• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Divigel 0.5 g Gel in Einzeldosenbehältnis: 0.5 mg Estradiol (als Estradiol-Hemihydrat).
• +Divigel 0.5 g Gel im Mehrdosenbehältnis mit Dosierpumpe: 0.5 mg Estradiol per Hub (als Estradiol-Hemihydrat).
• +Divigel 1.0 g Gel in Einzeldosenbehältnis: 1.0 mg Estradiol (als Estradiol-Hemihydrat).
• +Divigel 1.0 g Gel im Mehrdosenbehältnis mit Dosierpumpe: 1.0 mg Estradiol per Hub (als Estradiol-Hemihydrat).
• -Eine Dosis Divigel (0.5 bis 1.5 mg Estradiol) wird täglich auf die Haut des Bauches oder der Oberschenkel appliziert. Dabei sollte das Gel auf eine etwa 1–2 handtellergrosse Fläche aufgetragen und einige Minuten trocknen gelassen werden. Divigel sollte nicht auf die Brüste, das Gesicht oder auf verletzte Haut aufgetragen werden. Kontakt mit den Augen sollte vermieden werden. Nach der Anwendung sind die Hände gründlich zu waschen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Dosis Divigel (0.5 bis 1.5 mg Estradiol) wird täglich auf die Haut des Bauches oder der Oberschenkel appliziert. Dabei sollte das Gel auf eine etwa 1–2 handtellergrosse Fläche aufgetragen und einige Minuten trocknen gelassen werden. Divigel sollte nicht auf die Brüste, das Gesicht oder auf verletzte Haut aufgetragen werden. Kontakt mit den Augen sollte vermieden werden. Nach der Anwendung sind die Hände gründlich zu waschen (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·bekanntes oder vermutetes Endometrium- oder Mammakarzinom oder andere östrogenabhängige Neoplasien;
• -·unbehandelte Endometriumhyperplasie;
• -·Genitalblutung unbekannter Genese;
• -·bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore;
• -·akute und chronische Lebererkrankungen (einschliesslich Dubin-Johnson- und Rotorsyndrom);
• -·schwangerschaftsbedingter Ikterus, Leberfunktionsstörung oder Pruritus;
• -·bestehende oder vorausgegangene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
• -·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt, Apoplex);
• -·Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung arterieller oder venöser Thromboembolien;
• -·Hypertonie (diastolisch > 100 mm Hg);
• -·Diabetes mellitus mit Gefässschäden;
• -·schwere Hypertriglyzeridämie;
• -·Porphyrie;
• -·bekannte oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit;
• -·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil des Präparates.
• +bekanntes oder vermutetes Endometrium- oder Mammakarzinom oder andere östrogenabhängige Neoplasien;
• +unbehandelte Endometriumhyperplasie;
• +-Genitalblutung unbekannter Genese;
• +bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore;
• +akute und chronische Lebererkrankungen (einschliesslich Dubin-Johnson- und Rotorsyndrom);
• +schwangerschaftsbedingter Ikterus, Leberfunktionsstörung oder Pruritus;
• +bestehende oder vorausgegangene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
• +akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt, Apoplex);
• +-Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung arterieller oder venöser Thromboembolien;
• +-Hypertonie (diastolisch > 100 mm Hg);
• +-Diabetes mellitus mit Gefässschäden;
• +schwere Hypertriglyzeridämie;
• +-Porphyrie;
• +bekannte oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit;
• +bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil des Präparates.
• -·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses (einschliesslich retinaler Thrombosen) bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
• -·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
• -·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust;
• -·plötzliche Hörstörungen;
• -·stärkerer Blutdruckanstieg;
• -·abnormale Leberwerte, Hepatitis, generalisierter Pruritus, cholestatischer Ikterus, Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwicklung eines Lebertumors;
• -·erkennbares Wachstum von Myomen;
• -·Zunahme epileptischer Anfälle;
• -·schwere depressive Zustände;
• -·Schwangerschaft.
• +-Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses (einschliesslich retinaler Thrombosen) bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
• +erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
• +plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust;
• +plötzliche Hörstörungen;
• +stärkerer Blutdruckanstieg;
• +abnormale Leberwerte, Hepatitis, generalisierter Pruritus, cholestatischer Ikterus, Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwicklung eines Lebertumors;
• +erkennbares Wachstum von Myomen;
• +-Zunahme epileptischer Anfälle;
• +schwere depressive Zustände;
• +-Schwangerschaft.
• -·benigne Brustveränderungen;
• -·Endometriumhyperplasie in der Anamnese;
• -·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades);
• -·Leiomyome oder Endometriose;
• -·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt «Thromboembolische Erkrankungen» unten);
• -·Hypertonie;
• -·Migräne;
• -·Diabetes mellitus mit Gefässbeteiligung;
• -·Fettstoffwechselstörungen;
• -·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase;
• -·Schwangerschaftsbedingter Ikterus;
• -·Systemischer Lupus erythematodes;
• -·Asthma;
• -·Epilepsie;
• -·Chorea minor;
• -·Multiple Sklerose;
• -·schwere chronische Depression;
• -·Sichelzellanämie;
• -·metabolische, mit Hyperkalziämie einhergehende Knochenerkrankungen;
• -·Otosklerose;
• -·Herpes gestationis in der Anamnese.
• +benigne Brustveränderungen;
• +-Endometriumhyperplasie in der Anamnese;
• +-Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades);
• +-Leiomyome oder Endometriose;
• +-Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt "Thromboembolische Erkrankungen" unten);
• +-Hypertonie;
• +-Migräne;
• +-Diabetes mellitus mit Gefässbeteiligung;
• +-Fettstoffwechselstörungen;
• +-Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase;
• +-Schwangerschaftsbedingter Ikterus;
• +-Systemischer Lupus erythematodes;
• +-Asthma;
• +-Epilepsie;
• +-Chorea minor;
• +-Multiple Sklerose;
• +schwere chronische Depression;
• +-Sichelzellanämie;
• +metabolische, mit Hyperkalziämie einhergehende Knochenerkrankungen;
• +-Otosklerose;
• +-Herpes gestationis in der Anamnese.
• -Das Risiko eines Endometriumkarzinoms ist unter Monotherapie mit einem Östrogen höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogen-Dosis abhängig zu sein. Das höchste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogenbehandlung für mindestens 12 Tage pro Zyklus das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann. Nach Absetzen der Therapie könnte das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
• +Das Risiko eines Endometriumkarzinoms ist unter Monotherapie mit einem Östrogen höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogen-Dosis abhängig zu sein. Das höchste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogenbehandlung für mindestens 12 Tage pro Zyklus das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann. Nach Absetzen der Therapie könnte das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
• -Die «Women's Health Initiative» (WHI)-Studie, eine grosse prospektive, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1.24 [95 % Cl 1.02–1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0.77 [95 % Cl 0.59–1.01]).
• +Die "Women's Health Initiative" (WHI)-Studie, eine grosse prospektive, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1.24 [95 % Cl 1.02–1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0.77 [95 % Cl 0.59–1.01]).
• -Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n = 10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6.8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0.91 [95 % CI 0.75–1.12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (RR 1.39 [95 % CI 1.10–1.77]).
• +Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n = 10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6.8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0.91 [95 % CI 0.75–1.12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (RR 1.39 [95 % CI 1.10–1.77]).
• -In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von > 65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2.05 [95 % CI 1.21–3.48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
• +In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von > 65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2.05 [95 % CI 1.21–3.48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
• -Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (v. a. Cholelithiasis) bzw. eine erhöhte Inzidenz von Cholezystektomien. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
• +Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (v. a. Cholelithiasis) bzw. eine erhöhte Inzidenz von Cholezystektomien. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
• -·Kinder dürfen nicht mit der Applikationsstelle in Kontakt kommen.
• -·Haustiere dürfen die Körperregion, auf die Divigel aufgetragen wurde, weder ablecken noch berühren.
• +-Kinder dürfen nicht mit der Applikationsstelle in Kontakt kommen.
• +-Haustiere dürfen die Körperregion, auf die Divigel aufgetragen wurde, weder ablecken noch berühren.
• -·Die Hände sind nach der Anwendung des Gels gründlich mit Seife und Wasser zu waschen.
• -·Sobald das Gel nach der Anwendung getrocknet ist, soll der Anwendungsbereich mit Kleidung abgedeckt werden.
• -·Der Anwendungsbereich soll vor Situationen, in denen ein enger Hautkontakt mit anderen Personen erwartet wird, mit Wasser und Seife abgeduscht werden.
• -·Wenn eine andere Person in direkten Kontakt mit dem Anwendungsbereich gekommen ist, muss deren entsprechende Hautpartie sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden. Dies gilt insbesondere für Kinder.
• +-Die Hände sind nach der Anwendung des Gels gründlich mit Seife und Wasser zu waschen.
• +-Sobald das Gel nach der Anwendung getrocknet ist, soll der Anwendungsbereich mit Kleidung abgedeckt werden.
• +-Der Anwendungsbereich soll vor Situationen, in denen ein enger Hautkontakt mit anderen Personen erwartet wird, mit Wasser und Seife abgeduscht werden.
• +-Wenn eine andere Person in direkten Kontakt mit dem Anwendungsbereich gekommen ist, muss deren entsprechende Hautpartie sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden. Dies gilt insbesondere für Kinder.
• -Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Die aktive Teilnahme am Strassenverkehr oder das Bedienen von Maschinen wird in der Regel nicht beeinträchtigt (siehe jedoch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Die aktive Teilnahme am Strassenverkehr oder das Bedienen von Maschinen wird in der Regel nicht beeinträchtigt (siehe jedoch Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Anwendung von Divigel in 3 klinischen Phase III-Studien an insgesamt n = 611 Patientinnen waren Reaktionen an der Applikationsstelle und Brustschmerzen (jeweils > 10 %) sowie Spannungsgefühl in der Brust (4.7 %).
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" beschrieben (siehe dort).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Anwendung von Divigel in 3 klinischen Phase III-Studien an insgesamt n = 611 Patientinnen waren Reaktionen an der Applikationsstelle und Brustschmerzen (jeweils > 10 %) sowie Spannungsgefühl in der Brust (4.7 %).
• -«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 und <1/100), «selten» (≥1/10'000 und <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +"sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100 und <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000 und <1/100), "selten" (≥1/10'000 und <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000), "nicht bekannt" (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Östrogene werden zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine (Sexualhormon-bindendes Globulin und Albumin) gebunden. Nur < 2 % zirkulieren in freier Form im Plasma.
• +Östrogene werden zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine (Sexualhormon-bindendes Globulin und Albumin) gebunden. Nur < 2 % zirkulieren in freier Form im Plasma.
• -Die Metaboliten von Estradiol werden, meist konjugiert als Glukuronide oder Sulfate, überwiegend renal und nur zu 5–10 % über die Faeces eliminiert. Nur ein kleiner Anteil wird unverändert renal ausgeschieden. Die Metabolite unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Estradiol aus dem Plasma beträgt ca. 1 h, jene von Estron 15 bis 20 h. Die metabolische Plasmaclearance liegt zwischen 650 und 900 l pro (Tag × m²).
• +Die Metaboliten von Estradiol werden, meist konjugiert als Glukuronide oder Sulfate, überwiegend renal und nur zu 5–10 % über die Faeces eliminiert. Nur ein kleiner Anteil wird unverändert renal ausgeschieden. Die Metabolite unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• +Die Eliminationshalbwertszeit von Estradiol aus dem Plasma beträgt ca. 1 h, jene von Estron 15 bis 20 h. Die metabolische Plasmaclearance liegt zwischen 650 und 900 l pro (Tag × m²).
• -Präklinische Untersuchungen mit Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte. Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +Präklinische Untersuchungen mit Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte. Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe Rubrik "Schwangerschaft/Stillzeit" .
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.