von Nierenfunktionsstörungen über ein erhöhtes Risiko zu hypersensitiven Reaktionen berichtet.
• +ACE- Hemmer: Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Allopurinol wurde, insbesondere bei Vorliegen von Nierenfunktionsstörungen, über ein erhöhtes Risiko von hypersensitiven Reaktionen berichtet.
• +
• -Cyclosporin: Es wird berichtet, dass die Plasmakonzentration von Cyclosporin sich erhöhen kann bei einer Komedikation von Allopurinol. Die Möglichkeit einer erhöhten Cyclosporin-Toxizität muss daher bei einer Comedikation in Betracht gezogen werden.
• +Cyclosporin: Es wird berichtet, dass die Plasmakonzentration von Cyclosporin sich erhöhen kann bei einer Komedikation von Allopurinol. Die Möglichkeit einer erhöhten Cyclosporin-Toxizität muss daher bei einer Komedikation in Betracht gezogen werden.
• -Obwohl Allopurinol für viele Jahre auch während der Schwangerschaft ohne Konsequenzen angewendet wurde, liegen keine hinreichenden klinischen Daten für die Anwendung von Allopurinol bei schwangeren Frauen vor (vgl. «Teratogenität» unter «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf Mephanol nicht verabreicht werden, es sei denn, es bestehe keine sichere Alternative oder die Krankheit selber bedeute ein Risiko für Mutter und Kind.
• -Für die Anwendung von Allopurinol bei stillenden Frauen liegen keine hinreichenden Daten vor. Allopurinol und sein Metabolit Oxipurinol gehen in die Muttermilch über. Bei einer Frau, die täglich 300 mg Allopurinol einnahm, konnten in der Muttermilch Konzentrationen von 1,4 mg/l Allopurinol und 53,7 mg/l Oxipurinol nachgewiesen werden. Über die Wirkung von Allopurinol auf das Neugeborene liegen keine Daten vor, wodurch bei der Anwendung während der Stillzeit Vorsicht geboten ist.
• +Obwohl Allopurinol für viele Jahre auch während der Schwangerschaft ohne Konsequenzen angewendet wurde, liegen keine hinreichenden klinischen Daten für die Anwendung von Allopurinol bei schwangeren Frauen vor (vgl. «Teratogenität» unter «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf Mephanol nicht verabreicht werden, es sei denn, es bestehe keine sicherere Alternative oder die Krankheit selber bedeute ein Risiko für Mutter und Kind.
• +Für die Anwendung von Allopurinol bei stillenden Frauen liegen keine hinreichenden Daten vor. Allopurinol und sein Metabolit Oxipurinol gehen in die Muttermilch über. Bei einer Frau, die täglich 300 mg Allopurinol einnahm, konnten in der Muttermilch Konzentrationen von 1,4 mg/l Allopurinol und 53,7 mg/l Oxipurinol nachgewiesen werden. Über die Wirkung von Allopurinol auf das Neugeborene liegen keine Daten vor, wodurch bei der Anwendung während der Stillzeit Vorsicht geboten ist.
• -Mephanol kann das Reaktionsvermögen bei Patienten beim Lenken eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Bis auf Allopurinol zurückzuführende unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, Schwindelgefühl und Ataxie ausgeschlossen werden können, ist beim Lenken eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Mephanol kann das Reaktionsvermögen bei Patienten beim Lenken eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Bis auf Allopurinol zurückzuführende unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, Schwindelgefühl und Ataxie ausgeschlossen werden können, ist beim Lenken eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Infektionen und Infestationskrankheiten
• -Sehr selten: Furunkulose.
• -Blut- und Lymphsystem
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• +Sehr selten: Furunkel.
• +Blut- und Lymphsystem:
• -Immunsystem
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -Sehr selten: Angioimmunoblastische Lymphadenopathie.
• -Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautreaktionen zusammen mit Exfoliation, Fieber, Lymphadenopathie, Arthralgien und/oder Eosinophilie, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse sind selten (siehe auch Haut und Subkutangewebe). Eine begleitende Vaskulitis und Gewebeantwort können sich verschiedenartig manifestieren, wie mit Hepatitis, eingeschränkter Nierenfunktion und in sehr seltenen Fällen als Krampfanfall. Sehr selten wurde über einen anaphylaktischen Schock berichtet.
• -Eine verzögerte Multiorgan-Hypersensibilitätserkrankung (bekannt als Hypersensibilitätssyndrom oder DRESS) mit Fieber, Ausschlag, Lymphknotenschwellung, Pseudolymphom, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepato-Splenomegalie, abnormale Leberwerte und Verschwinden der Gallengänge (Zerstörung und Verschwinden der intrahepatischen Gallengänge) in unterschiedlichen Kombinationen. Andere Organe können ebenfalls betroffen sein (z.B. Leber, Lunge, Nieren, Bauchspeicheldrüse, Herzmuskel und Dickdarm).
• +Immunsystem:
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
• +Selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Haut und Unterhautzellgewebe).
• +Sehr selten: Angioimmunoblastische T-Zellen Lymphadenopathie.
• +Verzögerte Multiorgan-Hypersensibilitätserkrankung/Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). DRESS kann folgende Symptome in unterschiedlichen Kombinationen umfassen: Hautausschlag, Fieber, Lymphknotenschwellung, Vaskulitis, Pseudolymphom, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepato-Splenomegalie, abnormale Leberwerte, Hepatitis, Zerstörung und Verschwinden der intrahepatischen Gallengänge. Andere Organe können ebenfalls betroffen sein, z.B. Lunge, Nieren, Bauchspeicheldrüse, Herzmuskel oder Dickdarm.
• +In sehr seltenen Fällen wurde über Krampfanfälle oder anaphylaktischen Schock berichtet.
• -Die aufgetretenen Fälle von generalisierten Überempfindlichkeitsreaktionen waren üblicherweise von Nieren- und/oder Leberstörungen begleitet, insbesondere die Fälle mit tödlichem Verlauf.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• -Psychiatrische Störungen
• -Sehr selten: Depression
• -Nervensystem
• -Sehr selten: Koma, Paralyse, Ataxie, Neuropathie, Parästhesie, Somnolenz, Kopfschmerz, Geschmacksstörungen.
• -Augen
• -Sehr selten: Katarakt, Sehstörungen, Macula-Veränderungen.
• -Ohr und Innenohr
• +Psychiatrische Erkrankungen:
• +Sehr selten: Depression.
• +Nervensystem:
• +Sehr selten: Koma, Paralyse, Ataxie, periphere Neuropathie, Parästhesie, Somnolenz, Kopfschmerz, Dysgeusie.
• +Augen:
• +Sehr selten: Katarakt, Sehstörungen, Maculapathie.
• +Ohr und Labyrinth:
• -Herz
• +Herz:
• -Gefässe
• +Gefässe:
• -Gastrointestinale Störungen
• +Gastrointestinaltrakt:
• -Sehr selten: Rekurrente Hämatemesis, Steatorrhö, Stomatitis, Änderung der Darmgewohnheiten, Verdauungsstörungen.
• +Sehr selten: Hämatemesis, Steatorrhö, Stomatitis, Änderung der Darmgewohnheiten, Verdauungsstörungen.
• -Leber und Galle
• -Gelegentlich: Asymptomatische Erhöhungen der Leberfunktionswerte.
• +Leber und Gallenblase:
• +Gelegentlich: Abnormale Testergebnisse der Leberfunktionswerte.
• -Haut und Subkutangewebe
• +Haut und Unterhautzellgewebe:
• -Selten: Stevens-Johnson Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse.
• -Sehr selten: Angioödem, fixiertes Arzneimittelerythem, Alopezie, Haarverfärbungen.
• +Selten: Stevens-Johnson Syndrom (SJS)/toxische epidermale Nekrolyse (TEN).
• +Sehr selten: Angioödem, Arzneimittelerythem, Alopezie, Haarverfärbungen.
• -Im Rahmen retrospektiver pharmakogenetischer Fall-Kontroll-Studien mit Patienten Han-chinesischer, japanischer und europäischer Abstammung wurde das Allel HLA-B*5801 als genetischer Risikofaktor für das Auftreten von SJS/TEN im Zusammenhang mit Allopurinol erkannt. In einigen Han-chinesischen, thailändischen, afrikanischen und indischen Bevölkerungsgruppen finden sich bis zu 20–30% Träger des HLA-B*5801 Allels, während sich unter den nordeuropäischen, US-europäischen und japanischen Patienten nur schätzungsweise 1–2% HLA-B*5801-Träger befinden. Bisher wurden jedoch noch keine Genotypisierungsverfahren als Screening-Werkzeug für die Entscheidung über eine Therapie mit Allopurinol eingeführt.Grundlage für die Therapieentscheidung bleibt auch weiterhin die klinische Diagnose eines SJS/einer TEN. Sollten derartige Reaktionen zu irgendeinem Zeitpunkt der Behandlung auftreten, muss Allopurinol umgehend und dauerhaft abgesetzt werden.
• +Im Rahmen retrospektiver pharmakogenetischer Fall-Kontroll-Studien mit Patienten Han-chinesischer, japanischer und europäischer Abstammung wurde das Allel HLA-B*5801 als genetischer Risikofaktor für das Auftreten von SJS/TEN im Zusammenhang mit Allopurinol erkannt. In einigen Han-chinesischen, thailändischen, afrikanischen und indischen Bevölkerungsgruppen finden sich bis zu 20–30% Träger des HLA-B*5801 Allels, während sich unter den nordeuropäischen, US-europäischen und japanischen Patienten nur schätzungsweise 1–2% HLA-B*5801-Träger befinden. Bisher wurden jedoch noch keine Genotypisierungsverfahren als Screening-Werkzeug für die Entscheidung über eine Therapie mit Allopurinol eingeführt.
• +Grundlage für die Therapieentscheidung bleibt auch weiterhin die klinische Diagnose eines SJS/einer TEN. Sollten derartige Reaktionen zu irgendeinem Zeitpunkt der Behandlung auftreten, muss Allopurinol umgehend und dauerhaft abgesetzt werden.
• -Sehr selten: Hämaturie, Urämie.
• -Reproduktionssystem und Brust:
• +Sehr selten: Hämaturie, Azetonämie.
• +Geschlechtsorgane und Brustdrüse:
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Verabreichungsstelle:
• -Sehr selten: Ödem, allgemeines Unwohlsein, Asthenie, Fieber.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• +Sehr selten: Ödem, Unwohlsein, Asthenie, Pyrexie.
• -1. Durch die Hemmung der Xanthinoxidase wird die Oxidation von Hypoxanthin in Xanthin und von Xanthin in Harnsäure vermindert.
• -2. Durch diese Wirkung stehen mehr Hypoxanthin und Xanthin zur Wiederverwertung im Purin-Metabolismus zur Verfügung, was durch einen Feedback-Mechanismus die de novo-Synthese von Purin herabsetzt.
• +1.Durch die Hemmung der Xanthinoxidase wird die Oxidation von Hypoxanthin in Xanthin und von Xanthin in Harnsäure vermindert.
• +2.Durch diese Wirkung stehen mehr Hypoxanthin und Xanthin zur Wiederverwertung im Purin-Metabolismus zur Verfügung, was durch einen Feedback-Mechanismus die de novo-Synthese von Purin herabsetzt.
• -Zytogenetische Studien in menschlichen Blutzellen zeigen, dass Allopurinol in vitro bis zu Konzentrationen von 100 µg/ml und in vivo bis zu Dosen von 60 mg täglich über eine mittlere Zeitdauer von 40 Monaten keine Chromosomenaberrationen induziert.
• +Zytogenetische Studien in menschlichen Blutzellen zeigen, dass Allopurinol in vitro bis zu Konzentrationen von 100 µg/ml und in vivo bis zu Dosen von 60 mg täglich über eine mittlere Zeitdauer von 40 Monaten keine Chromosomenaberration induziert.
• -In einer Mäusestudie mit intraperitonealen Dosen von 50 oder 100 mg/kg am 10. und 13. Schwangerschaftstag zeigten sich fötale Missbildungen. In einer ähnlichen Studie bei Ratten mit 120 mg/kg am 12. Schwangerschaftstag wurden keine Missbildungen beobachtet. Ausgedehnte Studien mit hohen Allopurinoldosen bei Mäusen bis zu 100 mg/kg/d, bei Ratten 200 mg/kg/d und Kaninchen bis zu 150 mg/kg/d während der Schwangerschaftstage 8 und 16 haben keine teratogene Wirkungen gezeigt. Auch In-vitro-Studien, bei denen fötale Mäuse-Speicheldrüsen in Kultur verwendet wurden, um die Embryotoxizität aufzudecken, lassen vermuten, dass von Allopurinol keine Embryotoxizität zu erwarten ist ohne Toxizität bei der Mutter.
• +In einer Mäusestudie mit intraperitonealen Dosen von 50 oder 100 mg/kg am 10. und 13. Schwangerschaftstag zeigten sich fötale Missbildungen. In einer ähnlichen Studie bei Ratten mit 120 mg/kg am 12. Schwangerschaftstag wurden keine Missbildungen beobachtet. Ausgedehnte Studien mit hohen Allopurinoldosen bei Mäusen bis zu 100 mg/kg/d, bei Ratten 200 mg/kg/d und Kaninchen bis zu 150 mg/kg/d während der Schwangerschaftstage 8 und 16 haben keine teratogene Wirkung gezeigt. Auch In-vitro-Studien, bei denen fötale Mäuse-Speicheldrüsen in Kultur verwendet wurden, um die Embryotoxizität aufzudecken, lassen vermuten, dass von Allopurinol keine Embryotoxizität zu erwarten ist ohne Toxizität bei der Mutter.
• -Mephanol Tabl 100 mg 50. (B)
• -Mephanol Tabl 100 mg 100. (B )
• -Mephanol Tabl 300 mg 30. (B )
• -Mephanol Tabl 300 mg 100. (B)
• +Mephanol Tabletten 100 mg: OP 50 und OP 100. (B)
• +Mephanol Tabletten 300 mg: OP 30 und OP 100. (B)
• -Mai 2013.
• -
• +April 2017.
• +Interne Versionsnummer: 4.2
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