• -Körpergewicht [kg] Dosis – alle 6 Stunden
• +Körpergewicht [kg] Dosis alle 6 Stunden
• -·Kombination mit Dofetilid (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +·Kombination mit Dofetilid (siehe «Interaktionen»).
• -Schwere und anhaltende Durchfälle während oder nach der Therapie können ein Hinweis auf eine pseudomembranöse Kolitis sein, die sofort behandelt werden muss. In solchen Fällen ist Nopil abzusetzen und eine geeignete Diagnostik und Therapie einzuleiten (z.B. Vancomycin oral, 4x 250 mg täglich). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.
• +Schwere und anhaltende Durchfälle während oder nach der Therapie können ein Hinweis auf eine pseudomembranöse Kolitis sein, die sofort behandelt werden muss. In solchen Fällen ist Nopil abzusetzen und eine geeignete Diagnostik und Therapie einzuleiten (z.B. Vancomycin oral, 4×250 mg täglich). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die einen zusätzlichen Risikofaktor für einen Folsäuremangel aufweisen, z.B. Phenytoin-Therapie, mit anderen Folsäureantagonisten, Malnutrition.
• +Vorsicht ist geboten bei Patienten, die einen zusätzlichen Risikofaktor für einen Folsäuremangel aufweisen, z.B. Phenytoin-Therapie mit anderen Folsäureantagonisten, Malnutrition.
• -Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Trimethoprim ist ein Inhibitor des organischen Kationentransporters 2 (Organic Cation Transporter 2, OCT2) und ein schwacher Inhibitor von CYP2C8. Sulfamethoxazol ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9.
• -Co-trimoxazol kann den Phenytoinstoffwechsel in der Leber hemmen. In üblichen klinischen Dosen gegeben, verlängerte Co-trimoxazol die Halbwertszeit von Phenytoin um 39%, während es die Quote der metabolischen Clearance von Phenytoin um 27% reduzierte. Bei gleichzeitiger Verabreichung der beiden Präparate ist die Möglichkeit einer unerwünscht verstärkten Phenytoinwirkung im Auge zu behalten.
• +In den üblichen Dosen gegeben, verlängerte Co-trimoxazol die Halbwertszeit von Phenytoin um 39%, während es die Clearance von Phenytoin um 27% reduzierte. Patienten, die Phenytoin erhalten, sollten auf Anzeichen einer Phenytoin-Toxizität beobachtet werden.
• +Patienten, die Sulfonylharnstoffderivate (beispielsweise Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Chlorpropamid und Tolbutamid) oder Repaglinid, Rosiglitazon oder Pioglitazon erhalten, sollten regelmässig auf Hypoglykämie kontrolliert werden.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Indometazin und Co-trimoxazol können erhöhte Blutspiegel von Sulfamethoxazol auftreten.
• -Bei betagten Patienten, die als Begleitmedikation gewisse Diuretika (vor allem Thiazide) erhalten haben, ist eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit Purpura beobachtet worden.
• -Es sind Fälle bekannt, in denen Co-trimoxazol bei Patienten, die mit dem Antikoagulans Warfarin behandelt wurden, zu einer Verlängerung des Quick-Wertes geführt hat. An diese Interaktion ist zu denken, wenn Nopil an Patienten verabreicht wird, die bereits Antikoagulantien erhalten. Die Prothrombinzeit sollte dann erneut bestimmt werden.
• -Eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion, erkennbar an einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel, wurde bei Patienten beobachtet, die im Anschluss an eine Nierentransplantation mit Co-trimoxazol und Ciclosporin behandelt worden waren. Diese Interaktion ist vermutlich auf die TM-Komponente zurückzuführen.
• -Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Trimethoprim besitzt eine geringe Affinität gegenüber der humanen Dihydrofolatreduktase, es kann jedoch die Nebenwirkungen von Methotrexat verstärken und zu unerwünschten hämatologischen Interaktionen mit Methotrexat führen, insbesondere bei Vorhandensein anderer Risikofaktoren wie hohes Alter, Hypoalbuminämie, eingeschränkte Nierenfunktion und reduzierte Knochenmarkreserve. Solche unerwünschten Arzneimittelreaktionen können im Speziellen bei der Verabreichung hoher Dosen Methotrexat auftreten.
• -Solche Patienten sind mit Folsäure oder Kalziumfolinat zu behandeln, um den Wirkungen auf die Hämatopoese entgegenzutreten (Rescue).
• +Bei betagten Patienten, die als Begleitmedikation gewisse Diuretika (vor allem Thiazide) erhalten haben, ist eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit Purpura beobachtet worden. Bei Anwendung von Diuretika sollte daher eine regelmässige Kontrolle der Thrombozyten erfolgen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP2C9 verstoffwechselt werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Coumarinen (Warfarin, Acenocoumarol, Phenprocoumon), Phenytoin und Sulfonylharnstoffderivaten (Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Chlorpropamid und Tolbutamid).
• +Bei Patienten, die mit Coumarinen behandelt werden, sollte die Gerinnung überwacht werden.
• +Eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde bei Patienten beobachtet, die im Anschluss an eine Nierentransplantation mit Co-trimoxazol und Ciclosporin behandelt worden waren.
• +Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Trimethoprim besitzt eine geringe Affinität gegenüber der humanen Dihydrofolatreduktase, es kann jedoch die Nebenwirkungen von Methotrexat verstärken, insbesondere bei Vorhandensein von Risikofaktoren wie hohes Alter, Hypoalbuminämie, eingeschränkte Nierenfunktion und reduzierte Knochenmarkreserve und bei Patienten, die hochdosiertes Methotrexat erhalten. Risikopatienten sind mit Folsäure oder Kalziumfolinat zu behandeln, um den Wirkungen von Methotrexat auf die Hämatopoese entgegenzutreten (Rescue).
• -Über toxisches Delirium nach gleichzeitiger Einnahme von Nopil und Amantadin wurde berichtet.
• -Es bestehen Hinweise darauf, dass TM durch seine Hemmung des Nierentransportsystems mit Dofetilid interagieren kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim 160 mg in Kombination mit Sulfamethoxazol 800 mg 2× täglich und Dofetilid 500 mcg 2× täglich während 4 Tagen führte zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Dofetilid um 103% und einer Zunahme der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) um 93%. Dofetilid kann eine Verlängerung des QT-Intervalls mit schwerwiegenden ventrikulären Arrhythmien verursachen, einschliesslich Torsades de pointes, welche direkt von der Plasmakonzentration von Dofetilid abhängen. Die gleichzeitige Verabreichung von Dofetilid und Trimethoprim ist kontraindiziert.
• +Zidovudin sowie Co-trimoxazol, jedoch in geringerem Mass, rufen hämatologische Anomalien hervor. Daher besteht die Möglichkeit eines additiven pharmakodynamischen Effekts. Bei gleichzeitiger Anwendung von Co-trimoxazol und Zidovudin wird daher eine Überwachung auf hämatologische Toxizität empfohlen, gegebenenfalls mit Anpassung der Dosierung.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit Azathioprin oder Mercaptopurin kann sich das Risiko für hämatologische unerwünschte Ereignisse erhöhen, insbesondere bei Patienten unter längerer Behandlung mit Co-trimoxazol oder solchen, bei denen das Risiko eines Folsäuremangels erhöht ist. Bei Patienten, die Azathioprin oder Mercaptopurin erhalten, sollten daher Alternativen zu Co-trimoxazol in Betracht gezogen werden. Bei Anwendung von Co-trimoxazol in Kombination mit Azathioprin oder Mercaptopurin sollten die Patienten auf hämatologische Toxizität beobachtet werden.
• +Aufgrund der kaliumsparenden Wirkung von Co-trimoxazol ist bei gleichzeitiger Gabe mit anderen Substanzen, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen, z.B. Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren und Angiotensinrezeptorblockern, Vorsicht geboten. Es wird zu häufigen Kontrollen des Serumkaliums geraten, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Kaliumstörungen, Niereninsuffizienz oder solchen, die Co-trimoxazol hoch dosiert erhalten.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die vom OCT2 transportiert werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Dofetilid, Amantadin und Memantin.
• +Co-trimoxazol darf nicht in Kombination mit Dofetilid angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Es bestehen Hinweise darauf, dass TM die Ausscheidung von Dofetilid über die Niere hemmt. Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim 160 mg in Kombination mit Sulfamethoxazol 800 mg 2× täglich und Dofetilid 500 µg 2× täglich während 4 Tagen führte zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Dofetilid um 103% und einer Zunahme der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) um 93%. Dofetilid kann eine Verlängerung des QT-Intervalls mit schwerwiegenden ventrikulärer Arrhythmien verursachen, einschliesslich Torsades de pointes, welche direkt von der Plasmakonzentration von Dofetilid abhängen.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Amantadin oder Memantin kann das Risiko für neurologische unerwünschte Ereignisse wie Delirium oder Myoklonus erhöht sein. Über toxisches Delirium nach gleichzeitiger Einnahme von Co-trimoxazol und Amantadin wurde berichtet.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP2C8 verstoffwechselt werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Paclitaxel, Amiodaron, Dapson, Repaglinid, Rosiglitazon und Pioglitazon.
• +Paclitaxel und Amiodaron haben eine geringe therapeutische Breite. Bei Patienten, die mit Paclitaxel oder Amiodaron behandelt werden, wird daher ein alternatives Antibiotikum empfohlen.
• +Sowohl Dapson als auch Co-trimoxazol können Methämoglobinurie hervorrufen. Patienten, die Dapson in Kombination mit Co-trimoxazol erhalten, sollten auf Methämoglobinurie überwacht werden. Wenn möglich sind alternative Therapien in Erwägung zu ziehen.
• +Pharmakodynamische Interaktionen und Interaktionen mit nicht definiertem Mechanismus.
• +Die gleichzeitige Anwendung mit Clozapin, einem Wirkstoff mit erheblichem Potenzial zur Induktion einer Agranulozytose, sollte vermieden werden.
• -Es wird empfohlen, schwangeren Frauen während einer notwendigen Behandlung mit Nopil zusätzlich 5 mg Folsäure pro Tag zu geben. Im letzten Trimenon sollte Nopil möglichst nicht angewendet werden, weil dies beim Neugeborenen zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen könnte.
• +Es wird empfohlen, schwangeren Frauen während einer notwendigen Behandlung mit Nopil zusätzlich 5 mg Folsäure pro Tag zu geben. Im letzten Trimenon sollte Nopil möglichst nicht angewendet werden, weil dies beim Neugeborenen zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen könnte (siehe «Pharmakokinetik, Distribution»).
• -TM und SMZ treten in die Muttermilch über. Obwohl die vom Säugling aufgenommene Menge äusserst gering ist, sollten doch der Nutzen für die Mutter und das Risiko für den Säugling (Kernikterus, Hypersensibilität) sorgfältig gegeneinander abgewogen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +TM und SMZ treten in die Muttermilch über. Obwohl die vom Säugling aufgenommene Menge äusserst gering ist, sollten doch der Nutzen für die Mutter und das Risiko für den Säugling (Kernikterus, Hypersensibilität) sorgfältig gegeneinander abgewogen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik, Distribution»).
• - Disktest*, Hemmhofdurchmesser [mm] Verdünnungstest**, MHK (mg/l) TM + SMZ
• + Disktest*,Hemmhofdurchmesser [mm] Verdünnungstest**, MHK (mg/l)TM + SMZ
• -Die klinische Wirksamkeit von Co-trimoxazol in den häufigsten zugelassenen Indikationen (vgl. «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten») ist anhand zahlreicher klinischer Studien nachgewiesen worden.
• +Die klinische Wirksamkeit von Co-trimoxazol in den häufigsten zugelassenen Indikationen (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten») ist anhand zahlreicher klinischer Studien nachgewiesen worden.
• -Das Verteilungsvolumen von TM beträgt etwa 1,2-1,5 l/kg, dasjenige von SMZ etwa 0,15-0,36 l/kg.
• -Im angegebenen Konzentrationsbereich ist TM zu 42-46%, SMZ zu 66% an Plasmaeiweisse gebunden.
• +Das Verteilungsvolumen von TM beträgt ca. 1,6 l/kg und von SMZ ca. 0,2 l/kg.
• +TM ist zu 37% und SMZ zu 62% an Plasmaproteine gebunden.
• -TM und SMZ konnten in der fetalen Plazenta, im Nabelschnurblut, in der Amnionflüssigkeit und in fetalen Geweben (Leber, Lunge) nachgewiesen werden, was anzeigt, dass beide Substanzen die Plazentarschranke durchdringen. Im Allgemeinen sind die fetalen TM-Konzentrationen ähnlich wie im mütterlichen Blut, diejenigen von SMZ dagegen niedriger.
• -Beide Substanzen werden in die Muttermilch ausgeschieden. Die Konzentrationen in der Muttermilch sind ähnlich (TM) oder niedriger (SMZ) als diejenigen im mütterlichen Plasma.
• +TM und SMZ konnten in der fetalen Plazenta, im Nabelschnurblut, in der Amnionflüssigkeit und in fetalen Geweben (Leber, Lunge) nachgewiesen werden, was anzeigt, dass beide Substanzen die Plazentarschranke durchdringen. Im Allgemeinen sind die fetalen TM-Konzentrationen ähnlich wie im mütterlichen Blut, diejenigen von SMZ dagegen niedriger (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Beide Substanzen werden in die Muttermilch ausgeschieden. Die Konzentrationen in der Muttermilch sind ähnlich (TM) oder niedriger (SMZ) als diejenigen im mütterlichen Plasma (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Etwa 50-70% TM und 10-30% SMZ werden in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Die TM-Metaboliten sind hauptsächlich 1- und 3-Oxyde sowie die 3'- und 4'-Hydroxy-Derivate; einige Metaboliten sind aktiv. SMZ wird in der Leber metabolisiert, vorwiegend über eine N4-Azetylierung und in geringerem Mass durch Glukuronidierung; die Metaboliten sind unwirksam.
• +TM wird zu ca. 20% im Stoffwechsel umgesetzt. Es ist nicht bekannt, welche Cytochrom-P450-Isoenzyme an der oxidativen Verstoffwechselung von TM beteiligt sind.
• +Die TM-Metaboliten sind hauptsächlich 1- und 3-Oxyde sowie die 3'- und 4'-Hydroxy-Derivate; einige Metaboliten sind aktiv.
• +SMZ wird zu 80% in der Leber verstoffwechselt, überwiegend zu seinem N4 Acetyl-Derivat (≈ 40% der verabreichten Dosis) und in geringerem Mass durch Glukuronidierung. Auch SMZ wird oxidativ abgebaut. Der erste Schritt der Oxidation, der zur Bildung des Hydroxylaminderivats führt, wird von CYP2C9 katalysiert; die Metaboliten sind unwirksam.
• +Etwa zwei Drittel des verabreichten TM werden im Urin unverändert ausgeschieden. Der unverändert im Urin ausgeschiedene Anteil einer SMZ-Dosis liegt, je nach dem pH-Wert des Urins, im Bereich von 10 bis 30%. Die Gesamtplasmaclearance von TM entspricht 1,9 ml/min/kg, die von SMZ entspricht 0,32 ml/min/kg.
• +
• -Bei betagten Personen und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Eliminations-Halbwertszeiten beider Komponenten verlängert; die Dosierung ist entsprechend anzupassen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Bei Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren ist die Gesamtplasmaclearance von TM rund dreimal höher als bei Erwachsenen. Daher ist die Halbwertszeit von TM bei Kindern weniger als halb so lang wie bei Erwachsenen. Ähnliche Beobachtungen liegen auch für Sulfamethoxazol vor (siehe «Dosierung/Anwendung, Kinder»).
• +Ältere Patienten
• +Bei betagten Personen sind die Eliminations-Halbwertszeiten beider Komponenten verlängert; die Dosierung ist entsprechend anzupassen.
• +Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Eliminations-Halbwertzeiten beider Komponenten verlängert; die Dosierung ist entsprechend anzupassen.
• +Eine intermittierende oder kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Eliminierung von Co-trimoxazol. Die Dosierung von Co-trimoxazol bei solchen Patienten sollte ungefähr der bei Patienten mit terminaler Nierenkrankheit (CLcr <3 ml/min) entsprechen. Bei der Hämodialyse und Hämofiltration werden nicht unerhebliche Mengen von TM und SMZ entfernt. Daher wird vorgeschlagen, die Co-trimoxazol-Dosis nach jeder Hämodialysesitzung um 50% zu erhöhen. Bei Kindern mit Niereninsuffizienz (CLcr <30 ml/min) ist die Clearance von TM reduziert und seine Eliminationshalbwertszeit verlängert. Die Co-trimoxazol-Dosis sollte daher bei dieser Patientengruppe proportional zur Verringerung der GFR reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
• +Beeinträchtigung der Leberfunktion
• +Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von TM-SMZ wurde bei Patienten mit mittelschwerer (n = 4) oder schwerer (n = 7) Leberfunktionsbeeinträchtigung untersucht und mit derjenigen bei gesunden Probanden (n = 13) verglichen. Dabei wurden, abgesehen von einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von TM um maximal den doppelten Normwert bei zwei Patienten mit schwerer Leberschädigung, zwischen Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung und gesunden Probanden keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von TM oder SMZ festgestellt.
• +Patienten mit Mukoviszidose
• +Bei Mukoviszidosepatienten sind die renale Cleacance von TM und die metabolische Clearance von SMZ erhöht. Daher ist bei beiden Wirkstoffen die Gesamtplasmaclearance erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verringert.
• +
• -Juli 2014.
• -Interne Versionsnummer: 5.2
• +August 2015.
• +Interne Versionsnummer: 6.2