• -Tacrolimus.
• +Tacrolimus
• -0.5 mg Kapseln
• +0,5 mg Kapseln
• -Hypromellose, Croscarmellose-Natrium (E 468) (Natriumgehalt: maximal 0.05 mg), Lactose-Monohydrat (62.85 mg), Magnesiumstearat.
• +Hypromellose, Croscarmellose-Natrium (E 468) (Natriumgehalt: maximal 0,05 mg), Lactose-Monohydrat (62,85 mg), Magnesiumstearat.
• -Hypromellose, Croscarmellose-Natrium (E 468) (Natriumgehalt: maximal 0.09 mg), Lactose-Monohydrat (61.35 mg), Magnesiumstearat.
• +Hypromellose, Croscarmellose-Natrium (E 468) (Natriumgehalt: maximal 0,09 mg), Lactose-Monohydrat (61,35 mg), Magnesiumstearat.
• -Hypromellose, Croscarmellose-Natrium (E 468) (Natriumgehalt: maximal 0.45 mg), Lactose-Monohydrat (123.6 mg), Magnesiumstearat.
• +Hypromellose, Croscarmellose-Natrium (E 468) (Natriumgehalt: maximal 0,45 mg), Lactose-Monohydrat (123,6 mg), Magnesiumstearat.
• -Kapseln: 0,5 mg, 1 mg und 5 mg.
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 5 mg pro 1 ml.
• +Kapseln: 0,5 mg, 1 mg und 5 mg.
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 5 mg pro 1 ml.
• -Allgemeine Hinweise zur Verabreichung von Prograf
• -Die nachstehend empfohlenen Dosierungen für die orale oder intravenöse Verabreichung von Prograf müssen anhand der Blutspiegel an die individuellen Bedürfnisse jedes Patienten angepasst werden.
• +Allgemeine Hinweise zur Verabreichung von PROGRAF
• +Die nachstehend empfohlenen Dosierungen für die orale oder intravenöse Verabreichung von PROGRAF müssen anhand der Blutspiegel an die individuellen Bedürfnisse jedes Patienten angepasst werden.
• -Prograf kann intravenös oder per os verabreicht werden.
• -In der Regel soll mit der Verabreichung von Prograf per os begonnen werden. Nötigenfalls kann der Inhalt der Kapseln mit Wasser vermischt und über eine Nasen-Magen-Sonde verabreicht werden. Es kann keine Beschränkung der Behandlungsdauer angegeben werden.
• +PROGRAF kann intravenös oder per os verabreicht werden.
• +In der Regel soll mit der Verabreichung von PROGRAF per os begonnen werden. Nötigenfalls kann der Inhalt der Kapseln mit Wasser vermischt und über eine Nasen-Magen-Sonde verabreicht werden. Es kann keine Beschränkung der Behandlungsdauer angegeben werden.
• -Prograf wird gewöhnlich mit anderen Immunsuppressiva kombiniert. Die Dosierung von Prograf hängt von der gewählten immunsuppressiven Behandlung ab.
• +PROGRAF wird gewöhnlich mit anderen Immunsuppressiva kombiniert. Die Dosierung von PROGRAF hängt von der gewählten immunsuppressiven Behandlung ab.
• -Prograf, Kapseln
• +PROGRAF, Kapseln
• -Prograf, konzentrierte Lösung für i.v. Infusion
• +PROGRAF, konzentrierte Lösung für i.v. Infusion
• -Verdünnte Infusionslösungen müssen innerhalb von 24 Stunden verwendet werden.
• +Verdünnte Infusionslösungen müssen innerhalb von 24 Stunden verwendet werden.
• -Die Verabreichung von Prograf per os sollte mit einer Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag beginnen, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen, Empfohlen wird der Behandlungsbeginn 12 Stunden nach Operationsende.
• -Wenn Prograf aufgrund des klinischen Zustands des Patienten nicht per os verabreicht werden kann, muss die Behandlung als intravenöse Dauertropfinfusion in einer Dosierung von 0,01-0,05 mg/kg/24 h eingeleitet werden.
• +Die Verabreichung von PROGRAF per os sollte mit einer Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag beginnen, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen, Empfohlen wird der Behandlungsbeginn 12 Stunden nach Operationsende.
• +Wenn PROGRAF aufgrund des klinischen Zustands des Patienten nicht per os verabreicht werden kann, muss die Behandlung als intravenöse Dauertropfinfusion in einer Dosierung von 0,01-0,05 mg/kg/24 h eingeleitet werden.
• -Die Behandlung sollte mit einer oralen Gabe von 0,30 mg/kg/Tag eingeleitet werden, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (morgens und abends). Wenn eine Behandlung per os aufgrund des Zustands des Patienten nicht möglich ist, sollten intravenös 0,05 mg/kg/24 h als Dauertropfinfusion verabreicht werden.
• +Die Behandlung sollte mit einer oralen Gabe von 0,30 mg/kg/Tag eingeleitet werden, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (morgens und abends). Wenn eine Behandlung per os aufgrund des Zustands des Patienten nicht möglich ist, sollten intravenös 0,05 mg/kg/24 h als Dauertropfinfusion verabreicht werden.
• -Während der Erhaltungstherapie wird die Dosierung von Prograf in der Regel gesenkt.
• +Während der Erhaltungstherapie wird die Dosierung von PROGRAF in der Regel gesenkt.
• -In gewissen Fällen kann die immunsuppressive Begleittherapie beendet und eine Monotherapie mit Prograf weitergeführt werden. Der Zustand des Patienten kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und eine Dosisanpassung erforderlich machen.
• +In gewissen Fällen kann die immunsuppressive Begleittherapie beendet und eine Monotherapie mit PROGRAF weitergeführt werden. Der Zustand des Patienten kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und eine Dosisanpassung erforderlich machen.
• -Abstossungsreaktionen sind durch Erhöhung der Prograf-Dosen durch Kortikosteroid-Begleitmedikation und durch kurz dauernde Verabreichung von mono-/polyklonalen Antikörpern behandelt worden. Beim Auftreten toxischer Symptome (ausgeprägte Nebenwirkungen, vgl. dazu "Unerwünschte Wirkungen" ) kann eine Senkung der Prograf-Dosis erforderlich werden.
• -Für die Behandlung von Abstossungsreaktionen bei Patienten, die auf Ciclosporin nicht angesprochen haben, und für die Umstellung auf eine Behandlung mit Prograf sei auf den Abschnitt "Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Prograf" verwiesen.
• +Abstossungsreaktionen sind durch Erhöhung der PROGRAF-Dosen durch Kortikosteroid-Begleitmedikation und durch kurz dauernde Verabreichung von mono-/polyklonalen Antikörpern behandelt worden. Beim Auftreten toxischer Symptome (ausgeprägte Nebenwirkungen, vgl. dazu "Unerwünschte Wirkungen" ) kann eine Senkung der PROGRAF-Dosis erforderlich werden.
• +Für die Behandlung von Abstossungsreaktionen bei Patienten, die auf Ciclosporin nicht angesprochen haben, und für die Umstellung auf eine Behandlung mit PROGRAF sei auf den Abschnitt "Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf PROGRAF" verwiesen.
• -Bei Patienten ohne Initialbehandlung mit Antikörpern sollte die Therapie mit Prograf per os in den ersten 24 Stunden nach dem operativen Eingriff mit 0,30 mg/kg/Tag eingeleitet werden, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (morgens und abends).
• +Bei Patienten ohne Initialbehandlung mit Antikörpern sollte die Therapie mit PROGRAF per os in den ersten 24 Stunden nach dem operativen Eingriff mit 0,30 mg/kg/Tag eingeleitet werden, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (morgens und abends).
• -Bei Patienten mit Abstossungsreaktionen, die auf die herkömmlichen immunsuppressiven Therapien nicht ansprechen (Ciclosporin: vgl. Abschnitt weiter unten) und eine Behandlung mit Tacrolimus benötigen, beginnt die Verabreichung von Prograf mit der Initialdosis, wie sie zur Prophylaxe von Primärabstossungen von Nierentransplantaten empfohlen wird.
• -Wenn bei Kindern auf Prograf umgestellt wird, beträgt die orale Dosis 0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
• +Bei Patienten mit Abstossungsreaktionen, die auf die herkömmlichen immunsuppressiven Therapien nicht ansprechen (Ciclosporin: vgl. Abschnitt weiter unten) und eine Behandlung mit Tacrolimus benötigen, beginnt die Verabreichung von PROGRAF mit der Initialdosis, wie sie zur Prophylaxe von Primärabstossungen von Nierentransplantaten empfohlen wird.
• +Wenn bei Kindern auf PROGRAF umgestellt wird, beträgt die orale Dosis 0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
• --Prograf kann eingesetzt werden in Kombination mit einer Induktionsbehandlung durch Antikörper (was eine verzögerte Verabreichung von Prograf erlaubt) oder ohne Induktionsbehandlung durch Antikörper bei Patienten mit klinisch stabilem Zustand. Nach Induktionsbehandlung mit Antikörpern beginnt die orale Behandlung mit Prograf in einer Dosierung von 0,075 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (morgens und abends).Die Behandlung muss spätestens 5 Tage nach der Transplantation begonnen werden, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Wenn der klinische Zustand des Patienten eine Gabe per os nicht erlaubt, ist das Medikament intravenös als Dauertropfinfusion in einer Dosierung von 0,01-0,02 mg/kg/24 h zu verabreichen.
• +-PROGRAF kann eingesetzt werden in Kombination mit einer Induktionsbehandlung durch Antikörper (was eine verzögerte Verabreichung von PROGRAF erlaubt) oder ohne Induktionsbehandlung durch Antikörper bei Patienten mit klinisch stabilem Zustand. Nach Induktionsbehandlung mit Antikörpern beginnt die orale Behandlung mit PROGRAF in einer Dosierung von 0,075 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (morgens und abends).Die Behandlung muss spätestens 5 Tage nach der Transplantation begonnen werden, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Wenn der klinische Zustand des Patienten eine Gabe per os nicht erlaubt, ist das Medikament intravenös als Dauertropfinfusion in einer Dosierung von 0,01-0,02 mg/kg/24 h zu verabreichen.
• -Dabei wurde eine orale Initialdosis von täglich 2 bis 4 mg Tacrolimus pro Tag verabreicht in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil und Kortikosteroiden oder in Kombination mit Sirolimus und Kortikosteroiden.
• -Die gleichzeitige Gabe von Prograf mit Sirolimus und Kortikosteroiden wird bei Patienten mit vorausgegangener Herztransplantation nicht empfohlen.
• +Dabei wurde eine orale Initialdosis von täglich 2 bis 4 mg Tacrolimus pro Tag verabreicht in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil und Kortikosteroiden oder in Kombination mit Sirolimus und Kortikosteroiden.
• +Die gleichzeitige Gabe von PROGRAF mit Sirolimus und Kortikosteroiden wird bei Patienten mit vorausgegangener Herztransplantation nicht empfohlen.
• -Prograf wurde bei herztransplantierten Kindern mit oder ohne Induktionstherapie durch Antikörper eingesetzt. Bei Kindern ohne Induktionstherapie mit Antikörpern beträgt die empfohlene Dosierung von Prograf bei initial intravenöser Anwendung 0,03-0,05 mg/kg/Tag als Dauertropfinfusion über 24 Stunden, um Tacrolimus-Blutspiegel zwischen 15 und 25 ng/ml zu erreichen. Sobald es der klinische Zustand des Patienten erlaubt, soll auf die orale Behandlung umgestellt werden.
• +PROGRAF wurde bei herztransplantierten Kindern mit oder ohne Induktionstherapie durch Antikörper eingesetzt. Bei Kindern ohne Induktionstherapie mit Antikörpern beträgt die empfohlene Dosierung von PROGRAF bei initial intravenöser Anwendung 0,03-0,05 mg/kg/Tag als Dauertropfinfusion über 24 Stunden, um Tacrolimus-Blutspiegel zwischen 15 und 25 ng/ml zu erreichen. Sobald es der klinische Zustand des Patienten erlaubt, soll auf die orale Behandlung umgestellt werden.
• -Nach Induktionstherapie mit Antikörpern beträgt die empfohlene Dosierung von Prograf bei initial oraler Anwendung 0,10-0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).
• +Nach Induktionstherapie mit Antikörpern beträgt die empfohlene Dosierung von PROGRAF bei initial oraler Anwendung 0,10-0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).
• -In der Posttransplantationsphase wird die Dosierung von Prograf in der Regel gesenkt.
• +In der Posttransplantationsphase wird die Dosierung von PROGRAF in der Regel gesenkt.
• -Erhöhung der Prograf-Dosis, Verabreichung zusätzlicher Kortikosteroid-Dosen und kurz dauernde Behandlung mit mono- oder polyklonalen Antikörpern wurden eingesetzt um Abstossungsreaktionen zu behandeln.
• -Wenn bei Erwachsenen auf Prograf umgestellt wird, beträgt die orale Initialdosierung 0,15 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).
• -Wenn bei Kindern auf Prograf umgestellt wird, beträgt die orale Initialdosierung 0,20-0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).
• -Für weitere Informationen zur Umstellung von Ciclosporin auf Prograf sei auf den Abschnitt "Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Prograf" verwiesen.
• -Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Prograf
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Prograf kann die Halbwertszeit von Ciclosporin verlängern und die toxischen Wirkungen verschlimmern. Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Prograf ist deshalb besondere Vorsicht angezeigt.
• -Prograf darf erst nach Kontrolle der Ciclosporin-Blutspiegel und des klinischen Zustands des Patienten verabreicht werden. Mit der Prograf-Therapie muss innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach Absetzen von Ciclosporin begonnen werden. Die Behandlung sollte mit der oralen Initialdosis eingeleitet werden, wie sie für die primäre Immunsuppression bei Leber- oder Nierentransplantation (sowohl bei Erwachsenen wie bei Kindern) empfohlen wird.
• +Erhöhung der PROGRAF-Dosis, Verabreichung zusätzlicher Kortikosteroid-Dosen und kurz dauernde Behandlung mit mono- oder polyklonalen Antikörpern wurden eingesetzt um Abstossungsreaktionen zu behandeln.
• +Wenn bei Erwachsenen auf PROGRAF umgestellt wird, beträgt die orale Initialdosierung 0,15 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).
• +Wenn bei Kindern auf PROGRAF umgestellt wird, beträgt die orale Initialdosierung 0,20-0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (z.B. morgens und abends).
• +Für weitere Informationen zur Umstellung von Ciclosporin auf PROGRAF sei auf den Abschnitt "Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf PROGRAF" verwiesen.
• +Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf PROGRAF
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und PROGRAF kann die
• +Halbwertszeit von Ciclosporin verlängern und die toxischen Wirkungen verschlimmern. Bei der Umstellung von Ciclosporin auf PROGRAF ist deshalb besondere Vorsicht angezeigt.
• +PROGRAF darf erst nach Kontrolle der Ciclosporin-Blutspiegel und des klinischen Zustands des Patienten verabreicht werden. Mit der PROGRAF-Therapie muss innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach Absetzen von Ciclosporin begonnen werden. Die Behandlung sollte mit der oralen Initialdosis eingeleitet werden, wie sie für die primäre Immunsuppression bei Leber- oder Nierentransplantation (sowohl bei Erwachsenen wie bei Kindern) empfohlen wird.
• -Da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus bei Niereninsuffizienz nicht verändert, ist eine Senkung der Prograf-Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Vorsichtshalber sollte indessen die Nierenfunktion kontrolliert werden unter wiederholter Messungen von Serum-Kreatinin, Kreatinin-Clearance und der ausgeschiedenen Urinmenge.
• +Da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus bei Niereninsuffizienz nicht verändert, ist eine Senkung der PROGRAF-Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Vorsichtshalber sollte indessen die Nierenfunktion kontrolliert werden unter wiederholter Messungen von Serum-Kreatinin, Kreatinin-Clearance und der ausgeschiedenen Urinmenge.
• -Die minimalen Tacrolimus-Blutspiegel sollten in der ersten postoperativen Phase regelmässig kontrolliert werden. Wenn Tacrolimus per os verabreicht wird, sollten die minimalen Blutspiegel ungefähr 12 Stunden nach der verabreichten Dosis und unmittelbar vor der folgenden Dosis bestimmt werden. Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen hängt von den klinischen Bedürfnissen ab. Angesichts der schwachen Clearance von Prograf kann es bei einer Dosiseinstellung mehrere Tage dauern, bis sich die Veränderung der Blutspiegel bemerkbar macht.
• +Die minimalen Tacrolimus-Blutspiegel sollten in der ersten postoperativen Phase regelmässig kontrolliert werden. Wenn Tacrolimus per os verabreicht wird, sollten die minimalen Blutspiegel ungefähr 12 Stunden nach der verabreichten Dosis und unmittelbar vor der folgenden Dosis bestimmt werden. Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen hängt von den klinischen Bedürfnissen ab. Angesichts der schwachen Clearance von PROGRAF kann es bei einer Dosiseinstellung mehrere Tage dauern, bis sich die Veränderung der Blutspiegel bemerkbar macht.
• -In der klinischen Praxis liegen die minimalen Blutwerte in der ersten postoperativen Phase bei lebertransplantierten Patienten in der Regel zwischen 5 und 20 ng/ml und bei nierentransplantierten oder herztransplantierten Patienten zwischen 10 und 20 ng/ml. Danach liegen sie zwischen 5 und 15 ng/ml bei allen drei Patientengruppen. Die wichtigsten dosisbestimmenden Faktoren sind der klinische Hinweis auf eine Transplantatabstossung und die individuelle Verträglichkeit jedes einzelnen Patienten.
• +In der klinischen Praxis liegen die minimalen Blutwerte in der ersten postoperativen Phase bei lebertransplantierten Patienten in der Regel zwischen 5 und 20 ng/ml und bei nierentransplantierten oder herztransplantierten Patienten zwischen 10 und 20 ng/ml. Danach liegen sie zwischen 5 und 15 ng/ml bei allen drei Patientengruppen. Die wichtigsten dosisbestimmenden Faktoren sind der klinische Hinweis auf eine Transplantatabstossung und die individuelle Verträglichkeit jedes einzelnen Patienten.
• -Die Behandlung mit Prograf erfordert eine sorgfältige Betreuung des Patienten in einer Klinik mit entsprechend ausgebildetem Personal, geeignetem Labor und entsprechenden medizinischen Ressourcen. Die Verordnung des Arzneimittels und Änderungen in der Therapie sollten nur von Ärzten bzw. Ärztinnen vorgenommen werden, die auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie von Transplantationspatienten Erfahrung haben.
• +Die Behandlung mit PROGRAF erfordert eine sorgfältige Betreuung des Patienten in einer Klinik mit entsprechend ausgebildetem Personal, geeignetem Labor und entsprechenden medizinischen Ressourcen. Die Verordnung des Arzneimittels und Änderungen in der Therapie sollten nur von Ärzten bzw. Ärztinnen vorgenommen werden, die auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie von Transplantationspatienten Erfahrung haben.
• -Pflanzliche Arzneimittel auf Basis von Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder andere pflanzliche Präparate sollen während der Einnahme von Prograf aufgrund eines möglichen Interaktionsrisikos vermieden werden, da es zu einem Abfall der Tacrolimus-Blutspiegel und einer Reduktion der klinischen Wirksamkeit kommen kann (siehe Abschnitt "Interaktionen" ).
• +Pflanzliche Arzneimittel auf Basis von Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder andere pflanzliche Präparate sollen während der Einnahme von PROGRAF aufgrund eines möglichen Interaktionsrisikos vermieden werden, da es zu einem Abfall der Tacrolimus-Blutspiegel und einer Reduktion der klinischen Wirksamkeit, oder auch zu einem Anstieg der Tacrolimusspiegel im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus, kommen kann (siehe Abschnitt "Interaktionen" ).
• -Andere Faktoren, welche das Risiko für diese pathologischen Zustände erhöhen waren z.B.: vorbestehende Herzkrankheiten, die Anwendung von Kortikosteroiden, Hypertonie, Leber- oder Niereninsuffizienz, Infektionen und Flüssigkeitsretention, Ödeme. Je nach Ausmass des Risikos sollten die Patienten, besonders kleine Kinder und Patienten mit starker Immunsuppression, vor und nach Transplantation mittels Echokardiografie oder EKG kontrolliert werden (z.B. nach 3 Monaten sowie nach 9-12 Monaten). Falls eine Anomalie auftritt, ist eine Senkung der Prograf-Dosis oder die Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht zu ziehen.
• +Andere Faktoren, welche das Risiko für diese pathologischen Zustände erhöhen waren z.B.: vorbestehende Herzkrankheiten, die Anwendung von Kortikosteroiden, Hypertonie, Leber- oder Niereninsuffizienz, Infektionen und Flüssigkeitsretention, Ödeme. Je nach Ausmass des Risikos sollten die Patienten, besonders kleine Kinder und Patienten mit starker Immunsuppression, vor und nach Transplantation mittels Echokardiografie oder EKG kontrolliert werden (z.B. nach 3 Monaten sowie nach 9-12 Monaten). Falls eine Anomalie auftritt, ist eine Senkung der PROGRAF-Dosis oder die Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht zu ziehen.
• -Lymphoproliferative Erkrankungen
• -Wie mit anderen immunsuppressiven Medikamenten haben einige mit Tacrolimus behandelte Patienten lymphoproliferative Störungen entwickelt, wie sie mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) in Verbindung gebracht werden. Bei Patienten, die Tacrolimus nach anderen Immunsuppressiva nehmen, kann dieses Phänomen einer übermässigen Immunsuppression vor Beginn der neuen Therapie zugeschrieben werden. Patienten, die Tacrolimus als Notfallbehandlung erhalten, sollten nicht gleichzeitig eine Antilymphozyten-Therapie erhalten. Sehr kleine Kinder, die EBV-seronegativ sind, haben ein grösseres Risiko, lymphoproliferative Störungen zu entwickeln. Es ist daher wichtig, vor Beginn der Behandlung bei dieser Patientengruppe die EBV-Serologie zu überprüfen und die Patienten während der Therapie sorgfältig zu überwachen.
• +Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome
• +Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die bösartige Neoplasmen einschliesslich Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Störungen, Hautkrebs und Kaposi-Sarkom entwickelt haben (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patienten, die Tacrolimus nach anderen Immunsuppressiva nehmen, kann dieses Phänomen einer übermässigen Immunsuppression vor Beginn der neuen Therapie zugeschrieben werden. Patienten, die Tacrolimus als Notfallbehandlung erhalten, sollten nicht gleichzeitig eine Antilymphozyten-Therapie erhalten. Sehr kleine Kinder, die EBV-seronegativ sind, haben ein grösseres Risiko, lymphoproliferative Störungen zu entwickeln. Es ist daher wichtig, vor Beginn der Behandlung bei dieser Patientengruppe die EBV-Serologie zu überprüfen und die Patienten während der Therapie sorgfältig zu überwachen.
• +Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die ein Kaposi-Sarkom entwickelt haben, einschliesslich Fällen mit aggressivem Krankheitsverlauf und mit tödlichem Ausgang. In einigen Fällen wurde eine Rückbildung des Kaposi-Sarkoms nach Reduktion der Intensität der Immunsuppression beobachtet.
• +Wie auch bei anderen immunsuppressiven Substanzen, aufgrund des potenziellen Risikos bösartiger Hautveränderungen müssen sich Patienten, die sich lange an der Sonne aufhalten oder UV-Strahlen aussetzen, mit Sonnenschutzmitteln mit hohem Schutzfaktor schützen.
• +Wie auch bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie gross das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist.
• +
• -Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Prograf haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und anderen Einzellern). Dazu gehören CMV Infektion, BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.
• +Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit PROGRAF haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und anderen Einzellern). Dazu gehören CMV Infektion, BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.
• -Eine versehentliche intraarterielle oder perivaskuläre Verabreichung der konzentrierten Prograf-Lösung zu 5 mg/ml kann eine lokale Reizung verursachen.
• -Die konzentrierte Lösung für i.v. Infusion enthält polyoxyäthyliertes Rizinusöl (PEG-60), bei dem über anaphylaktoide Reaktionen berichtet wurde. Besondere Vorsichtsmassnahmen müssen bei Patienten getroffen werden, denen zuvor schon intravenös polyoxyäthyliertes Rizinusöl verabreicht wurde und bei Patienten mit allergischer Veranlagung. Das Anaphylaxie-Risiko kann durch eine aus der konzentrierten Lösung zu 5 mg/ml rekonstituierte langsame Infusion von Prograf oder durch die vorgängige Verabreichung eines Antihistaminikums reduziert werden.
• +Eine versehentliche intraarterielle oder perivaskuläre Verabreichung der konzentrierten PROGRAF-Lösung zu 5 mg/ml kann eine lokale Reizung verursachen.
• +Die konzentrierte Lösung für i.v. Infusion enthält polyoxyäthyliertes Rizinusöl (PEG-60), bei dem über anaphylaktoide Reaktionen berichtet wurde. Besondere Vorsichtsmassnahmen müssen bei Patienten getroffen werden, denen zuvor schon intravenös polyoxyäthyliertes Rizinusöl verabreicht wurde und bei Patienten mit allergischer Veranlagung. Das Anaphylaxie-Risiko kann durch eine aus der konzentrierten Lösung zu 5 mg/ml rekonstituierte langsame Infusion von PROGRAF oder durch die vorgängige Verabreichung eines Antihistaminikums reduziert werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit anderen bekannten nephrotoxischen Arzneimitteln könnte zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit anderen bekanntermassen nephrotoxischen Arzneimitteln erforderlich ist, muss die Nierenfunktion und die Tacrolimus-Blutkonzentration häufig überwacht werden. Dosisanpassungen von Tacrolimus und/oder Begleitmedikamenten sollten zu Beginn, während der gleichzeitigen Behandlung und beim Absetzen solcher Begleitmedikamente erwogen werden (siehe Abschnitt "Interaktionen" ).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit anderen bekannten nephrotoxischen Arzneimitteln könnte zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit anderen bekanntermassen nephrotoxischen Arzneimitteln erforderlich ist, muss die Nierenfunktion und die Tacrolimus-Blutkonzentration häufig überwacht werden. Dosisanpassungen von Tacrolimus und/oder Begleitmedikamenten sollten zu Beginn, während der gleichzeitigen Behandlung und beim Absetzen solcher Begleitmedikamente erwogen werden (siehe Abschnitt "Interaktionen" ).
• -Während der Behandlung mit Prograf können Impfungen weniger wirksam sein und abgeschwächte Lebendvakzine sind gänzlich zu vermeiden.
• -UV-Exposition
• -Aufgrund des potenziellen Risikos bösartiger Hautveränderungen müssen sich Patienten, die sich lange an der Sonne aufhalten oder UV-Strahlen aussetzen, mit Sonnenschutzmitteln mit hohem Schutzfaktor schützen.
• -
• +Während der Behandlung mit PROGRAF können Impfungen weniger wirksam sein und abgeschwächte Lebendvakzine sind gänzlich zu vermeiden.
• -Prograf Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel entält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. dieses Arzneimittel ist nahezu "natriumfrei" .
• -Der Ethanol Gehalt (638 mg pro ml) von Prograf Konzentrierte Lösung für i.v. Infusion sollte beachtet werden. Da dieses Arzneimittel üblicherweise langsam über 24 Stunden verabreicht wird, können die Wirkungen von Alkohol verringert sein.
• +PROGRAF Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Dieses Arzneimittel entält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. dieses Arzneimittel ist nahezu „natriumfrei“.
• +Der Ethanol Gehalt (638 mg pro ml) von PROGRAF Konzentrierte Lösung für i.v. Infusion sollte beachtet werden. Da dieses Arzneimittel üblicherweise langsam über 24 Stunden verabreicht wird, können die Wirkungen von Alkohol verringert sein.
• -Prograf wird im Wesentlichen durch das Isoenzym von Zytochrom P450 3A4 (CYP3A4) in der Leber metabolisiert. Die gleichzeitige Verwendung von Medikamenten (oder Pflanzen), die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Metabolismus von Tacrolimus beeinflussen und demzufolge seine Blutspiegel erhöhen oder senken.
• -Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie die QT-Verlängerung (mit EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen können, engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Blutkonzentration entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Gemäss in vitro-Studien hemmen die folgenden Inhibitoren von CYP3A4 den Stoffwechsel von Tacrolimus: Bromocriptin, Cortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethisteron, Chinidin, Tamoxifen, Triacetyloleandomycin und Verapamil.
• -Inhibitoren von CYP3A4 können einen Anstieg des Blutspiegels von Tacrolimus bewirken.
• +PROGRAF wird im Wesentlichen durch das Isoenzym von Zytochrom P450 3A4 (CYP3A4) in der Leber metabolisiert. Die gleichzeitige Verwendung von Medikamenten (oder Pflanzen), die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Metabolismus von Tacrolimus beeinflussen und demzufolge seine Blutspiegel erhöhen oder senken.
• +Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie die QT-Verlängerung (mit EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen können, engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Blutkonzentration entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Gemäss in vitro-Studien hemmen die folgenden Inhibitoren von CYP3A4 den Stoffwechsel von Tacrolimus: Bromocriptin, Cortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethisteron, Chinidin, Tamoxifen, Triacetyloleandomycin und Verapamil.
• +Inhibitoren von CYP3A4 können einen Anstieg des Blutspiegels von Tacrolimus bewirken.
• +Ander Interaktionen, die potenziell zu Veränderungen der Tacrolimus Blutspiegel führen
• +Cannabidiol (P-gp-Inhibitor): Es liegen Berichte über erhöhte Tacrolimus-Blutspiegel während der gleichzeitigen Anwendung von Tacrolimus mit Cannabidiol vor. Dies kann auf die Hemmung des intestinalen P-Glykoproteins zurückzuführen sein, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Tacrolimus führt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und Cannabidiol ist Vorsicht geboten. Es sollte eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen stattfinden. Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +
• -Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
• -Cannabidiol (P-gp-Inhibitor): Es liegen Berichte über erhöhte Tacrolimus-Blutspiegel während der gleichzeitigen Anwendung von Tacrolimus mit Cannabidiol vor.
• -Dies kann auf die Hemmung des intestinalen P-Glykoproteins zurückzuführen sein, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Tacrolimus führt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und Cannabidiol ist Vorsicht geboten. Es sollte eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen stattfinden. Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Durch seine starke Proteinbindung kann Tacrolimus mit Substanzen, die für ihre Affinität zu Plasmaproteinen bekannt sind interagieren, wie NSAR, orale Antikoagulantien und orale Antidiabetika. Weitere Wechselwirkungen, die zu einer erhöhten systemischen Exposition von Tacrolimus führen können, sind mit Prokinetika (wie Metoclopramid und Cisaprid), Cimetidin und Magnesium-Aluminium-Hydroxid möglich.
• +Wirkungen von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel
• -Da Tacrolimus den Stoffwechsel der steroidalen Kontrazeptiva verändern kann, sind die empfängnisverhütenden Methoden mit der nötigen Vorsicht zu wählen.
• -In Tierversuchen wurde gezeigt, dass Tacrolimus die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringert und deren Halbwertszeit entsprechend erhöht.
• +Da Tacrolimus den Stoffwechsel der steroidalen Kontrazeptiva verändern kann, sind die empfängnisverhütenden Methoden mit der nötigen Vorsicht zu wählen.In Tierversuchen wurde gezeigt, dass Tacrolimus die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringert und deren Halbwertszeit entsprechend erhöht.
• -Auf der Proteinbindung basierende Interaktionen
• -Durch seine starke Proteinbindung kann Tacrolimus mit Substanzen, die für ihre Affinität zu Plasmaproteinen bekannt sind interagieren, wie NSAR, orale Antikoagulantien und orale Antidiabetika.
• -Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die mit Prograf in Kombination mit Wirkstoffen mit bekannter Nephrotoxizität oder Neurotoxizität behandelt werden, da diese Wirkungen zunehmen können. Das betrifft Aminoglykoside, Vancomycin, Co-trimoxazol, NSAR, Gyrase-Hemmer, Ganciclovir und Aciclovir. Über eine erhöhte Nephrotoxizität wurde bei Verabreichung von Amphotericin B oder Ibuprofen in Kombination mit Tacrolimus berichtet.
• -Es wurde über eine verlängerte Halbwertszeit von Ciclosporin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Prograf berichtet. Zudem können synergistische/additive nephrotoxische Wirkungen auftreten. Von einer kombinierten Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus wird deshalb abgeraten; bei der Verabreichung von Tacrolimus an Patienten, die zuvor mit Ciclosporin behandelt wurden, ist besondere Vorsicht geboten.
• +Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die mit PROGRAF in Kombination mit Wirkstoffen mit bekannter Nephrotoxizität oder Neurotoxizität behandelt werden, da diese Wirkungen zunehmen können. Das betrifft Aminoglykoside, Vancomycin, Co-trimoxazol, NSAR, Gyrase-Hemmer, Ganciclovir und Aciclovir. Über eine erhöhte Nephrotoxizität wurde bei Verabreichung von Amphotericin B oder Ibuprofen in Kombination mit Tacrolimus berichtet.
• +Es wurde über eine verlängerte Halbwertszeit von Ciclosporin bei gleichzeitiger Verabreichung mit PROGRAF berichtet. Zudem können synergistische/additive nephrotoxische Wirkungen auftreten. Von einer kombinierten Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus wird deshalb abgeraten; bei der Verabreichung von Tacrolimus an Patienten, die zuvor mit Ciclosporin behandelt wurden, ist besondere Vorsicht geboten.
• -Bei Menschen erhobene Daten zeigen, dass Tacrolimus die Fetoplazentarschranke passieren kann. Begrenzte Daten bei transplantierten Patienten haben kein erhöhtes Risiko unerwünschter Wirkungen auf den Verlauf und den Ausgang der Schwangerschaft während der Behandlung mit Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva gezeigt. Momentan liegen keine weiteren aussagekräftigen epidemiologischen Daten vor. Wenn eine Behandlung notwendig ist, sollte die Verabreichung von Tacrolimus bei einer schwangeren Frau in Erwägung gezogen werden, wenn es keine sicherere Alternative gibt und der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt. Im Falle einer Exposition in utero wird die Überwachung des Neugeborenen zur Feststellung möglicher unerwünschter Wirkungen von Tacrolimus (hauptsächlich hinsichtlich Effekte auf die Nieren) empfohlen. Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (<37. Woche). Beim Neugeborenen wurde ein Risiko für Hyperkaliämie mit spontaner Normalisation festgestellt.
• -Bei Ratten und Kaninchen wurden toxische Wirkungen auf Embryo und Fötus unter Dosierungen beobachtet, die für das Muttertier toxisch waren
• +Bei Menschen erhobene Daten zeigen, dass Tacrolimus die Fetoplazentarschranke passieren kann. Wenn eine Behandlung notwendig ist, sollte die Verabreichung von Tacrolimus bei einer schwangeren Frau in Erwägung gezogen werden, wenn es keine sicherere Alternative gibt und der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt. Im Falle einer Exposition in utero wird die Überwachung des Neugeborenen zur Feststellung möglicher unerwünschter Wirkungen von Tacrolimus (hauptsächlich hinsichtlich Effekte auf die Nieren) empfohlen. Beim Neugeborenen wurde ein Risiko für Hyperkaliämie mit spontaner Normalisation festgestellt.
• +Ergänzende Evidenz aus einer nicht-interventionellen Sicherheitsstudie nach der Zulassung
• +In einer Sicherheitsstudie nach der Zulassung wurden 2‘905 Schwangerschaften aus dem "Transplant Pregnancy Registry International" (TPRI) analysiert und die Ergebnisse bei Frauen, die mit Tacrolimus behandelt wurden (383 prospektiv gemeldete Schwangerschaften, darunter 247 Nieren- und 136 Lebertransplantationspatientinnen) sowie bei Frauen, die andere Immunsuppressiva erhielten (59 prospektiv gemeldete Schwangerschaften), bewertet. Auf Grundlage begrenzter Daten (289 prospektiv gemeldete Schwangerschaften mit Tacrolimus-Exposition im ersten Trimester) deuteten die Studienergebnisse nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen hin. Bei Frauen, die mit Tacrolimus behandelt wurden, wurde im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva eine höhere Prävalenz von Spontanaborten beobachtet. Bei Nierentransplantationspatientinnen wurde eine höhere Präeklampsieprävalenz bei Frauen festgestellt, die mit Tacrolimus behandelt wurden. Bei Nierenund Lebertransplantationspatientinnen, die mit Tacrolimus behandelt wurden, waren etwa 45–55 % der Lebendgeburten Frühgeburten, während 75–85 % ein für ihr Gestationsalter normales Geburtsgewicht aufwiesen. Ähnliche Ergebnisse wurden auch für andere Immunsuppressiva beobachtet. Schlussfolgerungen sind durch eine begrenzte Evidenzlage erschwert.
• +Bei Ratten und Kaninchen wurden toxische Wirkungen auf Embryo und Fötus unter Dosierungen beobachtet, die für das Muttertier toxisch waren (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Patienten, die mit Prograf behandelt werden und an solchen Symptomen leiden, sollten nicht Auto fahren oder gefährliche Maschinen bedienen.
• +Patienten, die mit PROGRAF behandelt werden und an solchen Symptomen leiden, sollten nicht Auto fahren oder gefährliche Maschinen bedienen.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit des Auftretens angegeben: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% - <10%), gelegentlich (≥0,1% - <1%), selten (≥0,01% - <0,1%), sehr selten (<0,01%, einschl. Einzelberichte).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit des Auftretens angegeben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000 bis <1/100), selten (≥ 1/10'000 bis < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Fälle von CMV Infektion, BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Prograf berichtet.
• +Fälle von CMV Infektion, BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit PROGRAF berichtet.
• -Bei Patienten, welche mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschliesslich EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und Hauttumore in Verbindung mit der Behandlung mit Tacrolimus berichtet.
• +Bei Patienten, welche mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschliesslich EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen, Hauttumore und Kaposi-Sarkom in Verbindung mit der Behandlung mit Tacrolimus berichtet.
• -Zwei randomisierte, offene Vergleichsstudien haben die Wirksamkeit der Immunsuppression auf Basis von Prograf und Ciclosporin bei der primären orthotopischen Herztransplantation untersucht. Bei einer europäischen Phase-III-Studie haben 314 Patienten über 18 Monate eine Induktionsbehandlung mit Antikörpern, Kortikosteroiden und Azathioprin in Kombination mit Prograf oder Ciclosporin-Mikroemulsion erhalten. In einer amerikanischen Studie mit 3 Behandlungsarmen erhielten 331 Patienten über den Zeitraum eines Jahres Kortikosteroide und Prograf in Kombination mit Sirolimus, Prograf in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) oder Ciclosporin-Mikroemulsion in Kombination mit MMF.
• -In der europäischen Phase-III-Studie war die Überlebensrate von Patienten/Transplantaten 18 Monate nach der Transplantation in beiden Behandlungsarmen vergleichbar und betrug 91,7% in der Tacrolimus-Gruppe und 89,2% in der Ciclosporin-Gruppe. In der amerikanischen Studie war die Überlebensrate von Patienten/Transplantaten nach 12 Monaten in den Behandlungsgruppen ähnlich und lag bei 93,5% in der Gruppe mit Prograf und MMF und bei 86,1% in der Gruppe mit Ciclosprin-Mikroemulsion und MMF. In der europäischen Studie lagen die minimalen Ciclosporinspiegel am 122. Tag über dem vordefinierten Zielwert (d.h. 100-200 ng/ml) und ausserhalb bei 32-68% der Patienten in der Ciclosporin-Gruppe, während die minimalen Tacrolimus-Konzentrationen in der Tacrolimus-Gruppe bei 74-86% der Patienten innerhalb des vordefinierten Zielwerts lagen (d.h. 5-15 ng/ml).
• +Zwei randomisierte, offene Vergleichsstudien haben die Wirksamkeit der Immunsuppression auf Basis von PROGRAF und Ciclosporin bei der primären orthotopischen Herztransplantation untersucht. Bei einer europäischen Phase-III-Studie haben 314 Patienten über 18 Monate eine Induktionsbehandlung mit Antikörpern, Kortikosteroiden und Azathioprin in Kombination mit PROGRAF oder Ciclosporin-Mikroemulsion erhalten. In einer amerikanischen Studie mit 3 Behandlungsarmen erhielten 331 Patienten über den Zeitraum eines Jahres Kortikosteroide und PROGRAF in Kombination mit Sirolimus, PROGRAF in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) oder Ciclosporin-Mikroemulsion in Kombination mit MMF.
• +In der europäischen Phase-III-Studie war die Überlebensrate von Patienten/Transplantaten 18 Monate nach der Transplantation in beiden Behandlungsarmen vergleichbar und betrug 91,7% in der Tacrolimus-Gruppe und 89,2% in der Ciclosporin-Gruppe. In der amerikanischen Studie war die Überlebensrate von Patienten/Transplantaten nach 12 Monaten in den Behandlungsgruppen ähnlich und lag bei 93,5% in der Gruppe mit PROGRAF und MMF und bei 86,1% in der Gruppe mit Ciclosprin-Mikroemulsion und MMF. In der europäischen Studie lagen die minimalen Ciclosporinspiegel am 122. Tag über dem vordefinierten Zielwert (d.h. 100-200 ng/ml) und ausserhalb bei 32-68% der Patienten in der Ciclosporin-Gruppe, während die minimalen Tacrolimus-Konzentrationen in der Tacrolimus-Gruppe bei 74-86% der Patienten innerhalb des vordefinierten Zielwerts lagen (d.h. 5-15 ng/ml).
• -Im Tiermodell wurde der obere Teil des Gastrointestinaltraktes als wichtigster Resorptionsort von Tacrolimus identifiziert. Beim Mensch ist die orale Resorption unvollständig und variiert von Individuum zu Individuum erheblich. Bei einigen Patienten wird der maximale Plasmaspiegel in 30 Minuten erreicht, bei anderen erfolgt die Resorption langsam und dauert längere Zeit bis zu 6 Stunden. In der Regel dauert sie 1-3 Stunden. Die schwache Auflösung von Tacrolimus im Magensaft und die Veränderung der Magenmotilität können eine der Ursachen für diese Beobachtung sein.
• +Im Tiermodell wurde der obere Teil des Gastrointestinaltraktes als wichtigster Resorptionsort von Tacrolimus identifiziert. Beim Mensch ist die orale Resorption unvollständig und variiert von Individuum zu Individuum erheblich. Bei einigen Patienten wird der maximale Plasmaspiegel in 30 Minuten erreicht, bei anderen erfolgt die Resorption langsam und dauert längere Zeit bis zu 6 Stunden. In der Regel dauert sie 1-3 Stunden. Die schwache Auflösung von Tacrolimus im Magensaft und die Veränderung der Magenmotilität können eine der Ursachen für diese Beobachtung sein.
• -Patienten Cmax(ng/ml) Tmax(Stunden) Bioverfügbarkeit(%)
• + Patienten Cmax(ng/ml) Tmax(Stunden) Bioverfügbarkeit(%)
• - 
• -Die Galle beeinflusst die Wirkstoffresorption nicht; mit der Prograf-Behandlung per os kann somit nach einer Lebertransplantation rasch begonnen werden.
• -Bei gesunden Personen sind die Prograf-Kapseln zu 0,5, 1 und 5 mg bioäquivalent, wenn sie in gleichwertigen Dosen verabreicht werden.
• +Die Galle beeinflusst die Wirkstoffresorption nicht; mit der PROGRAF-Behandlung per os kann somit nach einer Lebertransplantation rasch begonnen werden.
• +Bei gesunden Personen sind die PROGRAF-Kapseln zu 0,5, 1 und 5 mg bioäquivalent, wenn sie in gleichwertigen Dosen verabreicht werden.
• -Bei lebertransplantierten Erwachsenen und Kindern beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit ausgehend vom Gesamtblut 11,7 bzw. 12,4 Stunden, während sie beim nierentransplantierten Erwachsenen 15,6 Stunden beträgt. Die mittlere Gesamtclearance beträgt bei gesunden Probanden ca. 2,25 l/Std. Bei leber- oder nierentransplantierten Patienten hingegen beträgt die Gesamtclearance 4,1 bzw. 6,7 l/Std. (Gesamtblut).
• +Bei lebertransplantierten Erwachsenen und Kindern beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit ausgehend vom Gesamtblut 11,7 bzw. 12,4 Stunden, während sie beim nierentransplantierten Erwachsenen 15,6 Stunden beträgt. Die mittlere Gesamtclearance beträgt bei gesunden Probanden ca. 2,25 l/Std. Bei leber- oder nierentransplantierten Patienten hingegen beträgt die Gesamtclearance 4,1 bzw. 6,7 l/Std. (Gesamtblut).
• -Die Toxizitätsversuche über ein Jahr an Ratten und Pavianen sowie die langfristigen Karzinogenitätsstudien über 18 Monate an der Maus und über 24 Monate an der Ratte mit höchst tolerierten Dosen von 2,5–5 mg/kg deuten darauf hin, dass Tacrolimus keinerlei direkte karzinogene Wirkung hat.
• +Die Toxizitätsversuche über ein Jahr an Ratten und Pavianen sowie die langfristigen Karzinogenitätsstudien über 18 Monate an der Maus und über 24 Monate an der Ratte mit höchst tolerierten Dosen von 2,5–5 mg/kg deuten darauf hin, dass Tacrolimus keinerlei direkte karzinogene Wirkung hat.
• -Aufgrund dieser Beobachtungen sollte Prograf nicht an Schwangere verabreicht werden.
• +Aufgrund dieser Beobachtungen sollte PROGRAF nicht an Schwangere verabreicht werden.
• -Ungeöffnet darf Prograf bis zu dem auf der Verpackung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Ungeöffnet darf PROGRAF bis zu dem auf der Verpackung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Prograf-Kapseln
• -Wenn die Alu-Schutzfolie geöffnet ist, sind die in den Blister-Packungen enthaltenen Kapseln noch während 12 Monaten verwendbar, sofern sie vor Feuchtigkeit geschützt und bei einer Raumtemperatur zwischen 15 und 25 °C aufbewahrt werden.
• -Konzentrierte Prograf-Lösung für i.v. Infusion
• +PROGRAF-Kapseln
• +Wenn die Alu-Schutzfolie geöffnet ist, sind die in den Blister-Packungen enthaltenen Kapseln noch während 12 Monaten verwendbar, sofern sie vor Feuchtigkeit geschützt und bei einer Raumtemperatur zwischen 15 und 25 °C aufbewahrt werden.
• +Konzentrierte PROGRAF-Lösung für i.v. Infusion
• -Prograf-Kapseln
• -Vor Feuchtigkeit geschützt bei einer Raumtemperatur von 15-25 °C aufbewahren.
• -Konzentrierte Prograf-Lösung für i.v. Infusion
• -Nicht über 25 °C aufbewahren; vor Licht schützen.
• +PROGRAF-Kapseln
• +Vor Feuchtigkeit geschützt bei einer Raumtemperatur von 15-25 °C aufbewahren.
• +Konzentrierte PROGRAF-Lösung für i.v. Infusion
• +Nicht über 25 °C aufbewahren; vor Licht schützen.
• -Prograf-Kapseln
• +PROGRAF-Kapseln
• -Konzentrierte Prograf-Lösung für i.v. Infusion
• +Konzentrierte PROGRAF-Lösung für i.v. Infusion
• -Die Konzentration von Tacrolimus in der verdünnten, infusionsbereiten Lösung sollte zwischen 0,004 und 0,1 mg/ml liegen. Das Gesamtinfusionsvolumen über 24 Stunden sollte zwischen 20 und 500 ml betragen. Die Lösung darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.
• +Die Konzentration von Tacrolimus in der verdünnten, infusionsbereiten Lösung sollte zwischen 0,004 und 0,1 mg/ml liegen. Das Gesamtinfusionsvolumen über 24 Stunden sollte zwischen 20 und 500 ml betragen. Die Lösung darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.
• -53152, 53153 (Swissmedic).
• +53152, 53153 (Swissmedic)
• -Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.
• +Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen
• -November 2022
• +Dezember 2025