• -Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Povidon K30, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat, Poloxamer 188.
• -Filmüberzug: Titandioxid (E 171), Eisenoxid rot (E 172), Macrogol 400, Polyethylenglycol 8000, Hypromellose.
• -Gesamtnatriumgehalt: 0,588 mg/Filmtablette (Malarone) resp. 0,147 mg/Filmtablette (Malarone junior).
• +Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Povidon K30, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat, Poloxamer 188.
• +Filmüberzug: Titandioxid (E 171), Eisenoxid rot (E 172), Macrogol 400, Polyethylenglycol 8000, Hypromellose.
• +Gesamtnatriumgehalt: 0,588 mg/Filmtablette (Malarone) resp. 0,147 mg/Filmtablette (Malarone junior).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Eine Filmtablette enthält: Atovaquon 250 mg, Proguanilhydrochlorid 100 mg.
• +Eine Filmtablette Junior enthält: Atovaquon 62,5 mg, Proguanilhydrochlorid 25 mg.
• -·zur Prophylaxe von Plasmodium falciparum Malaria bei Erwachsenen und Kindern (über 10 kg Körpergewicht);
• -·zur Behandlung der akuten, unkomplizierten Plasmodium falciparum Malaria bei Erwachsenen und Kindern (≥5 kg Körpergewicht).
• +zur Prophylaxe von Plasmodium falciparum Malaria bei Erwachsenen und Kindern (über 10 kg Körpergewicht);
• +zur Behandlung der akuten, unkomplizierten Plasmodium falciparum Malaria bei Erwachsenen und Kindern (≥5 kg Körpergewicht).
• -Die Prophylaxe sollte 1 bis 2 Tage vor Eintritt in ein Malaria Endemiegebiet begonnen und täglich bis 7 Tage nach Verlassen des Gebietes fortgeführt werden.
• -Erwachsene (>40 kg KG):
• -1x täglich 1 Filmtablette Malarone.
• -Kinder (11 - 40 kg KG):
• -11 - 20 kg KG: 1 x täglich 1 Filmtablette Malarone Junior.
• -21 - 30 kg KG: 1 x täglich 2 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis.
• -31 - 40 kg KG: 1 x täglich 3 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis.
• ->40 kg KG: 1 x täglich 1 Filmtablette Malarone (Erwachsenendosierung).
• +Die Prophylaxe sollte 1 bis 2 Tage vor Eintritt in ein Malaria Endemiegebiet begonnen und täglich bis 7 Tage nach Verlassen des Gebietes fortgeführt werden.
• +Erwachsene (>40 kg KG):
• +1x täglich 1 Filmtablette Malarone.
• +Kinder (11 - 40 kg KG):
• +11 - 20 kg KG: 1 x täglich 1 Filmtablette Malarone Junior.
• +21 - 30 kg KG: 1 x täglich 2 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis.
• +31 - 40 kg KG: 1 x täglich 3 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis.
• +>40 kg KG: 1 x täglich 1 Filmtablette Malarone (Erwachsenendosierung).
• -Erwachsene (>40 kg KG):
• -1 x täglich 4 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• -Kinder (5 - 40 kg KG):
• -5 - 8 kg KG: 1 x täglich 2 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• -9 - 10 kg KG: 1 x täglich 3 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• -11 - 20 kg KG: 1 x täglich 1 Filmtablette Malarone an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• -21 - 30 kg KG: 1 x täglich 2 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• -31 - 40 kg KG: 1 x täglich 3 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• ->40 kg KG: 1 x täglich 4 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Erwachsenendosierung).
• +Erwachsene (>40 kg KG):
• +1 x täglich 4 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• +Kinder (5 - 40 kg KG):
• +5 - 8 kg KG: 1 x täglich 2 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• +9 - 10 kg KG: 1 x täglich 3 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• +11 - 20 kg KG: 1 x täglich 1 Filmtablette Malarone an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• +21 - 30 kg KG: 1 x täglich 2 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• +31 - 40 kg KG: 1 x täglich 3 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
• +>40 kg KG: 1 x täglich 4 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Erwachsenendosierung).
• -Eine pharmakokinetische Studie lässt bei älteren Patienten keine Dosierungsanpassungen notwendig erscheinen (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Eine pharmakokinetische Studie lässt bei älteren Patienten keine Dosierungsanpassungen notwendig erscheinen (vgl. "Pharmakokinetik" ).
• -Eine pharmakokinetische Studie lässt bei Patienten mit schwacher bis mittelschwerer Leberinsuffizienz keine Dosierungsanpassungen notwendig erscheinen. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden keine Studien durchgeführt (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Eine pharmakokinetische Studie lässt bei Patienten mit schwacher bis mittelschwerer Leberinsuffizienz keine Dosierungsanpassungen notwendig erscheinen. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden keine Studien durchgeführt (vgl. "Pharmakokinetik" ).
• -Pharmakokinetische Studien lassen bei Patienten mit mild bis mässig ausgeprägter Niereninsuffizienz keine Dosierungsanpassungen notwendig erscheinen. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollten wenn immer möglich andere Medikamente zur Behandlung der Malaria vorgezogen werden (vgl. «Pharmakokinetik»; «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Verabreichung von Malarone zur Malariaprophylaxe ist bei diesen Patienten kontraindiziert.
• +Pharmakokinetische Studien lassen bei Patienten mit mild bis mässig ausgeprägter Niereninsuffizienz keine Dosierungsanpassungen notwendig erscheinen. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollten wenn immer möglich andere Medikamente zur Behandlung der Malaria vorgezogen werden (vgl. "Pharmakokinetik" ; "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Verabreichung von Malarone zur Malariaprophylaxe ist bei diesen Patienten kontraindiziert.
• -Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Malarone zur Prophylaxe von Malaria bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 11 kg und zur Behandlung von Malaria bei Kindern unter 5 kg Körpergewicht wurden nicht untersucht.
• +Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Malarone zur Prophylaxe von Malaria bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 11 kg und zur Behandlung von Malaria bei Kindern unter 5 kg Körpergewicht wurden nicht untersucht.
• -Bei Patienten, welche unter einer gleichzeitigen Therapie mit Tetrazyklin oder Metoclopramid stehen, sollte das Vorhandensein von Malariaerregern im Blut ebenfalls genau überwacht werden (vgl. «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Malarone und Rifampicin oder Rifabutin ist nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30ml/min) sollten wenn immer möglich andere Medikamente zur Behandlung der P. falciparum Malaria vorgezogen werden (vgl. «Pharmakokinetik», «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz vgl. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisungen».
• -Malarone und Malarone junior enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• +Bei Patienten, welche unter einer gleichzeitigen Therapie mit Tetrazyklin oder Metoclopramid stehen, sollte das Vorhandensein von Malariaerregern im Blut ebenfalls genau überwacht werden (vgl. "Interaktionen" ).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Malarone und Rifampicin oder Rifabutin ist nicht empfohlen (vgl. "Interaktionen" ).
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30ml/min) sollten wenn immer möglich andere Medikamente zur Behandlung der P. falciparum Malaria vorgezogen werden (vgl. "Pharmakokinetik" , "Dosierung/Anwendung" und "Kontraindikationen" ).
• +Bei Patienten mit Leberinsuffizienz vgl. "Pharmakokinetik" und "Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisungen" .
• +Malarone und Malarone junior enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. sie sind nahezu "natriumfrei" .
• -Die gleichzeitige Behandlung mit Metoclopramid, Tetrazyklin, Rifampicin oder Rifabutin führt zu einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentration von Atovaquon (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Behandlung mit Metoclopramid, Tetrazyklin, Rifampicin oder Rifabutin führt zu einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentration von Atovaquon (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Atovaquon ist in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (>99%), verdrängt in vitro jedoch selber weder Chinin noch Phenytoin aus ihrer Proteinbindung. Ein Auftreten von Arzneimittelinteraktionen als Folge eines Verdrängens aus der Proteinbindung ist daher unwahrscheinlich.
• +Atovaquon ist in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (>99%), verdrängt in vitro jedoch selber weder Chinin noch Phenytoin aus ihrer Proteinbindung. Ein Auftreten von Arzneimittelinteraktionen als Folge eines Verdrängens aus der Proteinbindung ist daher unwahrscheinlich.
• -Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität am Tier ergaben kein teratogenes Potential bei Dosen von Atovaquon:Proguanil-HCl bis zu 50:20 mg/kg/Tag bei Ratten oder 100:40 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Bei Kaninchen, die Atovaquon allein in Dosierungen bis zu 1200 mg/kg/Tag erhielten, wurde eine erhöhte Inzidenz von Resorptionen sowie verringerte Grösse und Gewicht der Föten festgestellt. Diese Auswirkungen waren wahrscheinlich sekundär zu der Toxizität von Atovaquon beim Muttertier zu sehen.
• +Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität am Tier ergaben kein teratogenes Potential bei Dosen von Atovaquon:Proguanil-HCl bis zu 50:20 mg/kg/Tag bei Ratten oder 100:40 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Bei Kaninchen, die Atovaquon allein in Dosierungen bis zu 1200 mg/kg/Tag erhielten, wurde eine erhöhte Inzidenz von Resorptionen sowie verringerte Grösse und Gewicht der Föten festgestellt. Diese Auswirkungen waren wahrscheinlich sekundär zu der Toxizität von Atovaquon beim Muttertier zu sehen.
• -Häufig: Anämie, Neutropenie.
• +Häufig: Anämie, Neutropenie.
• -Selten: Halluzinationen.
• -Spontanmeldungen: Ungewöhnliche Träume, Depression, Angst, Panikattacken, Weinen, Albträume, Psychotische Störungen.
• +Selten: Halluzinationen.
• +Spontanmeldungen: Ungewöhnliche Träume, Depression, Angst, Panikattacken, Weinen, Albträume, Psychotische Störungen.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen.
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Schwindel.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen.
• +Häufig: Schlaflosigkeit, Schwindel.
• -Häufig: Husten.
• +Häufig: Husten.
• -Sehr häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.
• -Gelegentlich: Stomatitis.
• -Spontanmeldungen: Gastrointestinale Unverträglichkeit, Ulzera der Mundhöhle.
• +Sehr häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.
• +Gelegentlich: Stomatitis.
• +Spontanmeldungen: Gastrointestinale Unverträglichkeit, Ulzera der Mundhöhle.
• -Häufig: Anstieg der Leberenzymwerte.
• -Spontanmeldungen: Hepatitis, Cholestase.
• +Häufig: Anstieg der Leberenzymwerte.
• +Spontanmeldungen: Hepatitis, Cholestase.
• -Häufig: Ausschlag.
• +Häufig: Ausschlag.
• -Spontanmeldungen: Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme.
• +Spontanmeldungen: Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme.
• -Häufig: Fieber.
• +Häufig: Fieber.
• -Daten aus offenen Studien von Malarone in der Behandlung der Malaria, an denen Kinder mit einem Körpergewicht zwischen 5 und 11 kg teilgenommen haben, deuten darauf hin, dass das Profil von unerwünschten Wirkungen ähnlich wie bei Erwachsenen ist.
• +Daten aus offenen Studien von Malarone in der Behandlung der Malaria, an denen Kinder mit einem Körpergewicht zwischen 5 und 11 kg teilgenommen haben, deuten darauf hin, dass das Profil von unerwünschten Wirkungen ähnlich wie bei Erwachsenen ist.
• -Der Wirkmechanismus von Atovaquon gegenüber P. falciparum verläuft über eine Hemmung des Elektronentransports in den Mitochondrien auf der Ebene des Cytochrom bc1-Komplexes und den Zusammenbruch des Membranpotenzials der Mitochondrien. Einer der Wirkmechanismen von Proguanil wird über das Stoffwechselprodukt Cycloguanil vermittelt und besteht aus einer Hemmung der Dihydrofolatreduktase, wodurch die Deoxythymidylatsynthese gestört wird. Ausserdem besitzt Proguanil vermutlich eine von seiner Verstoffwechselung zu Cycloguanil unabhängige Wirkung als Malariamittel und die Substanz vermag, im Gegensatz zu Cycloguanil, die aus dem Zusammenbruch des Membranpotenzials der Mitochondrien bei Malariaparasiten bestehende Wirkung von Atovaquon zu verstärken.
• +Der Wirkmechanismus von Atovaquon gegenüber P. falciparum verläuft über eine Hemmung des Elektronentransports in den Mitochondrien auf der Ebene des Cytochrom bc1-Komplexes und den Zusammenbruch des Membranpotenzials der Mitochondrien. Einer der Wirkmechanismen von Proguanil wird über das Stoffwechselprodukt Cycloguanil vermittelt und besteht aus einer Hemmung der Dihydrofolatreduktase, wodurch die Deoxythymidylatsynthese gestört wird. Ausserdem besitzt Proguanil vermutlich eine von seiner Verstoffwechselung zu Cycloguanil unabhängige Wirkung als Malariamittel und die Substanz vermag, im Gegensatz zu Cycloguanil, die aus dem Zusammenbruch des Membranpotenzials der Mitochondrien bei Malariaparasiten bestehende Wirkung von Atovaquon zu verstärken.
• -Atovaquon hat eine hohe Aktivität gegen Plasmodium spp. (MHK50 in vitro für Plasmodium falciparum beträgt 0,23 - 1,43 ng/ml).
• -Der MHK50 Wert für Cycloguanil in vitro gegen verschiedene P. falciparum Stämme beträgt 4 - 20 ng/ml. Eine gewisse Aktivität von Proguanil und 4-Chlorophenylbiguanid, einem anderen Metaboliten, wurde in vitro bei Konzentrationen von 600 - 3000 ng/ml beobachtet.
• -Die Kombination Atovaquon und Proguanil zeigte bei In-vitro-Studien mit P. falciparum einen synergistischen Effekt. Diese erhöhte Wirksamkeit konnte ebenfalls in klinischen Studien nachgewiesen werden. Malarone ist auch gegenüber den hepatischen Formen von Plasmodium falciparum wirksam.
• +Atovaquon hat eine hohe Aktivität gegen Plasmodium spp. (MHK50 in vitro für Plasmodium falciparum beträgt 0,23 - 1,43 ng/ml).
• +Der MHK50 Wert für Cycloguanil in vitro gegen verschiedene P. falciparum Stämme beträgt 4 - 20 ng/ml. Eine gewisse Aktivität von Proguanil und 4-Chlorophenylbiguanid, einem anderen Metaboliten, wurde in vitro bei Konzentrationen von 600 - 3000 ng/ml beobachtet.
• +Die Kombination Atovaquon und Proguanil zeigte bei In-vitro-Studien mit P. falciparum einen synergistischen Effekt. Diese erhöhte Wirksamkeit konnte ebenfalls in klinischen Studien nachgewiesen werden. Malarone ist auch gegenüber den hepatischen Formen von Plasmodium falciparum wirksam.
• -Bei der vorgeschriebenen Dosierung wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Atovaquon und Proguanil beobachtet. In klinischen Untersuchungen liegen die Minimalwerte von Atovaquon, Proguanil und meist auch von Cycloguanil in Kindern (11 - 40 kg Körpergewicht) innerhalb der im Vergleich zu der Erwachsenendosierung und unter Berücksichtigung des Körpergewichtes wirksamen Grenzen. Allerdings war bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen ein sehr tiefer, nicht mehr messbarer Cycloguanilspiegel beobachtet worden. Die klinische Wirksamkeit scheint hierdurch nicht beeinträchtigt zu sein.
• +Bei der vorgeschriebenen Dosierung wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Atovaquon und Proguanil beobachtet. In klinischen Untersuchungen liegen die Minimalwerte von Atovaquon, Proguanil und meist auch von Cycloguanil in Kindern (11 - 40 kg Körpergewicht) innerhalb der im Vergleich zu der Erwachsenendosierung und unter Berücksichtigung des Körpergewichtes wirksamen Grenzen. Allerdings war bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen ein sehr tiefer, nicht mehr messbarer Cycloguanilspiegel beobachtet worden. Die klinische Wirksamkeit scheint hierdurch nicht beeinträchtigt zu sein.
• -Für gesunde Probanden liegen keine Angaben zur Bioverfügbarkeit von Atovaquon vor, bei HIV-infizierten Patienten beträgt die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Einmaldosis von 750 mg Atovaquon in Filmtablettenform 21% (90% CI: 17% - 27%).
• +Für gesunde Probanden liegen keine Angaben zur Bioverfügbarkeit von Atovaquon vor, bei HIV-infizierten Patienten beträgt die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Einmaldosis von 750 mg Atovaquon in Filmtablettenform 21% (90% CI: 17% - 27%).
• -Malarone/Malarone Junior Filmtabletten sollten deshalb immer mit einer Mahlzeit oder mit Milch eingenommen werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +Malarone/Malarone Junior Filmtabletten sollten deshalb immer mit einer Mahlzeit oder mit Milch eingenommen werden (vgl. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Atovaquon ist im Plasma in hohem Masse an Proteine gebunden (>99%). In vitro verdrängt es aber andere Substanzen (Chinin, Phenytoin) nicht aus ihrer Proteinbindung. Arzneimittelinteraktionen aufgrund gegenseitiger Verdrängung aus der Proteinbindung sind deshalb unwahrscheinlich.
• -Nach oraler Gabe von Malarone Filmtabletten beträgt das Verteilungsvolumen von Atovaquon etwa 8,8 l/kg in Erwachsenen und Kindern.
• +Atovaquon ist im Plasma in hohem Masse an Proteine gebunden (>99%). In vitro verdrängt es aber andere Substanzen (Chinin, Phenytoin) nicht aus ihrer Proteinbindung. Arzneimittelinteraktionen aufgrund gegenseitiger Verdrängung aus der Proteinbindung sind deshalb unwahrscheinlich.
• +Nach oraler Gabe von Malarone Filmtabletten beträgt das Verteilungsvolumen von Atovaquon etwa 8,8 l/kg in Erwachsenen und Kindern.
• -Nach oraler Gabe von Malarone Filmtabletten reicht das Verteilungsvolumen von Proguanil in Erwachsenen und Kindern (≥5 kg Körpergewicht) von 20 bis 79 l/kg.
• +Nach oraler Gabe von Malarone Filmtabletten reicht das Verteilungsvolumen von Proguanil in Erwachsenen und Kindern (≥5 kg Körpergewicht) von 20 bis 79 l/kg.
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon beträgt beim Erwachsenen ca. 2 - 3 Tage und beim Kind 1 - 2 Tage.
• +Die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon beträgt beim Erwachsenen ca. 2 - 3 Tage und beim Kind 1 - 2 Tage.
• -Nach oraler Gabe von Malarone beträgt die Clearance von Atovaquon in Erwachsenen und Kindern (41 - 80 kg Körpergewicht) ungefähr 0,16 – 0,05 l/h/kg. In Kindern (11 - 40 kg Körpergewicht) ist die Clearance von Atovaquon abhängig vom Körpergewicht und nimmt von ungefähr 0,21 l/h/kg bei 11 kg KG auf 0,06 l/h/kg bei 40 kg KG ab. In Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 5 und 10 kg beträgt die Clearance von Atovaquon 0,25 – 0,21 l/h/kg.
• -Nach oraler Gabe beträgt die Clearance von Proguanil in Erwachsenen (41 - 80 kg Körpergewicht) 1,6 – 0,85 l/h/kg. In Kindern (11 – 40 kg Körpergewicht) beträgt die Clearance 2,2 – 1,0 l/h/kg, und in Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 5 und 10 kg 2,7 – 1,5 l/h/kg.
• -Die Halbwertszeiten von Proguanil und Cycloguanil sind bei Erwachsenen und Kindern ungefähr gleich und betragen 12 - 15 Stunden.
• +Nach oraler Gabe von Malarone beträgt die Clearance von Atovaquon in Erwachsenen und Kindern (41 - 80 kg Körpergewicht) ungefähr 0,16 – 0,05 l/h/kg. In Kindern (11 - 40 kg Körpergewicht) ist die Clearance von Atovaquon abhängig vom Körpergewicht und nimmt von ungefähr 0,21 l/h/kg bei 11 kg KG auf 0,06 l/h/kg bei 40 kg KG ab. In Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 5 und 10 kg beträgt die Clearance von Atovaquon 0,25 – 0,21 l/h/kg.
• +Nach oraler Gabe beträgt die Clearance von Proguanil in Erwachsenen (41 - 80 kg Körpergewicht) 1,6 – 0,85 l/h/kg. In Kindern (11 – 40 kg Körpergewicht) beträgt die Clearance 2,2 – 1,0 l/h/kg, und in Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 5 und 10 kg 2,7 – 1,5 l/h/kg.
• +Die Halbwertszeiten von Proguanil und Cycloguanil sind bei Erwachsenen und Kindern ungefähr gleich und betragen 12 - 15 Stunden.
• -Es bestehen keine klinisch signifikanten Unterschiede in der durchschnittlichen Rate oder dem Umfang der Resorption von Atovaquon oder Proguanil zwischen jungen Patienten und Patienten höheren Lebensalters (AUC und Cmax sind bei älteren Patienten jeweils etwa 30% höher). Die systemische Verfügbarkeit von Cycloguanil ist im Vergleich zu jungen Patienten bei Patienten höheren Lebensalters um etwa 40% erhöht, jedoch gibt es keine klinisch relevante Veränderung der Eliminationshalbwertszeit (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +Es bestehen keine klinisch signifikanten Unterschiede in der durchschnittlichen Rate oder dem Umfang der Resorption von Atovaquon oder Proguanil zwischen jungen Patienten und Patienten höheren Lebensalters (AUC und Cmax sind bei älteren Patienten jeweils etwa 30% höher). Die systemische Verfügbarkeit von Cycloguanil ist im Vergleich zu jungen Patienten bei Patienten höheren Lebensalters um etwa 40% erhöht, jedoch gibt es keine klinisch relevante Veränderung der Eliminationshalbwertszeit (vgl. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor (vgl. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Eliminationshalbwertszeiten für Proguanil und Cycloguanil sind bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz verlängert, daraus ergeben sich entsprechend erhöhte AUC-Werte und damit das Potential für eine Wirkstoffakkumulation bei wiederholter Verabreichung (vgl. «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Eliminationshalbwertszeiten für Proguanil und Cycloguanil sind bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz verlängert, daraus ergeben sich entsprechend erhöhte AUC-Werte und damit das Potential für eine Wirkstoffakkumulation bei wiederholter Verabreichung (vgl. "Dosierung/Anwendung" , "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Karzinogenesestudien mit Atovaquon bei Mäusen zeigten eine erhöhte Inzidenz von Leberzelladenomen und –karzinomen ohne Bestimmung des «No Adverse Effect Levels», d.h. derjenigen maximalen Dosis, bei der diese unerwünschte Wirkung noch nicht beobachtet wurde. Studien mit Ratten ergaben keine vergleichbaren Resultate. Die Ergebnisse bei den Mäusen scheinen auf eine den Mäusen eigene Empfindlichkeit zurückgeführt werden zu können und werden als klinisch irrelevant eingestuft.
• +Karzinogenesestudien mit Atovaquon bei Mäusen zeigten eine erhöhte Inzidenz von Leberzelladenomen und –karzinomen ohne Bestimmung des "No Adverse Effect Levels" , d.h. derjenigen maximalen Dosis, bei der diese unerwünschte Wirkung noch nicht beobachtet wurde. Studien mit Ratten ergaben keine vergleichbaren Resultate. Die Ergebnisse bei den Mäusen scheinen auf eine den Mäusen eigene Empfindlichkeit zurückgeführt werden zu können und werden als klinisch irrelevant eingestuft.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar
• +GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar