• -Foscarnetumnatricumhexahydricum*
• +Foscarnetum natricum hexahydricum*
• -Acidumhydrochloridum; Aqua ad injectabilia.
• +Acidum hydrochloridum; Aqua ad injectabilia.
• -Infusionslösung zur intravenösen Verabreichung, 1 ml enthält 24 mg (=80 μmol/ml) Foscarnetumnatricumhexahydricum bzw. 6000 mg/250ml (Totalvolumen pro Behälter).
• +Infusionslösung zur intravenösen Verabreichung, 1 ml enthält 24 mg (=80 μmol/ml) Foscarnetum natricum hexahydricum bzw. 6000 mg/250ml (Totalvolumen pro Behälter).
• -Foscavir wird je nach der klinischen Ansprechbarkeit über ca. 2 - 3 Wochen als intermittierende Infusion verabreicht.Die Behandlung erfolgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mit 3-mal täglich 60 mg/kg KGFoscavir (3-mal 2,5 ml Foscavir/kg KG) über mindestens 1 Stunde in einem Abstand von 8 Stunden oder mit 2-mal täglich 90 mg/kg KGFoscavir (2-mal 3,75 ml Foscavir/kg KG) über mindestens 2 Stunden in einem Abstand von 12 Stunden.
• -Erhaltungstherapieder CMV-Retinitis
• +Foscavir wird je nach der klinischen Ansprechbarkeit über ca. 2 - 3 Wochen als intermittierende Infusion verabreicht. Die Behandlung erfolgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mit 3-mal täglich 60 mg/kg KG Foscavir (3-mal 2,5 ml Foscavir/kg KG) über mindestens 1 Stunde in einem Abstand von 8 Stunden oder mit 2-mal täglich 90 mg/kg KG Foscavir (2-mal 3,75 ml Foscavir/kg KG) über mindestens 2 Stunden in einem Abstand von 12 Stunden.
• +Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis
• -Die Behandlung erfolgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mit 3-mal täglich 40 mg/kg KGFoscavir (3-mal 1,7 ml Foscavir/kg KG) über mindestens 1 Stunde in einem Abstand von 8 Stunden.
• +Die Behandlung erfolgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mit 3-mal täglich 40 mg/kg KG Foscavir (3-mal 1,7 ml Foscavir/kg KG) über mindestens 1 Stunde in einem Abstand von 8 Stunden.
• -Bei Niereninsuffizienz sind die Dosierungen unbedingt an die Nierenfunktion anzupassen (siehe Tabellen 1–3).Die Dosis muss bei Patienten mit renaler Insuffizienz gemäss dem Kreatinin-Clearance-Level, wie in den Tabellen unten beschrieben, reduziert werden. Bitte beziehen Sie sich auch auf den Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.
• +Bei Niereninsuffizienz sind die Dosierungen unbedingt an die Nierenfunktion anzupassen (siehe Tabellen 1–3). Die Dosis muss bei Patienten mit renaler Insuffizienz gemäss dem Kreatinin-Clearance-Level, wie in den Tabellen unten beschrieben, reduziert werden. Bitte beziehen Sie sich auch auf den Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.
• -Foscavir ist zur intravenösen Infusion über einen zentralen Zugang oder eine periphere Vene bestimmt. Bei einer Infusion über zentrale Venen ist eine Verdünnung der Infusionslösung nicht notwendig. Um das Risiko für das Auftreten von Phlebitiden zu mindern, muss bei der Zufuhr von Foscavir über eine periphere Vene unmittelbar vor Gebrauch eine Verdünnung der Lösung von 24 mg/ml auf 12 mg/ml oder weniger mit 5 %igerGlucoselösung oder physiologischer Kochsalzlösung vorgenommen werden.
• +Foscavir ist zur intravenösen Infusion über einen zentralen Zugang oder eine periphere Vene bestimmt. Bei einer Infusion über zentrale Venen ist eine Verdünnung der Infusionslösung nicht notwendig. Um das Risiko für das Auftreten von Phlebitiden zu mindern, muss bei der Zufuhr von Foscavir über eine periphere Vene unmittelbar vor Gebrauch eine Verdünnung der Lösung von 24 mg/ml auf 12 mg/ml oder weniger mit 5 %iger Glucoselösung oder physiologischer Kochsalzlösung vorgenommen werden.
• -Solange nicht entsprechende Erfahrungen vorliegen, sollte Foscavir auch nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über die gleiche Infusionsnadel zugeführt werden.Die renale Toxizität kann durch ausreichende Hydrierung stark reduziert werden. Es wird deshalb empfohlen, je 0,5 – 1 Liter NaCl 0.9% 1 Stunde vor, sowie mit jeder Foscavir-Infusion zu geben.Bei Patienten mit guter Compliance kann eine entsprechende Flüssigkeitszufuhr auch oral erfolgen. Jedoch sollte die Nierenfunktion in diesem Fall engmaschig kontrolliert werden (während der Induktionstherapie und während der Erhaltungstherapie) und die Dosis von Foscavir dem Kreatinin-Clearance-Level angepasst werden (siehe Tabellen 1-3).Ein klinisch manifester Flüssigkeitsmangel sollte vor Therapiebeginn mit Foscavir ausgeglichen werden.Bei allen Patienten ist im Verlauf der gesamten Therapie auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.
• +Solange nicht entsprechende Erfahrungen vorliegen, sollte Foscavir auch nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über die gleiche Infusionsnadel zugeführt werden. Die renale Toxizität kann durch ausreichende Hydrierung stark reduziert werden. Es wird deshalb empfohlen, je 0,5 – 1 Liter NaCl 0.9% 1 Stunde vor, sowie mit jeder Foscavir-Infusion zu geben. Bei Patienten mit guter Compliance kann eine entsprechende Flüssigkeitszufuhr auch oral erfolgen. Jedoch sollte die Nierenfunktion in diesem Fall engmaschig kontrolliert werden (während der Induktionstherapie und während der Erhaltungstherapie) und die Dosis von Foscavir dem Kreatinin-Clearance-Level angepasst werden (siehe Tabellen 1-3). Ein klinisch manifester Flüssigkeitsmangel sollte vor Therapiebeginn mit Foscavir ausgeglichen werden. Bei allen Patienten ist im Verlauf der gesamten Therapie auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.
• -Foscarnet bildet mit zweiwertigen Ionen (z.B. Ca2+) Chelatkomplexe. Deshalb kann es unter Foscavir zu einer akuten, der Infusionsgeschwindigkeit proportionalen Verminderung des ionisierten Kalziums im Serum bei normalem totalem Serumkalzium kommen. Die Serumelektrolyte, besonders Kalzium und Magnesium, sollten vor und während der Foscavir-Therapie gemessen werden, um Elektrolytmängel korrigieren zu können.
• +Foscarnet bildet mit zweiwertigen Ionen (z. B. Ca2+) Chelatkomplexe. Deshalb kann es unter Foscavir zu einer akuten, der Infusionsgeschwindigkeit proportionalen Verminderung des ionisierten Kalziums im Serum bei normalem totalem Serumkalzium kommen. Die Serumelektrolyte, besonders Kalzium und Magnesium, sollten vor und während der Foscavir-Therapie gemessen werden, um Elektrolytmängel korrigieren zu können.
• -Kommt es unter der Anwendung von Foscavir nicht zu einem therapeutischen Ansprechen oder tritt eine Verschlechterung nach initialem Ansprechen auf, kann dies auf eine verminderte Empfindlichkeit der Viren auf Foscarnet zurückzuführen sein. Die Empfindlichkeit des Virusisolats sollte auf Foscarnetgeprüft werden und gegebenenfalls sollte die Behandlung mit Foscavir beendet und die Umstellung auf ein geeignetes anderes Arzneimittel durchgeführt werden.
• +Kommt es unter der Anwendung von Foscavir nicht zu einem therapeutischen Ansprechen oder tritt eine Verschlechterung nach initialem Ansprechen auf, kann dies auf eine verminderte Empfindlichkeit der Viren auf Foscarnet zurückzuführen sein. Die Empfindlichkeit des Virusisolats sollte auf Foscarnet geprüft werden und gegebenenfalls sollte die Behandlung mit Foscavir beendet und die Umstellung auf ein geeignetes anderes Arzneimittel durchgeführt werden.
• -Da sich unter der Therapie mit Foscavir die Nierenfunktion verschlechtern kann, kann die Kombination mit anderen nephrotoxischen Substanzen (z. B. Amphotericin B, Aminoglykosiden, PentamidinCiclosporin A, Aciclovir, Methotrexat und Tacrolimus) zu einer Addition der nephrotoxischen Wirkung führen. Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Co-Medikation mit Cyclosporin A beobachtet.
• -Da Foscarnet das ionisierte Kalzium im Serum senken kann, ist bei gleichzeitiger Kombination mit Substanzen, die den Serum-Kalzium-Spiegel beeinflussen (z. B. Pentamidini.v.), erhöhte Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Gabe von Foscavir und Pentamidin (i.v.) ist eine Verschlechterung der Nierenfunktion sowie eine symptomatische Hypokalzämie (Trousseau- und Chvostek-Zeichen) beobachtet worden.
• +Da sich unter der Therapie mit Foscavir die Nierenfunktion verschlechtern kann, kann die Kombination mit anderen nephrotoxischen Substanzen (z. B. Amphotericin B, Aminoglykosiden, Pentamidin Ciclosporin A, Aciclovir, Methotrexat und Tacrolimus) zu einer Addition der nephrotoxischen Wirkung führen. Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Co-Medikation mit Cyclosporin A beobachtet.
• +Da Foscarnet das ionisierte Kalzium im Serum senken kann, ist bei gleichzeitiger Kombination mit Substanzen, die den Serum-Kalzium-Spiegel beeinflussen (z. B. Pentamidin i.v.), erhöhte Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Gabe von Foscavir und Pentamidin (i.v.) ist eine Verschlechterung der Nierenfunktion sowie eine symptomatische Hypokalzämie (Trousseau- und Chvostek-Zeichen) beobachtet worden.
• -Häufig:Leukopenie, Thrombozytopenie.
• +Häufig: Leukopenie, Thrombozytopenie.
• -Häufig:Sepsis.
• +Häufig: Sepsis.
• -Sehr häufig:Anorexie (15 %), Hypokaliämie (16-40 %), Hypomagnesiämie (15-22 %), Hypokalzämie (14-24 %).
• +Sehr häufig: Anorexie (15 %), Hypokaliämie (16-40 %), Hypomagnesiämie (15-22 %), Hypokalzämie (14-24 %).
• -Gelegentlich: Gewichtsverlust, erhöhtes BUN (bloodureanitrogen), Azidose, Kachexie, Durst und Hyperkalzämie (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• +Gelegentlich: Gewichtsverlust, erhöhtes BUN (blood urea nitrogen), Azidose, Kachexie, Durst und Hyperkalzämie (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -Selten:Status epilepticus.
• +Selten: Status epilepticus.
• -Gelegentlich: Pruritus, Hautulzerationen, Seborrhoe, erythematöserRash, makulo-papulöserRash, Hautfarbveränderungen, fasziale Ödeme, Urticaria und Angioödeme.
• +Gelegentlich: Pruritus, Hautulzerationen, Seborrhoe, erythematöser Rash, makulo-papulöser Rash, Hautfarbveränderungen, fasziale Ödeme, Urticaria und Angioödeme.
• -Sehr häufig:Fieber (10-60 %), Müdigkeit (20 %), Frösteln (13 %), Asthenie (1-12 %).
• +Sehr häufig: Fieber (10-60 %), Müdigkeit (20 %), Frösteln (13 %), Asthenie (1-12 %).
• -Häufig:Verminderte renale Kreatininclearance, abnormales EKG.
• +Häufig: Verminderte renale Kreatininclearance, abnormales EKG.
• -Selten:Hypernatriämie.
• +Selten: Hypernatriämie.
• -bDie Häufigkeitsangabe basiert auf 7 Berichten von Nierenschmerzen aus zwei prospektiven klinischen Studien mit 107 Patienten. In der Stammdatenbank der klinischen Studien gab es keine Berichte; die Häufigkeit der Post-Marketing-Berichte ist „sehr selten“.
• +b Die Häufigkeitsangabe basiert auf 7 Berichten von Nierenschmerzen aus zwei prospektiven klinischen Studien mit 107 Patienten. In der Stammdatenbank der klinischen Studien gab es keine Berichte; die Häufigkeit der Post-Marketing-Berichte ist „sehr selten“.
• -Foscavir ist ein Virostatikum mit einem Wirkspektrum, das in vitro alle humanen Herpesviren, wie z.B. Herpes Simplex Typ 1 (HSV-1) und 2 (HSV-2), das humane Herpesvirus 6 (HHV-6), Varizellazoster- (VZV), Epstein-Barr- (EBV), Cytomegaloviren (CMV) und bestimmte Retroviren, einschliesslich HIV, hemmt. Darüber hinaus hemmt Foscarnet die DNS-Polymerase des Hepatitis B Virus (HBV). Foscarnet hat eine spezifische und direkte Hemmwirkung auf virale DNS-Polymerasen und reverseTranskriptasen in Konzentrationen, die die zelluläre DNA Polymerase nicht hemmen.
• -Foscarnet benötigt keine Aktivierung (Phosphorylierung) durch eine Thymidinkinase (TK) oder andere Kinasen. Deshalb ist Foscarnet in vitro aktiv gegen Thymidinkinase-negative HSV-Mutanten. CMV-Stämme, die gegen Ganciclovir resistent sind, können durch Foscarnet gehemmt werden. Resultate aus Sensitivitäts-Untersuchungen, ausgedrückt als Foscarnet-Konzentrationen, die in vitro für eine 50 %ige Wachstumshemmung nötig sind (IC50), schwanken stark, je nach Methode und Zelltyp. In Tabelle 4sind einige sensitive Viren und deren IC50 aufgelistet.
• +Foscavir ist ein Virostatikum mit einem Wirkspektrum, das in vitro alle humanen Herpesviren, wie z. B. Herpes Simplex Typ 1 (HSV-1) und 2 (HSV-2), das humane Herpesvirus 6 (HHV-6), Varizella zoster- (VZV), Epstein-Barr- (EBV), Cytomegaloviren (CMV) und bestimmte Retroviren, einschliesslich HIV, hemmt. Darüber hinaus hemmt Foscarnet die DNS-Polymerase des Hepatitis B Virus (HBV). Foscarnet hat eine spezifische und direkte Hemmwirkung auf virale DNS-Polymerasen und reverse Transkriptasen in Konzentrationen, die die zelluläre DNA Polymerase nicht hemmen.
• +Foscarnet benötigt keine Aktivierung (Phosphorylierung) durch eine Thymidinkinase (TK) oder andere Kinasen. Deshalb ist Foscarnet in vitro aktiv gegen Thymidinkinase-negative HSV-Mutanten. CMV-Stämme, die gegen Ganciclovir resistent sind, können durch Foscarnet gehemmt werden. Resultate aus Sensitivitäts-Untersuchungen, ausgedrückt als Foscarnet-Konzentrationen, die in vitro für eine 50 %ige Wachstumshemmung nötig sind (IC50), schwanken stark, je nach Methode und Zelltyp. In Tabelle 4 sind einige sensitive Viren und deren IC50 aufgelistet.
• -Virus IC50 (µM)
• -CMVHSV-1, HSV-2VZVEBVHHV-6Ganciclovir-resistentes 50-800* 10-13048-90
• -CMVAciclovir-resistentes HSV: TK-negative Mutante <500**49190 675-44311-3
• -DNS-Polymerase-MutanteHIV-1Zidovudin-resistentes HIV-1 210-32
• +Virus IC50 (µM)
• +CMV HSV-1, HSV-2 VZV EBV HHV-6 Ganciclovir-resistentes CMV 50-800* 10-130 48-90
• +Aciclovir-resistentes HSV: TK-negative Mutante DNS-Polymerase-Mutante <500** 49 190 67 5-443
• +HIV-1 Zidovudin-resistentes HIV-1 11-32 10-32
• -Die durchschnittliche Foscarnetkonzentration (IC50), die in der Zellkultur das Wachstum von CMV um 50% hemmt, beträgt ca. 270 µM/l. Die IC50 des normalen Wachstums der menschlichen Zellen liegt hingegen bei 1000 µM/l Foscarnet.
• +Die durchschnittliche Foscarnetkonzentration (IC50), die in der Zellkultur das Wachstum von CMV um 50 % hemmt, beträgt ca. 270 µM/l. Die IC50 des normalen Wachstums der menschlichen Zellen liegt hingegen bei 1000 µM/l Foscarnet.
• -In einer weiteren Studie mit 40 AIDS-Patienten und 3 Knochenmark transplantierten Patienten mit mucokutanerAcyclovir-resistenter HSV Infektion wurden die Patienten randomisiert zu Foscavir 40 mg/kg KG zwei- oder dreimal täglich. Bei 15 der Patienten heilten die Läsionen in 11 bis 72 Tagen, ohne dass sich ein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zeigte.
• +In einer weiteren Studie mit 40 AIDS-Patienten und 3 Knochenmark transplantierten Patienten mit mucokutaner Acyclovir-resistenter HSV Infektion wurden die Patienten randomisiert zu Foscavir 40 mg/kg KG zwei- oder dreimal täglich. Bei 15 der Patienten heilten die Läsionen in 11 bis 72 Tagen, ohne dass sich ein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zeigte.
• -Unter „steadystate“-Bedingungen konnten für das mittlere Verteilungsvolumen Werte zwischen 0,4 und 0,6 l/kg berechnet werden.
• +Unter „steady state“-Bedingungen konnten für das mittlere Verteilungsvolumen Werte zwischen 0,4 und 0,6 l/kg berechnet werden.
• -2) CSF = colonystimulatingfactor.
• +2) CSF = colony stimulating factor.
• -Der Mechanismus, der hinter Veränderungen an den Nieren steht, z. B die tubuläre Atrophie, die hauptsächlich auf die juxtamedullärenNephrone beschränkt ist, ist weniger klar. Veränderungen wurden bei allen untersuchten Spezies verzeichnet. Es ist bekannt, dass andere Komplexbildner von zweiwertigen Kationen (EDTA und Bisphosphonate) zu Veränderungen an den Nieren führen können, die denen von Foscavir ähneln. Es wurde gezeigt, dass Hydrierung zur Einleitung einer Diurese die Veränderungen an den Nieren während einer Behandlung mit Foscavir erheblich reduziert.
• +Der Mechanismus, der hinter Veränderungen an den Nieren steht, z. B die tubuläre Atrophie, die hauptsächlich auf die juxtamedullären Nephrone beschränkt ist, ist weniger klar. Veränderungen wurden bei allen untersuchten Spezies verzeichnet. Es ist bekannt, dass andere Komplexbildner von zweiwertigen Kationen (EDTA und Bisphosphonate) zu Veränderungen an den Nieren führen können, die denen von Foscavir ähneln. Es wurde gezeigt, dass Hydrierung zur Einleitung einer Diurese die Veränderungen an den Nieren während einer Behandlung mit Foscavir erheblich reduziert.