• -Hilfsstoffe
• +Hilfsstoffe:
• +Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen
• +Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Die Behandlung mit Valproat sollte nur bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen eingeleitet werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen. Die Behandlung mit Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosierung erfolgen. Dabei sind Präparate mit verzögerter Freisetzung vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden. Die Tagesdosis ist auf mindestens zwei Einnahmen aufzuteilen.
• -Bei Patienten, die noch nie mit Depakine behandelt wurden, erfolgt die Therapie einschleichend, d.h. zu Beginn wird langsam (3-5 Minuten) intravenös eine Dosis injiziert, die je nach Körpergewicht zwischen 400-800 mg liegt (5-10 mg/kg maximal). Durch kontinuierliche oder wiederholte Infusion wird bis zu einer Maximaldosis von 40 mg/kg pro Tag weiterbehandelt. Die parenterale Therapie sollte nur so lange fortgesetzt werden, bis der Zustand des Patienten einen Übergang zur oralen Depakine-Therapie ermöglicht.
• +Bei Patienten, die noch nie mit Depakine behandelt wurden, erfolgt die Therapie einschleichend, d.h. zu Beginn wird langsam (3-5 Minuten) intravenös eine Dosis injiziert, die je nach Körpergewicht (KG) zwischen 400-800 mg liegt (5-10 mg/kg maximal). Durch kontinuierliche oder wiederholte Infusion wird bis zu einer Maximaldosis von 40 mg/kg pro Tag weiterbehandelt. Die parenterale Therapie sollte nur so lange fortgesetzt werden, bis der Zustand des Patienten einen Übergang zur oralen Depakine-Therapie ermöglicht.
• -Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen
• -Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Die Behandlung mit Valproat sollte nur bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen eingeleitet werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen. Die Behandlung mit Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosierung erfolgen. Dabei sind Präparate mit verzögerter Freisetzung vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden. Die Tagesdosis ist auf mindestens zwei Einnahmen aufzuteilen.
• -Die der Trinklösung beigelegte Dosierungsspritze ist zur Abmessung von Dosen unterhalb 150 mg nicht angepasst. Für diese Dosen muss eine validierte Spritze verwendet werden, die die Abmessung von kleinen Volumen ermöglicht und eine geeignete Graduierung besitzt (z.B. Insulin-Spritzen mit Graduierung in 0,1-ml-Schritt).
• +Die der Trinklösung beigelegte Dosierungsspritze weist eine Graduierung von 50 bis 400 mg auf. Für Dosen unterhalb von 50 mg (0,166 ml) muss eine validierte Spritze verwendet werden, die die Abmessung von kleinen Volumen ermöglicht und eine geeignete Graduierung besitzt (z.B. Insulin-Spritzen mit Graduierung in 0,1-ml-Schritt).
• -Frauen im gebärfähigen Alter (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• -Depakine ist bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Frauen aufgrund des hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen des Fötus, der in utero Valproat ausgesetzt ist, nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (d.h. wenn andere Therapien unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist bei regelmässigen Behandlungskontrollen, bei Eintritt der Pubertät und sofort, wenn eine Frau im gebärfähigen Alter, die bereits mit Depakine behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, erneut abzuwägen.
• +Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• +Depakine ist bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangeren Frauen aufgrund des hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen des Fötus, der in utero Valproat ausgesetzt ist, nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (d.h. wenn andere Therapien unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist bei regelmässigen Behandlungskontrollen, bei Eintritt der Pubertät und sofort, wenn eine Frau im gebärfähigen Alter, die bereits mit Depakine behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, erneut abzuwägen.
• -Die Behandlung mit Valproat sollte nur nach einer erneuten Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für die Patientin durch einen Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, fortgesetzt werden.
• -Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Depakine (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Behandlung mit Valproat sollte nur nach einer erneuten Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für die Patientin durch einen Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie erfahren ist, fortgesetzt werden.
• +Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Depakine (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen sind bei Patienten unter antiepileptischer Behandlung in verschiedenen Indikationen mitgeteilt worden. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit antiepileptischen Medikamenten zeigte ebenfalls eine leichte Zunahme des Risikos für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen. Der Mechanismus dieses Phänomens ist nicht bekannt.
• +Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen sind bei Patienten unter antiepileptischer Behandlung in verschiedenen Indikationen mitgeteilt worden. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit antiepileptischen Arzneimitteln zeigte ebenfalls eine leichte Zunahme des Risikos für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen. Der Mechanismus dieses Phänomens ist nicht bekannt.
• -Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngens verursacht werden, auslösen oder verstä̈rken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• +Verschlimmerung der Konvulsionen
• +Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei der Behandlung mit Valproat bei bestimmten Patienten statt zu einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlechterung der Häufigkeit und der Schwere ihrer Konvulsionen (einschliesslich des Status epilepticus) kommen oder es können neue Formen von Konvulsionen auftreten. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass im Falle einer Verschlimmerung der Konvulsionen sofort ihr Arzt bzw. ihre Ärztin zu konsultieren ist (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Wirkungen von Valproat auf andere Medikamente
• +Wirkungen von Valproat auf andere Arzneimittel
• -·Phenytoin: Depakine erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus). Klinische Überwachung empfiehlt sich. Bei einer Konzentrationsbestimmung von Phenytoin im Plasma muss vor allem der ungebundene Anteil in Betracht gezogen werden.
• +·Phenytoin: Depakine erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus).Klinische Überwachung empfiehlt sich. Bei einer Konzentrationsbestimmung von Phenytoin im Plasma muss vor allem der ungebundene Anteil in Betracht gezogen werden.
• -Wirkungen anderer Medikamente auf Valproinsäure
• -Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin) erniedrigen die Valproinsäure-Serumkonzentrationen. In Kombination ist die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Blutkonzentration anzupassen.
• +·Nimodipin: Die Kombination von Nimodipin mit Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Nimodipin um 50% erhöhen.
• +Wirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsäure
• +Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin) verringern die Valproinsäure-Serumkonzentrationen. In Kombination ist die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Blutkonzentration anzupassen.
• -Einige Daten belegen, dass Kinder, die Valproat ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (rund drei mal häufiger) und für frühkindlichen Autismus (rund fünfmal häufiger) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung aufweisen.
• +Einige Daten belegen, dass Kinder, die Valproat ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (rund dreimal häufiger) und für frühkindlichen Autismus (rund fünfmal häufiger) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung aufweisen.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor einer Anwendung von Valproat eine spezifische Beratung über Risiko und Nutzen der Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft durchgeführt werden. Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sollte die Behandlung mit Depakine, unabhängig von der Indikation, einer neuerlichen Abwägung unterzogen werden.
• -·Bei bipolaren Störungen sollte eine Beendigung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• -
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor einer Anwendung von Valproat eine spezifische Beratung über Risiko und Nutzen der Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft durchgeführt werden. Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sollte die Behandlung mit Depakine einer neuerlichen Abwägung unterzogen werden.
• -Die unerwünschten Wirkungen werden in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt, eingeteilt in die folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Kongenitale, familiäre und genetische Störungen (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• -Benigne und maligne Neoplasien (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Selten: Myelodysplastisches Syndrom.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Die unerwünschten Wirkungen werden in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt, eingeteilt in die folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
• +Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Häufig: Taubheit (teilweise nicht reversibel).
• +Einzelfälle: Tinnitus.
• +Endokrine Erkrankungen
• +Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), Hyperandrogenismus, (Hirsutismus, Virilismus, Akne, andogenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).
• +Selten: Hypothyreose.
• +Erkrankungen des Gastroinstestinaltrakts
• +Pankreatitiden
• +Gelegentlich: Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es wird empfohlen, bei allen Patienten, bei denen unter der Verabreichung von Natriumvalproat/Valproinsäure akute abdominale Schmerzen auftreten, umgehend eine medizinische Untersuchung vorzunehmen (Messung der Pankreasenzyme, andere angemessene Untersuchungen).
• +Übelkeit/Gastrointestinale Störungen
• +Sehr häufig: Übelkeit.
• +Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend Gingivale hyperplasie), Stomatitis. Schmerzen im oberen Abdomen, Darrhöe, die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Gelegentlich: harmloses peripheres Ödem, Hypothermie.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Hepatopathien
• +Erscheinungsbedingungen: Fälle von schweren Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, wurden bei Patienten beobachtet die unter anderem Depakine erhielten.
• +Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Gehirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs sind am meisten von diesem Risiko betroffen. Über 3 Jahre nimmt die Erscheinungsinzidenz progressiv mit dem Alter auf signifikante Weise ab (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).
• +Bei der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im Allgemeinen während gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika.
• +Auffällige Symptome und Nachweis: Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild. Insbesondere sollen, vor allem bei Risikopatienten, zwei Erscheinungsarten, welche einem Ikterus vorausgehen können, (siehe Kapitel «Erscheinungsbedingungen»), in Betracht gezogen werden:
• +·einerseits allgemeine, nicht spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,
• +·anderseits ein Wiederauftreten der epileptischen Anfälle.
• +Es wird empfohlen, den Patienten - oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie - so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitsbildes sofort der Arzt bzw. die Ärztin konsultiert wird. Dieser bzw. diese wird neben der klinischen Untersuchung eine sofortige klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktion durchführen.
• +Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im Besonderen den standardisierten INR-Wert wiederspiegeln. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders, wenn dieser von andern biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasenzunahme – siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), soll zum Absetzen der Depakine-Behandlung führen.
• -Endokrine Störungen
• -Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), Hyperandrogenismus (Hirsutismus, Virilismus, Akne, andogenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).
• -Selten: Hypothyreose.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Verwirrung, Aggressivität, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen.
• -Gelegentlich: Verwirrung, Halluzinationen.
• -Selten: anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität, Lernstörungen.
• -Diese unerwünschten Wirkungen werden vorwiegend in der pädiatrischen Population beobachtet.
• -Störungen des Nervensystems
• +Funktionsstörungen des Bewegungsapparates und systemische Erkrankungen
• +Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Selten: myelodysplastisches Syndrom.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: extrapyramidale Störungen, Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Benommenheit (die Benommenheit tritt einige Minuten nach der intravenösen Injektion auf und klingt in der Regel nach einigen weiteren Minuten spontan ab).
• -Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibles Parkinson-Syndrom, Ataxie, Parästhesie.
• +Häufig: extrapyramidale Störungen (teilweise nicht reversibel), Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Benommenheit (die Benommenheit tritt einige Minuten nach der intravenösen Injektion auf und klingt in der Regel nach einigen weiteren Minuten spontan ab).
• +Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibles Parkinson-Syndrom, Ataxie, Parästhesie, Verschlechterung der Konvulsionen (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Gehörgangs
• -Häufig: Taubheit (teilweise nicht reversibel).
• -Häufigkeit unbekannt: Tinnitus.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Häufig: Hämorrhagie.
• -Gelegentlich: Vaskulitis.
• -Atmungsorgane
• -Gelegentlich: Pleuraerguss.
• -Gastroinstestinale Störungen
• -Pankreatitiden
• -Gelegentlich: Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es wird empfohlen, bei allen Patienten, bei denen unter der Verabreichung von Natriumvalproat/Valproinsäure akute abdominale Schmerzen auftreten, schnell eine medizinische Untersuchung vorzunehmen (Messung der Pankreasenzyme, andere angemessene Untersuchungen).
• -Übelkeit/Magen-Darmstörungen
• -Sehr häufig: Übelkeit.
• -Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend Gingivalhyperplasie), Stomatitis. Schmerzen im oberen Abdomen, Diarrhöe, die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung und die Einnahme von Depakine zu Beginn der Mahlzeiten konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Hepatopathien
• -Erscheinungsbedingungen
• -Fälle von schweren Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, wurden bei Patienten beobachtet, die unter anderem Depakine erhielten.
• -Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Gehirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs sind am meisten von diesem Risiko betroffen. Über 3 Jahre nimmt die Erscheinungsinzidenz progressiv mit dem Alter auf signifikante Weise ab (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).
• -Bei der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im Allgemeinen während gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika.
• -Auffällige Symptome und Nachweis
• -Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild.
• -Insbesondere sollen, vor allem bei Risikopatienten, zwei Erscheinungsarten, welche einem Ikterus vorausgehen können, (siehe Kapitel «Erscheinungsbedingungen»), in Betracht gezogen werden:
• -·einerseits allgemeine, nicht spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,
• -·anderseits ein Wiederauftreten der epileptischen Anfälle.
• -Es wird empfohlen, den Patienten - oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie - so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitbildes sofort der Arzt konsultiert wird. Dieser wird neben der klinischen Untersuchung eine sofortige klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktion durchführen.
• -Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im Besonderen den standardisierten INR-Wert wiederspiegeln. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wert, besonders, wenn dieser von andern biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasenzunahme - siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), soll zum Absetzen der Depakine-Behandlung führen.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie, Veränderungen der Nägel und des Nagelbetts.
• -Gelegentlich: Angioödem, Rash.
• -Selten: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrome der Arzneimittelüberempfindlichkeit oder DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• -Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse.
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Schwangerschaft, Wochenbett- und perinatale Erkrankungen
• +Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Verwirrung, Aggressivität, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen.
• +Gelegentlich: Verwirrung, Halluzinationen.
• +Selten: anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität, Lernstörungen.
• +Diese unerwünschten Wirkungen werden vorwiegend in der pädiatrischen Population beobachtet.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Schwangerschafts-, Wochenbett- und Perinatalbeschwerden
• -Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der weiblichen Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Gelegentlich: harmloses peripheres Ödem, Hypothermie.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Gelegentlich: Pleuraerguss.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie, Veränderungen der Nägel und des Nagelbetts.
• +Gelegentlich: Angioödem, Rash.
• +Selten: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrome der Arzneimittelüberempfindlichkeit oder DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hämorrhagie.
• +Gelegentlich: Vaskulitis.
• +
• -Wirkungsmechanismus und Pharmacodynamik
• +Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
• -Die der Trinklösung beigelegte Dosierungsspritze ist zur Abmessung von Dosen unterhalb 150 mg nicht angepasst. Für diese Dosen muss eine validierte Spritze verwendet werden, die die Abmessung von kleinen Volumen ermöglicht und eine geeignete Graduierung besitzt (z.B. Insulin-Spritzen mit Graduierung in 0,1-ml-Schritt).
• +Die der Trinklösung beigelegte Dosierungsspritze weist eine Graduierung von 50 bis 400 mg auf. Für Dosen unterhalb von 50 mg (0,166 ml) muss eine validierte Spritze verwendet werden, die die Abmessung von kleinen Volumen ermöglicht und eine geeignete Graduierung besitzt (z.B. Insulin-Spritzen mit Graduierung in 0,1-ml-Schritt).
• -April 2016.
• +Februar 2017.