• -Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen
• -Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Die Behandlung mit Valproat sollte nur bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen eingeleitet werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen. Die Behandlung mit Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosierung erfolgen. Dabei sind Präparate mit verzögerter Freisetzung vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden. Die Tagesdosis ist auf mindestens zwei Einnahmen aufzuteilen.
• +Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen
• +Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Die Behandlung mit Valproat sollte nur bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen eingeleitet werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen. Die Behandlung mit Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosierung erfolgen. Dabei sind Präparate mit verzögerter Freisetzung vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden. Die Tagesdosis ist auf mindestens zwei Einnahmen aufzuteilen.
• +Angesichts der verzögerten Freisetzung und der Hilfsstoffe in der Zusammensetzung wird die inerte Matrix nicht im Magen-Darm-Trakt aufgelöst; sie wird nach der Freisetzung des Wirkstoffs mit dem Stuhl ausgeschieden.
• +Patienten mit bekannten mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), sowie Kinder im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit bekannten Störungen des Harnstoffzyklus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht.
• +Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht (siehe «Kontraindikationen»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden und detailliert über die Risiken, die mit einer Behandlung mit Valproat während der Schwangerschaft verbunden sind, informiert werden (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»). Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Patientin über sämtliche Risiken informiert ist und sie verstanden hat, indem er ihr parallel geeignetes Informationsmaterial wie die Broschüre für Patientinnen aushändigt. Insbesondere muss die Patientin sich folgender Fakten bewusst sein:
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden und detailliert über die Risiken, die mit einer Behandlung mit Valproat während der Schwangerschaft verbunden sind, informiert werden (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Patientin über sämtliche Risiken informiert ist und sie verstanden hat, indem er ihr parallel geeignetes Informationsmaterial wie die Broschüre für Patientinnen aushändigt. Insbesondere muss die Patientin sich folgender Fakten bewusst sein:
• -Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproate Chrono Zentiva (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproate Chrono Zentiva (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung
• +Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Olanzapin
• +Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapin senken.
• +Rufinamid
• +Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Rufinamid erhöhen. Diese Erhöhung ist abhängig von der Konzentration der Valproinsäure. Bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese Wirkung bei dieser Population stärker ausgeprägt ist.
• +Die Serumkonzentration der Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich sollten Patienten, die diese beiden Arzneimittel erhalten, aktiv auf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.
• -Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenem bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind.Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenem an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenem bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenem an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir erhöhen bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat.
• +Cholestyramin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat senken.
• +
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat ist in Zusammenhang mit Enzephalopathie und/oder Hyperammoniämie gebracht worden. Patienten, die mit diesen zwei Arzneimitteln behandelt werden, sind hinsichtlich Auftretens von Befunden und Symptomen einer Hyperammoniämie-bedingten Enzephalopathie sorgfältig zu überwachen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat oder Acetazolamid ist in Zusammenhang mit Enzephalopathie und/oder Hyperammoniämie gebracht worden. Patienten, die mit diesen zwei Arzneimitteln behandelt werden, sind hinsichtlich Auftretens von Befunden und Symptomen einer Hyperammoniämie-bedingten Enzephalopathie sorgfältig zu überwachen.
• -Dieses Arzneimittel ist nicht bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und Schwangeren anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (z.B wenn andere Therapien unwirksam sind oder schlecht vertragen werden). Diese Entscheidung ist nach Rücksprache mit einem Spezialisten und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor der ersten Verschreibung von Valproate Chrono Zentiva zu treffen; bzw. dann, wenn eine mit Valproate Chrono Zentiva behandelte Frau im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft plant. Frauen im gebärfähigem Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Plant eine Frau einer Schwangerschaft, sollte alles unternommen werden, um Valproat durch eine alternative Behandlung zu ersetzen, wenn möglich noch vor der Empfängnis.
• +Dieses Arzneimittel ist nicht bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und Schwangeren anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (z.B. wenn andere Therapien unwirksam sind oder schlecht vertragen werden). Diese Entscheidung ist nach Rücksprache mit einem Spezialisten und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor der ersten Verschreibung von Valproate Chrono Zentiva zu treffen; bzw. dann, wenn eine mit Valproate Chrono Zentiva behandelte Frau im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft plant. Frauen im gebärfähigem Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Plant eine Frau einer Schwangerschaft, sollte alles unternommen werden, um Valproat durch eine alternative Behandlung zu ersetzen, wenn möglich noch vor der Empfängnis.
• -Selten: Hyperammonämie.
• +Selten: Hyperammonämie, Adipositas.
• -Häufig: extrapyramidale Störungen, Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Benommenheit einige Minuten nach der intravenösen Injektion (nach einigen weiteren Minuten spontan abklingend).
• +Häufig: extrapyramidale Störungen, Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Benommenheit (die Benommenheit tritt einige Minuten nach der intravenösen Injektion auf und klingt in der Regel nach einigen weiteren Minuten spontan ab).
• -Zu Behandlungsbeginn wurden einige Fälle von Hyperaktivität und Irritabilität verzeichnet, vor allem beim Kind. Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im Allgemeinen ohne weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.
• +Zu Behandlungsbeginn wurden einige Fälle von Hyperaktivität und Irritabilität verzeichnet, vor allem beim Kind.
• +Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im Allgemeinen ohne weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.
• -Häufig: Taubheit.
• +Häufig: Taubheit (teilweise nicht reversibel).
• -Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie.
• +Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie, Veränderungen der Nägel und des Nagelbetts.
• -März 2015.
• +September 2015.