• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Retardgranulatim Beutel zu 500 mg und 1000 mg Natrii valproas.
• +Retardkapseln im Beutel zu 150 mg und 300 mg Natrii valproas.
• + 
• -Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden, ausser bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. In diesem Fall ist Valproat gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verschreiben und abzugeben (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Beobachtung der Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen.
• -In Ausnahmesituationen, in denen Valproat die einzige Therapieoption für schwangere, an Epilepsie erkrankte Frauen ist, ist Valproat vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosis und möglichst als Präparat mit verzögerter Freisetzung zu verschreiben, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die Tagesdosis von Präparaten ohne verzögerte Freisetzung sollte auf mindestens zwei Einnahmen verteilt werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden, ausser bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. In diesem Fall ist Valproat gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verschreiben und abzugeben (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Beobachtung der Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen.
• + 
• +In Ausnahmesituationen, in denen Valproat die einzige Therapieoption für schwangere, an Epilepsie erkrankte Frauen ist, ist Valproat vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosis und möglichst als Präparat mit verzögerter Freisetzung zu verschreiben, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die Tagesdosis von Präparaten ohne verzögerte Freisetzung sollte auf mindestens zwei Einnahmen verteilt werden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe «Interaktionen»).
• -
• +Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe "Interaktionen" ).
• + 
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• +
• -Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung jedoch fortgesetzt werden; bei Tagesdosen von über 50 mg/kg ist die Verteilung auf drei Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung jedoch fortgesetzt werden; bei Tagesdosen von über 50 mg/kg ist die Verteilung auf drei Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• + 
• +
• -Selbstverständlich muss auch die Wirkung von Orfiril long auf die gleichzeitig angewendeten anderen Antiepileptika berücksichtigt werden (siehe «Interaktionen»).
• -
• +Selbstverständlich muss auch die Wirkung von Orfiril long auf die gleichzeitig angewendeten anderen Antiepileptika berücksichtigt werden (siehe "Interaktionen" ).
• + 
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• +
• -Die Wirksamkeit von Orfiril long zur Behandlung von manischen Episoden bei bipolaren Störungen wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht nachgewiesen. Für Informationen zur Sicherheit bei Kindern siehe «Unerwünschte Wirkungen».
• -
• +Die Wirksamkeit von Orfiril long zur Behandlung von manischen Episoden bei bipolaren Störungen wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht nachgewiesen. Für Informationen zur Sicherheit bei Kindern siehe "Unerwünschte Wirkungen" .
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• +
• -Die Tagesdosis kann auf 1-2 Einzelgaben verteilt werden.
• +                                                                                                                                                                                         Die Tagesdosis kann auf 1-2 Einzelgaben verteilt werden.
• -•Orfiril long ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt, und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -•Orfiril long ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -
• +-Orfiril long ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt, und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• +-Orfiril long ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• + 
• +
• -•Orfiril long ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -•Orfiril long ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -
• +-Orfiril long ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• +-Orfiril long ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• + 
• +
• -•Akute oder chronische Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -•Schwere Hepatitis in der Patientenanamnese oder in der Familienanamnese, besonders medikamentöser Art.
• -•Pankreatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -•Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Natriumvalproat oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels.
• -•Hepatische Porphyrie.
• -•Patienten mit bekannten mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), sowie Kinder im Alter von unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-assoziierte Erkrankung besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -•Patienten mit bekannten Störungen des Harnstoffzyklus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -•Patienten mit systemischem primären Carnitinmangel ohne Mangelkorrektur (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +-Akute oder chronische Hepatitis (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Schwere Hepatitis in der Patientenanamnese oder in der Familienanamnese, besonders medikamentöser Art.
• +-Pankreatitis (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Natriumvalproat oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels.
• +-Hepatische Porphyrie.
• +-Patienten mit bekannten mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), sowie Kinder im Alter von unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-assoziierte Erkrankung besteht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Patienten mit bekannten Störungen des Harnstoffzyklus (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Patienten mit systemischem primären Carnitinmangel ohne Mangelkorrektur (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Schwangerschaftsverhütungsprogramm Valproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern mit sich bringt, die Valproat in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Orfiril long ist in den folgenden Fällen kontraindiziert: Behandlung von Epilepsie •Orfiril long ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). •Orfiril long ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen dieses Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Behandlung und Prävention bipolarer Störungen •Orfiril long ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»). •Orfiril long ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen dieses Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Kontraindikationen» sowie «Schwangerschaft, Stillzeit»). Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms: Der verschreibende Arzt muss Folgendes sicherstellen: •Die individuelle Situation wird beurteilt. Die Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind. •Das Risiko des Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen Patientinnen beurteilt. •Die Patientin ist sich der Risiken für kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern bewusst, die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser Risiken. •Die Patientin ist sich des Risikos bewusst, dass die Neugeborenen ein geringes Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter aufweisen können, wenn sie Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat dieses verstanden. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. •Die Patientin wurde im Hinblick auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind der Unterrubrik «Empfängnisverhütung» in diesem Kasten zu entnehmen). •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein im Bereich der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrener Facharzt regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung. •Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen. •Die Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten. •Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die im Zusammenhang mit der Einnahme von Valproat erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung). Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verschreibende Arzt der Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht. Der Apotheker (oder der Arzt, falls er das Arzneimittel abgibt) muss Folgendes sicherstellen: •Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientin versteht ihren Inhalt. •Die Patientin wird informiert, dass sie die Behandlung mit Valproat nicht selbst beenden darf und sich unverzüglich an einen Facharzt wenden muss, wenn sie eine Schwangerschaft plant oder vermutet. Mädchen •Die verschreibenden Ärzte müssen sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt zu wenden, sobald bei den Mädchen, die Valproat einnehmen, die ersten Menstruationsblutungen auftreten. Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen zu den Risiken für kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern erhalten, die Valproat in utero ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken. Der verschreibende Arzt muss sie zudem über das Risiko eines geringen Geburtsgewichts bezogen auf das Gestationsalter informieren. • •Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen aufgetreten sind, muss der verschreibende Facharzt jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproat neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls Valproat die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, sowie alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt muss alles tun, um Mädchen vor Eintritt ins Erwachsenenalter auf eine alternative Behandlung umzustellen. Schwangerschaftstest Vor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproat nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Plasma- Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von einer medizinischen Fachperson bestätigt wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während einer Schwangerschaft zu vermeiden. Empfängnisverhütung Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ohne Unterbrechung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die Schwangerschaftsverhütung informiert und zur Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein Implantat) muss angewendet werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden, einschliesslich einer Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhoe befolgt werden. Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Facharzt Der Facharzt muss mindestens jährlich die Valproat-Behandlung überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin ist. Der Facharzt muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung besprechen und sich vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat. Planung einer Schwangerschaft Im Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit Epilepsie, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen. Im Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit einer bipolaren Störung, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung bipolarer Störungen aufgesucht werden. Die Behandlung mit Valproat muss eingestellt und falls erforderlich durch eine alternative (medikamentöse oder nicht medikamentöse) Therapie ersetzt werden, und zwar vor der Empfängnis und vor Absetzen der Empfängnisverhütung. Im Falle einer Schwangerschaft Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zur Beurteilung und Beratung zu überweisen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Informationsmaterial Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine Valproat-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Zulassungsinhaberin Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproat zu warnen, und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproat zu geben und sie mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden. Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen verwendet, ordnungsgemäss ausgefüllt und unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der Behandlung mit Valproat durch den Facharzt und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger ist.
• +SchwangerschaftsverhütungsprogrammValproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für
• +kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern mit sich bringt, die
• +Valproat in utero ausgesetzt sind (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ). Orfiril long ist in den
• +folgenden Fällen kontraindiziert:Behandlung von Epilepsie-Orfiril long ist bei schwangeren Frauen
• +kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im
• +Detail über die Risiken informiert wurde (siehe "Kontraindikationen" und
• +"Schwangerschaft/Stillzeit" ).-Orfiril long ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter
• +kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen dieses Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt
• +sind (siehe "Kontraindikationen" und "Schwangerschaft/Stillzeit" ). Behandlung und Prävention
• +bipolarer Störungen-Orfiril long ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe
• +"Kontraindikationen" sowie "Schwangerschaft/Stillzeit" ). -Orfiril long ist bei Frauen im
• +gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen dieses
• +Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe "Kontraindikationen" sowie
• +"Schwangerschaft, Stillzeit" ). Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms:Der
• +verschreibende Arzt muss Folgendes sicherstellen:-Die individuelle Situation wird beurteilt. Die
• +Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm
• +unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und
• +die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind.-Das Risiko des
• +Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen Patientinnen beurteilt.-Die Patientin ist sich der
• +Risiken für kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern bewusst,
• +die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser
• +Risiken.-Die Patientin ist sich des Risikos bewusst, dass die Neugeborenen ein geringes
• +Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter aufweisen können, wenn sie Valproat in utero
• +ausgesetzt sind, und hat dieses verstanden.-Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor
• +Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest
• +durchzuführen.-Die Patientin wurde im Hinblick auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der
• +Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte
• +Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind der Unterrubrik
• +"Empfängnisverhütung" in diesem Kasten zu entnehmen).-Die Patientin ist sich der Notwendigkeit
• +bewusst, dass ein im Bereich der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrener
• +Facharzt regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft.-Die Patientin ist sich der
• +Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese
• +rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen
• +zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung.-Die Patientin ist sich der
• +Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen.-Die
• +Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten.-Die Patientin hat erklärt, die Risiken
• +und die im Zusammenhang mit der Einnahme von Valproat erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden
• +zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung). Diese Bedingungen
• +betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verschreibende Arzt der
• +Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko
• +besteht. Der Apotheker (oder der Arzt, falls er das Arzneimittel abgibt) muss Folgendes
• +sicherstellen:-Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientin
• +versteht ihren Inhalt.-Die Patientin wird informiert, dass sie die Behandlung mit Valproat nicht
• +selbst beenden darf und sich unverzüglich an einen Facharzt wenden muss, wenn sie eine
• +Schwangerschaft plant oder vermutet. Mädchen-Die verschreibenden Ärzte müssen sicherstellen, dass
• +die Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich
• +an den Facharzt zu wenden, sobald bei den Mädchen, die Valproat einnehmen, die ersten
• +Menstruationsblutungen auftreten.Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass die
• +Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen
• +zu den Risiken für kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern
• +erhalten, die Valproat in utero ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken. Der
• +verschreibende Arzt muss sie zudem über das Risiko eines geringen Geburtsgewichts bezogen auf das
• +Gestationsalter informieren.- -Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen
• +aufgetreten sind, muss der verschreibende Facharzt jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit
• +Valproat neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls
• +Valproat die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame
• +Empfängnisverhütung anzuwenden, sowie alle anderen Bedingungen des
• +Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt muss alles tun, um Mädchen vor
• +Eintritt ins Erwachsenenalter auf eine alternative Behandlung umzustellen. SchwangerschaftstestVor
• +Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im
• +gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproat nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest
• +(Plasma- Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von einer medizinischen Fachperson bestätigt
• +wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während einer
• +Schwangerschaft zu vermeiden. EmpfängnisverhütungFrauen im gebärfähigen Alter, die Valproat
• +erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ohne Unterbrechung eine
• +wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die
• +Schwangerschaftsverhütung informiert und zur Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine
• +wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine
• +Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein
• +Implantat) muss angewendet werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden, einschliesslich einer
• +Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu
• +Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet
• +ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen
• +Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhoe befolgt werden. Jährliche Beurteilung
• +der Behandlung durch einen FacharztDer Facharzt muss mindestens jährlich die Valproat-Behandlung
• +überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin
• +ist. Der Facharzt muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung
• +das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung besprechen und sich
• +vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat. Planung einer SchwangerschaftIm
• +Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit Epilepsie, die eine Schwangerschaft planen, muss
• +ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen
• +und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles unternommen
• +werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor
• +Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ). Sollte der Wechsel der
• +Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von
• +Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer
• +Familienplanung zu unterstützen.Im Falle einer indizierten Therapie bei Frauen mit einer bipolaren
• +Störung, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung
• +bipolarer Störungen aufgesucht werden. Die Behandlung mit Valproat muss eingestellt und falls
• +erforderlich durch eine alternative (medikamentöse oder nicht medikamentöse) Therapie ersetzt
• +werden, und zwar vor der Empfängnis und vor Absetzen der Empfängnisverhütung. Im Falle einer
• +SchwangerschaftWird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen
• +Facharzt überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in
• +Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie
• +ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie
• +erfahrenen Arzt zur Beurteilung und Beratung zu überweisen (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• +InformationsmaterialUm dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine
• +Valproat-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Zulassungsinhaberin
• +Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproat zu
• +warnen, und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproat zu geben und
• +sie mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im
• +gebärfähigen Alter, die Valproat einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine
• +Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden.Das jährlich auszufüllende Formular zur
• +Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen verwendet, ordnungsgemäss ausgefüllt und
• +unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der
• +Behandlung mit Valproat durch den Facharzt und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder
• +schwanger ist.
• -Schwere kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen nach einer intrauterinen Exposition mit Orfiril long (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• + 
• +Schwere kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen nach einer intrauterinen Exposition mit Orfiril long (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" und "Unerwünschte Wirkungen" )
• -Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat weisen Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Übrigen ein höheres Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen auf (die Inzidenz kann bei bis zu 30–40% liegen) (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat weisen Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Übrigen ein höheres Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen auf (die Inzidenz kann bei bis zu 30–40% liegen) (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Eine retrospektive Beobachtungsstudie deutet auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (neurodevelopmental disorders, NDD) bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat als Monotherapie behandelt wurden, gegenüber Kindern, deren Väter mit Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie behandelt wurden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -
• +Eine retrospektive Beobachtungsstudie deutet auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (neurodevelopmental disorders, NDD) bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat als Monotherapie behandelt wurden, gegenüber Kindern, deren Väter mit Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie behandelt wurden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• + 
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• +
• -Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Leberund Gallenwegserkrankungen»). Säuglinge und Kleinkinder unter drei Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Hirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs, einschliesslich mitochondrialer Erkrankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus, Mutationen im Gen der mitochondrialen DNA-Polymerase Gamma (POLG) sowie während der gleichzeitigen Anwendung weiterer Antiepileptika, einschliesslich Cannabidiol, sind am stärksten von diesem Risiko betroffen. Bei Patienten über drei Jahren nimmt die Auftretenshäufigkeit signifikant ab und geht mit dem Alter progressiv zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder»). Bei der Mehrheit der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche.
• +Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten hatten (siehe "Unerwünschte Wirkungen/Leberund Gallenwegserkrankungen" ). Säuglinge und Kleinkinder unter drei Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Hirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs, einschliesslich mitochondrialer Erkrankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus, Mutationen im Gen der mitochondrialen DNA-Polymerase Gamma (POLG) sowie während der gleichzeitigen Anwendung weiterer Antiepileptika, einschliesslich Cannabidiol, sind am stärksten von diesem Risiko betroffen. Bei Patienten über drei Jahren nimmt die Auftretenshäufigkeit signifikant ab und geht mit dem Alter progressiv zurück (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder" ). Bei der Mehrheit der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche.
• + 
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• -Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild und der biologischen Überwachung. Insbesondere sind bei Risikopatienten (siehe «Umstände des Auftretens») zwei Erscheinungsformen, die gewöhnlich plötzlich auftreten, in Betracht zu ziehen, welche einem Ikterus vorausgehen können:
• +Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild und der biologischen Überwachung. Insbesondere sind bei Risikopatienten (siehe "Umstände des Auftretens" ) zwei Erscheinungsformen, die gewöhnlich plötzlich auftreten, in Betracht zu ziehen, welche einem Ikterus vorausgehen können:
• -•Somnolenz, Abgeschlagenheit, Gleichgültigkeit, Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit, Agitation, anomale Bewegungen, körperliches Unwohlsein,Asthenie,
• -•Anorexie, Übelkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet, Fieber,
• -•Hämatome, Nasenbluten,
• -•lokalisierte oder generalisierte Ödeme,
• +-Somnolenz, Abgeschlagenheit, Gleichgültigkeit, Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit, Agitation, anomale Bewegungen, körperliches Unwohlsein,Asthenie,
• +-Anorexie, Übelkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet, Fieber,
• +-Hämatome, Nasenbluten,
• +lokalisierte oder generalisierte Ödeme,
• -•Wiederauftreten, erhöhte Frequenz oder zunehmender Schweregrad der epileptischen Anfälle.
• +-Wiederauftreten, erhöhte Frequenz oder zunehmender Schweregrad der epileptischen Anfälle.
• -Vor der Aufnahme der Behandlung mit Valproat sollte die detaillierte Krankengeschichte, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, Hepatopathien, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse sowie Gerinnungsstörungen des Patienten sowie in seiner Familie abgeklärt werden (siehe «Kontraindikationen»). Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktionen durchzuführen, gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe «Auffällige Symptome und Nachweis» und «Interaktionen/Andere Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung»).
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• +Vor der Aufnahme der Behandlung mit Valproat sollte die detaillierte Krankengeschichte, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, Hepatopathien, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse sowie Gerinnungsstörungen des Patienten sowie in seiner Familie abgeklärt werden (siehe "Kontraindikationen" ). Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktionen durchzuführen, gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe "Auffällige Symptome und Nachweis" und "Interaktionen/Andere Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung" ).
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• -Gelegentlich wurden sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen, die mit Valproat behandelt wurden, schwerwiegende Pankreatitiden, bisweilen mit tödlichem Verlauf, beobachtet. Bei Kleinkindern ist das Risiko besonders gross. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab. Schwerwiegende epileptische Anfälle, ein neurologisches Defizit oder eine Kombinationstherapie von Antikonvulsiva können Risikofaktoren sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder und/Schwere Leberfunktionsstörungen»). Fälle von Pankreatitis wurden sowohl kurze Zeit nach Beginn der Behandlung als auch nach jahrelanger Behandlung mit Valproat berichtet. Eine hepatische Insuffizienz kombiniert mit einer akuten Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder»).
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• +Gelegentlich wurden sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen, die mit Valproat behandelt wurden, schwerwiegende Pankreatitiden, bisweilen mit tödlichem Verlauf, beobachtet. Bei Kleinkindern ist das Risiko besonders gross. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab. Schwerwiegende epileptische Anfälle, ein neurologisches Defizit oder eine Kombinationstherapie von Antikonvulsiva können Risikofaktoren sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder und/Schwere Leberfunktionsstörungen" ). Fälle von Pankreatitis wurden sowohl kurze Zeit nach Beginn der Behandlung als auch nach jahrelanger Behandlung mit Valproat berichtet. Eine hepatische Insuffizienz kombiniert mit einer akuten Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufes (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder" ).
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• -Valproat kann die klinischen Anzeichen von zugrunde liegenden mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA oder der Kern-DNA, wie in dem für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierende Kerngen, verursacht sind, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen des mitochondrialen Enzyms Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an auf Valproat zurückzuführenden Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. Der Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung wie eine mit Mutationen im POLG-Gen assoziierte Erkrankung besteht bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen; insbesondere können zu den Symptomen einer mitochondrialen Erkrankung unter anderem eine nicht geklärte Enzephalopathie, refraktäre Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus, Entwicklungsverzögerungen, psychomotorische Regression, axonale sensomotorische Neuropathie, Myopathie, zerebellare Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierte Migräne mit okzipitaler Aura zählen. Eine Untersuchung auf Mutationen im Zusammenhang mit mitochondrialen Erkrankungen, insbesondere auf POLG-Mutationen, sollte im Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
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• +Valproat kann die klinischen Anzeichen von zugrunde liegenden mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA oder der Kern-DNA, wie in dem für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierende Kerngen, verursacht sind, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen des mitochondrialen Enzyms Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an auf Valproat zurückzuführenden Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. Der Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung wie eine mit Mutationen im POLG-Gen assoziierte Erkrankung besteht bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen; insbesondere können zu den Symptomen einer mitochondrialen Erkrankung unter anderem eine nicht geklärte Enzephalopathie, refraktäre Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus, Entwicklungsverzögerungen, psychomotorische Regression, axonale sensomotorische Neuropathie, Myopathie, zerebellare Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierte Migräne mit okzipitaler Aura zählen. Eine Untersuchung auf Mutationen im Zusammenhang mit mitochondrialen Erkrankungen, insbesondere auf POLG-Mutationen, sollte im Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe "Kontraindikationen" ).
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• -Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels» und «Schwere Leberfunktionsstörungen»).
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• +Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels" und "Schwere Leberfunktionsstörungen" ).
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• -Die Verabreichung von Valproat kann einen Carnitinmangel hervorrufen oder einen solchen verstärken. Dieser Mangel kann eine Hyperammonämie verursachen (die zur einer Hyperammonämie-bedingten Enzephalopathie führen kann) (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»). Es wurde auch über weitere Symptome berichtet wie Hepatotoxizität, hypoketotische Hypoglykämie, Myopathie, Kardiomyopathie, Rhabdomyolyse und/oder Fanconi-Syndrom, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für einen und/oder mit einem bereits bestehenden Carnitinmangel.
• -Zu den Patienten, die unter der Behandlung mit Valproat ein erhöhtes Risiko für einen symptomatischen Carnitinmangel haben, zählen Patienten mit Stoffwechselstörungen, darunter mitochondriale Störungen im Zusammenhang mit Carnitin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung» und «Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie»), einem Carnitinmangel aufgrund einer unzureichenden Zufuhr über die Nahrung, Patienten unter 10 Jahren sowie Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika (siehe «Interaktionen» und «Überdosierung»).
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• +Die Verabreichung von Valproat kann einen Carnitinmangel hervorrufen oder einen solchen verstärken. Dieser Mangel kann eine Hyperammonämie verursachen (die zur einer Hyperammonämie-bedingten Enzephalopathie führen kann) (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Überdosierung" ). Es wurde auch über weitere Symptome berichtet wie Hepatotoxizität, hypoketotische Hypoglykämie, Myopathie, Kardiomyopathie, Rhabdomyolyse und/oder Fanconi-Syndrom, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für einen und/oder mit einem bereits bestehenden Carnitinmangel.
• +Zu den Patienten, die unter der Behandlung mit Valproat ein erhöhtes Risiko für einen symptomatischen Carnitinmangel haben, zählen Patienten mit Stoffwechselstörungen, darunter mitochondriale Störungen im Zusammenhang mit Carnitin (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung" und "Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie" ), einem Carnitinmangel aufgrund einer unzureichenden Zufuhr über die Nahrung, Patienten unter 10 Jahren sowie Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika (siehe "Interaktionen" und "Überdosierung" ).
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• -Bei Kindern unter drei Jahren wird empfohlen, Valproat nur als Monotherapie anzuwenden und die Therapie erst nach Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko einer Hepatopathie oder Pankreatitis in dieser Altersgruppe zu beginnen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen und/Pankreatitis»).
• -Bei allen Kindern sollte wegen des erhöhten Risikos einer Hepatotoxizität vorsichtshalber die gleichzeitige Verabreichung von Salicylsäurederivaten vermieden werden (siehe «Interaktionen/Andere Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung»). Bei Kindern, die mit Valproat behandelt werden, erhöht das Fasten während einer interkurrenten Erkrankung das Risiko für eine Leberschädigung.
• +Bei Kindern unter drei Jahren wird empfohlen, Valproat nur als Monotherapie anzuwenden und die Therapie erst nach Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko einer Hepatopathie oder Pankreatitis in dieser Altersgruppe zu beginnen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen und/Pankreatitis" ).
• +Bei allen Kindern sollte wegen des erhöhten Risikos einer Hepatotoxizität vorsichtshalber die gleichzeitige Verabreichung von Salicylsäurederivaten vermieden werden (siehe "Interaktionen/Andere Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung" ). Bei Kindern, die mit Valproat behandelt werden, erhöht das Fasten während einer interkurrenten Erkrankung das Risiko für eine Leberschädigung.
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• -Vor Behandlungsbeginn und 3 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff, insbesondere wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt, und bei Hämatomen oder Spontanblutungen wird eine hämatologische Untersuchung empfohlen (Blutbild einschliesslich Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsbilanz mit Fibrinogen, aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT), Bestimmung des Faktors VIII und der assoziierten Faktoren) (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems und /Untersuchungen»).
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• +Vor Behandlungsbeginn und 3 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff, insbesondere wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt, und bei Hämatomen oder Spontanblutungen wird eine hämatologische Untersuchung empfohlen (Blutbild einschliesslich Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsbilanz mit Fibrinogen, aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT), Bestimmung des Faktors VIII und der assoziierten Faktoren) (siehe "Unerwünschte Wirkungen/Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems und /Untersuchungen" ).
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• -Der Patient muss über das Risiko einer Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung informiert werden und es müssen geeignete Massnahmen getroffen werden, um dieses Risiko zu verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Stoffwechselund Ernährungsstörungen»).
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• +Der Patient muss über das Risiko einer Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung informiert werden und es müssen geeignete Massnahmen getroffen werden, um dieses Risiko zu verringern (siehe "Unerwünschte Wirkungen/Stoffwechselund Ernährungsstörungen" ).
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• -Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Eine Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe «Interaktionen»).
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• +Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Eine Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe "Interaktionen" ).
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• -Bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen, sind Fälle von verminderter Knochendichte aufgetreten, die auf Osteopenie oder Osteoporose hindeuten und bis hin zu pathologischen Frakturen führen können. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
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• +Bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen, sind Fälle von verminderter Knochendichte aufgetreten, die auf Osteopenie oder Osteoporose hindeuten und bis hin zu pathologischen Frakturen führen können. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
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• -Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Valproat wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
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• +Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Valproat wird nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
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• -Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei der Behandlung mit Valproat bei bestimmten Patienten statt zu einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlimmerung der Häufigkeit und der Schwere ihrer Konvulsionen (einschliesslich des Status epilepticus) kommen oder es können neue Formen von Konvulsionen auftreten. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass im Falle einer Verschlimmerung der Konvulsionen unverzüglich ihr Arzt zu konsultieren ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
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• +Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei der Behandlung mit Valproat bei bestimmten Patienten statt zu einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlimmerung der Häufigkeit und der Schwere ihrer Konvulsionen (einschliesslich des Status epilepticus) kommen oder es können neue Formen von Konvulsionen auftreten. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass im Falle einer Verschlimmerung der Konvulsionen unverzüglich ihr Arzt zu konsultieren ist (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
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• -•Antiepileptika: Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin) verringern die Valproinsäure-Serumkonzentrationen. In Kombination ist die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Blutkonzentration anzupassen.
• +-Antiepileptika: Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin) verringern die Valproinsäure-Serumkonzentrationen. In Kombination ist die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Blutkonzentration anzupassen.
• -•Mefloquin: Mefloquin steigert den Metabolismus der Valproinsäure und besitzt darüber hinaus eine konvulsionsfördernde Wirkung; daher besteht bei einer Kombination das Risiko des Auftretens epileptischer Anfälle.
• -•Substanzen mit hoher Proteinbindung: Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Substanzen mit hoher Proteinbindung (z.B. Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.
• -•Cimetidin oder Erythromycin: Durch die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin oder Erythromycin können die Serumspiegel von Valproinsäure steigen (Abnahme ihres hepatischen Metabolismus).
• -•Carbapeneme: Carbapeneme (z.B. Ertapenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60–100 % innerhalb von zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen.
• -Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenemen an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +-Mefloquin: Mefloquin steigert den Metabolismus der Valproinsäure und besitzt darüber hinaus eine konvulsionsfördernde Wirkung; daher besteht bei einer Kombination das Risiko des Auftretens epileptischer Anfälle.
• +-Substanzen mit hoher Proteinbindung: Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Substanzen mit hoher Proteinbindung (z.B. Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.
• +-Cimetidin oder Erythromycin: Durch die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin oder Erythromycin können die Serumspiegel von Valproinsäure steigen (Abnahme ihres hepatischen Metabolismus).
• +-Carbapeneme: Carbapeneme (z.B. Ertapenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60–100 % innerhalb von zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen.
• +Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenemen an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -•Rifampicin: Rifampicin kann zur Abnahme der Valproinsäure-Konzentration im Blut und somit zu einem Ausbleiben des therapeutischen Effekts führen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erfordert unter Umständen eine Dosisanpassung von Valproat.
• -•Protease-Inhibitoren: Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir senken bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat.
• -•Cholestyramin: Cholestyramin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat senken.
• -•Östrogenpräparate: Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva, da der Wirkstoff keinen induzierenden Einfluss auf Enzyme hat. Östrogene und Östrogenpräparate induzierten jedoch in vitro und in vivo eine UGT-Enzymaktivität. Die Enzyme UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 tragen 40% zur Biotransformation der Valproinsäure bei. Pharmakokinetische Studien und Literaturveröffentlichungen sowie Post-Marketing-Studien haben gezeigt, dass Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, die Clearance von Valproat erhöhen können. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -•Metamizol: Metamizol ist ein Induktor bestimmter Cytochrom-P450-Isoenzyme und ein potenzieller Induktor von UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs), die an der Biotransformation von Valproat beteiligt sind. Folglich kann Metamizol den Metabolismus von Valproat erhöhen und die Valproat-Serumspiegel senken, was potenziell eine Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit von Valproat nach sich ziehen kann. Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Metamizol müssen die verschreibenden Ärzte das klinische Ansprechen (Kontrolle von Anfällen oder manischen Episoden) überwachen und eine regelmässige und angemessene Überwachung der Valproat-Serumspiegel veranlassen. Im Falle eines Absinkens der Serumspiegel, eines Wiederauftretens epileptischer Anfälle oder manischer Episoden muss die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Serumkonzentration angepasst werden.
• -•Methotrexat: Fallberichte beschreiben eine signifikante Abnahme der Valproat-Serumspiegel und das Auftreten klinischer Symptome wie epileptische Anfälle innerhalb weniger Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat. Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Methotrexat müssen die verschreibenden Ärzte das klinische Ansprechen überwachen (Kontrolle von Anfällen oder manischen Episoden) und eine engmaschige, regelmässige und angemessene Überwachung der Valproat-Serumspiegel veranlassen.
• +-Rifampicin: Rifampicin kann zur Abnahme der Valproinsäure-Konzentration im Blut und somit zu einem Ausbleiben des therapeutischen Effekts führen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erfordert unter Umständen eine Dosisanpassung von Valproat.
• +-Protease-Inhibitoren: Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir senken bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat.
• +-Cholestyramin: Cholestyramin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat senken.
• +-Östrogenpräparate: Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva, da der Wirkstoff keinen induzierenden Einfluss auf Enzyme hat. Östrogene und Östrogenpräparate induzierten jedoch in vitro und in vivo eine UGT-Enzymaktivität. Die Enzyme UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 tragen 40% zur Biotransformation der Valproinsäure bei. Pharmakokinetische Studien und Literaturveröffentlichungen sowie Post-Marketing-Studien haben gezeigt, dass Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, die Clearance von Valproat erhöhen können. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +-Metamizol: Metamizol ist ein Induktor bestimmter Cytochrom-P450-Isoenzyme und ein potenzieller Induktor von UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs), die an der Biotransformation von Valproat beteiligt sind. Folglich kann Metamizol den Metabolismus von Valproat erhöhen und die Valproat-Serumspiegel senken, was potenziell eine Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit von Valproat nach sich ziehen kann. Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Metamizol müssen die verschreibenden Ärzte das klinische Ansprechen (Kontrolle von Anfällen oder manischen Episoden) überwachen und eine regelmässige und angemessene Überwachung der Valproat-Serumspiegel veranlassen. Im Falle eines Absinkens der Serumspiegel, eines Wiederauftretens epileptischer Anfälle oder manischer Episoden muss die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Serumkonzentration angepasst werden.
• +-Methotrexat: Fallberichte beschreiben eine signifikante Abnahme der Valproat-Serumspiegel und das Auftreten klinischer Symptome wie epileptische Anfälle innerhalb weniger Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat. Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Methotrexat müssen die verschreibenden Ärzte das klinische Ansprechen überwachen (Kontrolle von Anfällen oder manischen Episoden) und eine engmaschige, regelmässige und angemessene Überwachung der Valproat-Serumspiegel veranlassen.
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• -Potenziell hepatotoxische Arzneimittel und Alkohol können die Hepatotoxizität von Valproinsäure verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Potenziell hepatotoxische Arzneimittel und Alkohol können die Hepatotoxizität von Valproinsäure verstärken (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Cannabidiol sollten die verschreibenden Ärzte die Leberfunktion (insbesondere bei der gleichzeitigen Verabreichung von Clobazam) und die Thrombozytenzahl (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») mittels klinischer und/oder biologischer Untersuchungen überwachen und die Behandlung mit Valproat und/oder Cannabidiol beim Auftreten von signifikanten Anomalien reduzieren oder abbrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen und/Kinder»).
• +Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Cannabidiol sollten die verschreibenden Ärzte die Leberfunktion (insbesondere bei der gleichzeitigen Verabreichung von Clobazam) und die Thrombozytenzahl (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) mittels klinischer und/oder biologischer Untersuchungen überwachen und die Behandlung mit Valproat und/oder Cannabidiol beim Auftreten von signifikanten Anomalien reduzieren oder abbrechen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen und/Kinder" ).
• -Pivalat-konjugierte Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Pivalat-konjugierten Arzneimitteln, welche die Carnitinspiegel senken (z.B. Cefditoren Pivoxil, Adefovir-Dipivoxil, Pivmecillinam), wird nicht empfohlen, da diese eine Hypocarnitinämie nach sich ziehen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels»). Patienten, bei denen eine gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden ist, sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Hypocarnitinämie überwacht werden.
• +Pivalat-konjugierte Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Pivalat-konjugierten Arzneimitteln, welche die Carnitinspiegel senken (z.B. Cefditoren Pivoxil, Adefovir-Dipivoxil, Pivmecillinam), wird nicht empfohlen, da diese eine Hypocarnitinämie nach sich ziehen kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels" ). Patienten, bei denen eine gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden ist, sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Hypocarnitinämie überwacht werden.
• -Behandlung von Epilepsie ·Valproat ist in der Schwangerschaft für die Behandlung von Epilepsie kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). ·Valproat ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Behandlung bipolarer Störungen ·Valproat ist in der Schwangerschaft für die Behandlung bipolarer Störungen kontraindiziert. ·Valproat ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Behandlung von Epilepsie-Valproat ist in der Schwangerschaft für die Behandlung von Epilepsie
• +kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im
• +Detail über die Risiken informiert wurde (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und
• +Vorsichtsmassnahmen" ).-Valproat ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert,
• +ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe
• +"Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Behandlung bipolarer
• +Störungen-Valproat ist in der Schwangerschaft für die Behandlung bipolarer Störungen
• +kontraindiziert.-Valproat ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser
• +wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe
• +"Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Es besteht das Risiko einer Valproat-Exposition während der Schwangerschaft, da nachgewiesen wurde, dass Valproat sowohl bei verschiedenen Tierarten als auch beim Menschen die Plazentaschranke durchdringt (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Frauen ist Valproat sowohl in Monotherapie als auch in Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, häufig mit anormalen Schwangerschaften assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen, dass sowohl bei monoals auch polytherapeutischer Anwendung von Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen besteht im Vergleich zur Population, die nicht Valproat ausgesetzt war. In Tierversuchen zeigte sich eine teratogene Wirkung (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es besteht das Risiko einer Valproat-Exposition während der Schwangerschaft, da nachgewiesen wurde, dass Valproat sowohl bei verschiedenen Tierarten als auch beim Menschen die Plazentaschranke durchdringt (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Frauen ist Valproat sowohl in Monotherapie als auch in Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, häufig mit anormalen Schwangerschaften assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen, dass sowohl bei monoals auch polytherapeutischer Anwendung von Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen besteht im Vergleich zur Population, die nicht Valproat ausgesetzt war. In Tierversuchen zeigte sich eine teratogene Wirkung (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Eine retrospektive Beobachtungsstudie, die auf der Basis elektronischer Patientenakten in drei nordeuropäischen Ländern durchgeführt wurde, deutet auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (neurodevelopmental disorders, NDD) bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, deren Väter in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, gegenüber Kindern, deren Väter mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden. Das kumulierte Risiko für NDD –bereinigt um die wichtigsten väterlichen und mütterlichen Confounder und Risikofaktoren – betrug je nach Land 4,0 % bis 5,6 % in der Gruppe der Väter, die Valproat ausgesetzt waren, und 2,3 % bis 3,2 % in der Gruppe der Väter, die Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie erhielten. Das in der Metaanalyse ermittelte bereinigte, gepoolte Risikoverhältnis für NDD in den drei Ländern, bezogen auf alle Subtypen, betrug 1,50 (95-%-KI: 1,09–2,07).
• +Eine retrospektive Beobachtungsstudie, die auf der Basis elektronischer Patientenakten in drei nordeuropäischen Ländern durchgeführt wurde, deutet auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (neurodevelopmental disorders, NDD) bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, deren Väter in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, gegenüber Kindern, deren Väter mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden. Das kumulierte Risiko für NDD –bereinigt um die wichtigsten väterlichen und mütterlichen Confounder und Risikofaktoren – betrug je nach Land 4,0 % bis 5,6 % in der Gruppe der Väter, die Valproat ausgesetzt waren, und 2,3 % bis 3,2 % in der Gruppe der Väter, die Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie erhielten. Das in der Metaanalyse ermittelte bereinigte, gepoolte Risikoverhältnis für NDD in den drei Ländern, bezogen auf alle Subtypen, betrug 1,50 (95-%-KI: 1,09–2,07).
• -Als Vorsichtsmassnahme muss der verschreibende Arzt männliche zeugungsfähige Patienten über dieses potenzielle Risiko und die erforderlichen Präventionsmassnahmen informieren; insbesondere über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode während der Anwendung von Valproat sowie in den drei Monaten nach Beendigung der Behandlung. Ausserdem muss der Facharzt sicherstellen, dass alternative therapeutische Optionen zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Neubeurteilung besprochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Als Vorsichtsmassnahme muss der verschreibende Arzt männliche zeugungsfähige Patienten über dieses potenzielle Risiko und die erforderlichen Präventionsmassnahmen informieren; insbesondere über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode während der Anwendung von Valproat sowie in den drei Monaten nach Beendigung der Behandlung. Ausserdem muss der Facharzt sicherstellen, dass alternative therapeutische Optionen zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Neubeurteilung besprochen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger und schwerwiegender Fehlbildungen. Zu den häufigsten Fehlbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsfehlbildungen, Lippenund/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Fehlbildungen, Fehlbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden zudem Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Ototoxizität zu überwachen. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann zu Augenfehlbildungen (insbesondere Kolobomen und Mikrophthalmie) führen, die zusammen mit anderen kongenitalen Fehlbildungen berichtet wurden. Diese Augenfehlbildungen können die Sehfähigkeit beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Neurologische Entwicklungsstörungen nach intrauteriner Exposition gegenüber Orfiril long (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
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• +Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger und schwerwiegender Fehlbildungen. Zu den häufigsten Fehlbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsfehlbildungen, Lippenund/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Fehlbildungen, Fehlbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden zudem Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Ototoxizität zu überwachen. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann zu Augenfehlbildungen (insbesondere Kolobomen und Mikrophthalmie) führen, die zusammen mit anderen kongenitalen Fehlbildungen berichtet wurden. Diese Augenfehlbildungen können die Sehfähigkeit beeinträchtigen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• +Neurologische Entwicklungsstörungen nach intrauteriner Exposition gegenüber Orfiril long (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" )
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• -Eine Exposition gegenüber Valproat in utero kann zu einem geringeren Geburtsgewicht des Neugeborenen bezogen auf das für das Gestationsaltererwartete Gewicht führen, wie tierexperimentelle Studien gezeigt haben (siehe «Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität»). Epidemiologische Studienergaben eine Reduzierung des mittleren Geburtsgewichts der Neugeborenen und ein erhöhtes Risiko für ein geringes Geburtsgewicht (< 2500 Gramm)oder ein geringes Gewicht bezogen auf das Gestationsalter (definiert als Geburtsgewicht unterhalb der 10. Perzentile, korrigiert um das Gestationsalter,stratifiziert nach Geschlecht) bei Neugeborenen, die Valproat in utero ausgesetzt waren, verglichen mit nicht exponierten oder mit Lamotrigin behandeltenNeugeborenen. Die für den Menschen verfügbaren Daten erlauben keine Rückschlüsse auf eine mögliche dosisabhängige Wirkung.
• +Eine Exposition gegenüber Valproat in utero kann zu einem geringeren Geburtsgewicht des Neugeborenen bezogen auf das für das Gestationsaltererwartete Gewicht führen, wie tierexperimentelle Studien gezeigt haben (siehe "Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität" ). Epidemiologische Studienergaben eine Reduzierung des mittleren Geburtsgewichts der Neugeborenen und ein erhöhtes Risiko für ein geringes Geburtsgewicht (< 2500 Gramm)oder ein geringes Gewicht bezogen auf das Gestationsalter (definiert als Geburtsgewicht unterhalb der 10. Perzentile, korrigiert um das Gestationsalter,stratifiziert nach Geschlecht) bei Neugeborenen, die Valproat in utero ausgesetzt waren, verglichen mit nicht exponierten oder mit Lamotrigin behandeltenNeugeborenen. Die für den Menschen verfügbaren Daten erlauben keine Rückschlüsse auf eine mögliche dosisabhängige Wirkung.
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• -Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe «Interaktionen»).
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• +Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe "Interaktionen" ).
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• -Im Falle einer indizierten Therapie der Epilepsie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es muss alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen.
• +Im Falle einer indizierten Therapie der Epilepsie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es muss alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen.
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• -Valproat, das zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt wird, ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Valproat, das zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt wird, ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Falls trotz der bekannten, mit der Einnahme von Valproat in der Schwangerschaft verbundenen Risiken und nach sorgfältiger Prüfung alternativer Behandlungen Valproat in einer Ausnahmesituation weiterhin unbedingt angewendet werden muss, um die Epilepsie bei einer schwangeren Frau zu kontrollieren, empfiehlt es sich, die geringste wirksame Dosis einzunehmen und die Tagesdosis auf mehrere kleinere Dosen über den Tag zu verteilen. Die Verwendung eines Präparats mit verzögerter Freisetzung ist anderen Präparaten womöglich vorzuziehen, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zu überweisen, damit er die Schwangerschaft unter dieser Arzneimittelgabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Fehlbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Überwachung eingeleitet werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Fehlbildungen in Verbindung mit Valproat.
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• +Falls trotz der bekannten, mit der Einnahme von Valproat in der Schwangerschaft verbundenen Risiken und nach sorgfältiger Prüfung alternativer Behandlungen Valproat in einer Ausnahmesituation weiterhin unbedingt angewendet werden muss, um die Epilepsie bei einer schwangeren Frau zu kontrollieren, empfiehlt es sich, die geringste wirksame Dosis einzunehmen und die Tagesdosis auf mehrere kleinere Dosen über den Tag zu verteilen. Die Verwendung eines Präparats mit verzögerter Freisetzung ist anderen Präparaten womöglich vorzuziehen, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
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• +Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zu überweisen, damit er die Schwangerschaft unter dieser Arzneimittelgabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Fehlbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Überwachung eingeleitet werden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Unerwünschte Wirkungen" ). Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Fehlbildungen in Verbindung mit Valproat.
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• -Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fertilität bei Männern beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach mindestens drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms noch nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten/Fertilität»).
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• +Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fertilität bei Männern beeinträchtigen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach mindestens drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms noch nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Präklinische Daten/Fertilität" ).
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• -Der Patient ist auch auf das Somnolenzrisiko hinzuweisen, insbesondere bei der Verabreichung von Antikonvulsiva in Polytherapie oder bei Kombination mit Benzodiazepinen (siehe «Interaktionen»).
• +Der Patient ist auch auf das Somnolenzrisiko hinzuweisen, insbesondere bei der Verabreichung von Antikonvulsiva in Polytherapie oder bei Kombination mit Benzodiazepinen (siehe "Interaktionen" ).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (≥1/100 bis <1/10), «Gelegentlich» (≥1/1’000 bis <1/100), «Selten» (≥1/10‘000 bis <1/1’000), «Sehr selten» (<1/10‘000). Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: "Sehr häufig" (≥1/10), "Häufig" (≥1/100 bis <1/10), "Gelegentlich" (≥1/1’000 bis <1/100), "Selten" (≥1/10‘000 bis <1/1’000), "Sehr selten" (<1/10‘000). Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
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• -Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Abfall der Thrombozytenzahl, häufig dosisabhängig und vorübergehend (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz»).
• +Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Abfall der Thrombozytenzahl, häufig dosisabhängig und vorübergehend (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz" ).
• -Selten: Knochenmarkinsuffizienz, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz»).
• -Häufigkeit nicht bekannt: erworbene Pelger-Huёt-Anomalie (insbesondere, aber nicht ausschliesslich im Rahmen eines myelodysplastischen Syndroms beobachtet).
• -Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen
• -Kongenitale Fehlbildungen, neurologische Entwicklungsstörungen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Taubheit (teilweise nicht reversibel).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Tinnitus.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), bei Frauen Hyperandrogenämie, (Hirsutismus, Virilismus, Akne, androgenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).
• -Selten: Hypothyreose.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Anomalien des Spiegels der Sexualhormone (wie z.B. Testosteron, follikelstimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH) und Prolaktin) (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse» sowie «Präklinische Daten»).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit.
• -Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend gingivale Hyperplasie), Stomatitis. Schmerzen im oberen Abdomen, Diarrhöe, die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.
• -Gelegentlich: Pankreatitis, bisweilen mit tödlichem Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Pankreatitis und/Kinder»).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: harmloses peripheres Ödem, Hypothermie.
• -Leberund Gallenerkrankungen
• -Schwere Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen» und «Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung»).
• -Untersuchungen
• -Selten: Verringerung der Anzahl von Gerinnungsfaktoren, Anomalien in Gerinnungstests (z.B. Verlängerung der Prothrombinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit, der Thrombinzeit oder der INR). Eine Gerinnungsstörung entsprechend dem von-Willebrand-Syndrom Typ I wurde in der Literatur berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz»).
• -Selten: Biotin-/Biotinidase-Mangel.
• -Stoffwechselund Ernährungsstörungen
• -Häufig: Gewichtszunahme (in 5–10% der Fälle), insbesondere bei Jugendlichen und jungen Frauen.
• -Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss daher genau überwacht werden.
• -Häufig: Hyponatriämie.
• -Selten: Hyperammonämie, Adipositas.
• -Es wurde über Fälle von isolierter und mässiger Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie und /Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels»).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Carnitinmangel (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Selten: myelodysplastisches Syndrom.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Tremor.
• -Häufig: extrapyramidale Störungen (teilweise nicht reversibel), Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Schwindel, Benommenheit.
• -Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibles Parkinson-Syndrom, Ataxie, Parästhesie, Aggravierung der Konvulsionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: reversible Demenz mit zerebraler Atrophie, kognitive Störungen.
• -Zu Behandlungsbeginn wurden einige Fälle von Hyperaktivität und Irritabilität verzeichnet, vor allem beim Kind.
• -Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im Allgemeinen ohne Weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.
• -Stupor und Lethargie, gelegentlich bis hin zu einem transitorischen Koma/einer Enzephalopathie; diese traten entweder isoliert oder in Verbindung mit einem Wiederausbruch der Anfälle im Rahmen der Behandlung auf und bildeten sich bei Behandlungsabbruch oder nach einer Dosisreduzierung zurück. Solche Fälle traten meist bei Polytherapie (besonders mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach plötzlicher Erhöhung der Natriumvalproatdosis auf.
• -Augenerkrankungen
• -Häufigkeit nicht bekannt: Doppeltsehen.
• -Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• -Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Verwirrtheit, Halluzinationen, Aggressivität*, Agitation*, Aufmerksamkeitsstörungen*.
• -Selten: anormales Verhalten*, psychomotorische Hyperaktivität*, Lernstörungen*.
• -* Diese unerwünschten Wirkungen werden vorwiegend in der pädiatrischen Population beobachtet.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Harninkontinenz.
• -Gelegentlich: Niereninsuffizienz.
• -Selten: tubulointerstitielle Nephritis, Enuresis, Fanconi-Syndrom, wobei der physiopathologische Mechanismus noch nicht geklärt ist.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Dysmenorrhöe.
• -Gelegentlich: Amenorrhöe (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit/Fertilität», «Unerwünschte Wirkungen: Endokrine Erkrankungen» und «Präklinische Daten»).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Sterilität des Mannes, Spermiogrammanomalien, polyzystische Ovarien. Es wurden Fälle von reduziertem Hodenvolumen beobachtet, bei denen ein Zusammenhang mit Valproat nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit/Fertilität», «Unerwünschte Wirkungen/Endokrine Erkrankungen» und «Präklinische Daten»).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: (eosinophiler) Pleuraerguss.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie, Veränderungen der Nägel und des Nagelbetts.
• -Gelegentlich: Angioödem, Hautausschlag.
• -Selten: Lyell-Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse), Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrom der Arzneimittelüberempfindlichkeit bzw. DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Hyperpigmentierung.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hämorrhagie.
• -Gelegentlich: Vaskulitis.
• -Pädiatrische Population
• -Das Sicherheitsprofil von Valproat in der pädiatrischen Population ist vergleichbar mit dem von Erwachsenen. Jedoch sind einige unerwünschte Wirkungen schwerwiegender oder werden hauptsächlich in der pädiatrischen Population beobachtet. Bei Säuglingen und Kleinkindern, insbesondere vor dem 3. Lebensjahr, besteht ein besonderes Risiko für schwere Leberschädigungen. Kleinkinder haben zudem ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis. Diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Psychiatrische Störungen wie Aggressivität, Agitation, Aufmerksamkeitsstörungen, anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität sowie Lernstörungen werden hauptsächlich in der pädiatrischen Population beobachtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Das Bild einer massiven akuten Vergiftung äussert sich gewöhnlich in einem mehr oder weniger tiefen Koma mit Herabsetzung der Muskelspannung, Hyporeflexie, Miosis, Verminderung der autonomen Atmung, metabolischer Azidose, Hypotonie und Kollaps/Kreislaufschock.
• -Bei massiver Überdosierung kam es zu Todesfällen; die Prognose bei Intoxikationen ist im Allgemeinen aber gut.
• -Die Symptome können allerdings variieren, und bei hohen Plasmaspiegeln wurde über das Auftreten von epileptischen Anfällen berichtet.
• -Es wurden Fälle von intrakranieller Hypertension, verbunden mit einem zerebralen Ödem, beobachtet.
• -Der Natriumgehalt von Orfiril long kann bei Überdosierung zur Hypernatriämie führen.
• -Folgende Massnahmen sind in stationärer Behandlung zu ergreifen: Magenspülung, sinnvoll bis zu 10 bis 12 Stunden nach der Einnahme sowie kardiorespiratorische Überwachung.
• -Im Falle einer Valproat-Überdosierung, die zu einer Hyperammonämie führt, kann Carnitin intravenös verabreicht werden, um zu versuchen, den Ammoniakspiegel zu normalisieren.
• -In wenigen, isolierten Fällen wurde Naloxon mit Erfolg eingesetzt.
• -Bei massiver Überdosierung haben sich Hämodialyse und Hämoperfusion als erfolgreich erwiesen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -N03AG01
• -Wirkungsmechanismus
• -Die pharmakologischen Tierversuche bei verschiedenen Arten von experimentell erzeugten Epilepsien (generalisierte und fokale Formen) zeigten bei allen Formen die krampfhemmende Wirkung von Natriumvalproat.
• -Das gleiche trifft beim Menschen zu, bei dem die antiepileptische Wirkung ebenfalls bei den verschiedensten Epilepsieformen nachgewiesen werden konnte. Wahrscheinlich wirkt Orfiril long über eine Verstärkung der GABAergen Aktivität, die eine Ausbreitung der Entladung verhindert bzw. in Grenzen hält.
• -Pharmakodynamik
• -In einzelnen Studien hat Natriumvalproat in vitro eine stimulierende Wirkung auf die Replikation von HIV-1 gezeigt. Jedoch ist dieser Effekt gering ausgeprägt und in der Gesamtheit der Studien nicht reproduzierbar. Die klinischen Konsequenzen dieser Beobachtungen bei HIV-1infizierten Patienten sind nicht bekannt. Bei der Verabreichung von Natriumvalproat an HIV-1infizierte Patienten müssen diese Daten in die Bewertung der jeweils gemessenen Viruslast einbezogen werden.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Keine Daten verfügbar
• -Pharmakokinetik
• -Absorption
• -Oral verabreicht beträgt die Plasma-Bioverfügbarkeit von Orfiril long nahezu 100%.
• -Im Plasma liegt Orfiril long in Form der Valproinsäure vor.
• -Das in den Orfiril long Retardkapseln enthaltenen Retardgranulat wird im Magen rasch freigesetzt und gelangen unabhängig von der Magenmotilität kontinuierlich in das Duodenum. Damit werden Plasmapeaks vermieden und länger anhaltende therapeutische Konzentrationen an Valproinsäure erreicht.
• -Distribution
• -Das Verteilungsvolumen von Valproinsäure beschränkt sich im Wesentlichen auf das Blut und die Extrazellularflüssigkeit mit raschem Austausch.
• -Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40 und 100 mg/l liegen im Allgemeinen 6–15% der Valproinsäure in freier Form vor.
• -Der Valproinsäurespiegel im Liquor cerebrospinalis ist fast so hoch wie die freie Fraktion im Plasma (ca. 10%).
• -Valproinsäure ist dialysierbar, wobei jedoch die dialysierte Fraktion wegen der Albuminbindung der Substanz sehr beschränkt ist (ca. 10%).
• -Plazentapassage (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»):
• -Valproat durchdringt bei Tieren und beim Menschen die Plazentaschranke:
• -·Beim Tier ist Valproat in gleichem Masse plazentagängig wie beim Menschen.
• -·Die Valproat-Konzentration in der Nabelschnur menschlicher Neugeborener bei der Geburt wurde in mehreren publizierten Arbeiten untersucht. Die Valproat-Serumkonzentration in der Nabelschnur entspricht der des Fötus und war vergleichbar mit der der Mutter oder geringfügig höher.
• -Nehmen stillende Frauen Orfiril long ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1–10% der Gesamtserumkonzentration).
• -Die maximale Plasmakonzentration von Valproinsäure wird bei Orfiril long innerhalb von etwa 9 Stunden nach Einnahme erreicht. Sie ist etwas niedriger als bei unretardierten Darreichungsformen.
• -Zu Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Orfiril long sind etwa drei bis vier, in einigen Fällen auch mehr, Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen.
• -Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40 und 100 mg/l (278–694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die kontinuierlich über 150 mg/l (1´040 µmol/l) liegen, rechtfertigen eine Reduktion der täglichen Dosis.
• -Metabolismus
• -Der Abbau von Orfiril long findet im Wesentlichen in der Leber statt: die Metabolisierungswege sind hauptsächlich die Glukuronsäure-Konjugation und β-Oxidation. Im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika beschleunigt Natriumvalproat weder den eigenen Abbau noch den anderer Substanzen wie Östrogene/Gestagene. Diese Eigenschaft weist auf das Fehlen einer Induktionswirkung auf Enzyme des Cytochrom-P450-Systems hin.
• -Elimination
• -Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine Einnahme in zwei Teildosen pro 24 Stunden rechtfertigt. Bei Kindern unter zehn Jahren variiert die systemische Clearance in Abhängigkeit vom Alter. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu einem Alter von zwei Monaten ist die Clearance von Valproat im Vergleich zu der von Erwachsenen reduziert. Unmittelbar nach der Geburt ist sie dabei am niedrigsten. In einem Review der wissenschaftlichen Literatur zeigte die Valproat-Halbwertszeit bei Säuglingen unter zwei Monaten eine beträchtliche Variabilität im Bereich von 10 bis 67 Stunden. Bei Kindern im Alter von zwei bis zehn Jahren ist die Valproat-Clearance um 50 % höher als bei Erwachsenen. Ab einem Alter von zehn Jahren weisen Kinder und Jugendliche eine Clearance auf, die der von Erwachsenen ähnlich ist.
• -Die Ausscheidung von Valproinsäure erfolgt im Wesentlichen durch die Nieren, wobei ein kleiner Teil unverändert und der Grossteil in Form von Metaboliten erscheint.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Bei Patienten mit renaler Insuffizienz besteht eine verminderte Albuminbindung. Die dadurch bedingte Erhöhung der freien Plasmafraktion von Valproinsäure ist zu berücksichtigen und die Dosis entsprechend zu reduzieren.
• -Bei älteren Patienten wurden Abweichungen der pharmakokinetischen Parameter beobachtet, die aber kaum signifikant sind; für die Dosierung ist daher das klinische Ansprechen des Patienten entscheidend (Kontrolle der Anfälle).
• -Präklinische Daten
• -Genotoxizität
• -Genotoxizitätsstudien zeigten keine genotoxische Wirkung für Valproat in vitro. Valproat zeigte keine Mutagenität bei Bakterien (Ames-Test) oder in L5178Y-Maus-Lymphomzellen am Thymidinkinase-Lokus (Maus-Lymphom-Test) und induzierte in primärer Rattenhepatozyten-Kultur keine DNA-Reparaturaktivität. In vivo induzierte Valproat nach oraler Gabe keine Chromosomenaberrationen im Knochenmark von Ratten und keine dominanten letalen Effekte bei Mäusen.
• -In der Literatur wird jedoch über eine erhöhte Inzidenz von DNAund Chromosomenschäden (DNA- Strangbrüche, Chromosomenund Mikronuclei-Aberrationen) bei Nagetieren nach intraperitonealer Valproat-Exposition berichtet. Die Bedeutung dieser bei intraperitonealer Verabreichung gewonnenen Ergebnisse ist jedoch unbekannt.
• -Bei Patienten mit einer Valproat-Exposition wurde eine statistisch signifikant höhere Inzidenz von Schwesterchromatid-Austauschen (SCE) beobachtet als bei gesunden Personen ohne Valproat-Exposition. Diese Daten sind jedoch möglicherweise durch Störfaktoren beeinflusst. Zwei publizierte Studien zur Häufigkeit von SCE bei Epilepsiepatienten, die Valproat anwenden, im Vergleich zu unbehandelten Epilepsiepatienten haben gegensätzliche Ergebnisse erbracht. Die biologische Bedeutung vermehrter SCE ist nicht bekannt.
• -Kanzerogenität
• -Zweijährige Studien zur Kanzerogenität wurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt, denen Valproat oral in Dosen von ca. 80 bzw. 160 mg/kg/Tag verabreicht wurde (den maximal verträglichen Dosen für die jeweiligen Spezies, die jedoch unter der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Höchstdosis liegen (nach Körperoberfläche)). Bei männlichen Ratten kam es zur Entstehung von subkutanen Fibrosarkomen und bei männlichen Mäusen zur Entstehung hepatozellulärer Karzinome und bronchoalveolärer Adenome in geringfügig höherer Häufigkeit als bei den Kontrollen in der Parallelstudie, jedoch in vergleichbarer Häufigkeit wie bei historischen Kontrollen. Daher wird Natriumvalproat als nichtkarzinogen eingestuft.
• -Reproduktionstoxizität
• -Embryofetale und postnatale Entwicklung
• -Teratogene Effekte (Fehlbildungen multipler Organsysteme) und embryotoxische Effekte wurden bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen nachgewiesen.
• -Die publizierte Literatur berichtet über Verhaltensauffälligkeiten bei der ersten Generation von Mäusen und Ratten nach Exposition gegenüber Valproat in klinisch relevanter Dosierung/Konzentration in utero. Bei Mäusen wurden nach akuter Exposition der ersten Generation in utero Verhaltensveränderungen auch bei der 2. und 3. Generation beobachtet, wobei diese bei der 3. Generation weniger ausgeprägt waren. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist unbekannt.
• -Insgesamt haben präklinische Studien bei mehreren Spezies systematisch aufgezeigt, dass Valproat ausgesetzte Föten im Vergleich zu nicht exponiertenTieren ein geringeres Fötusgewicht, eine intrauterine Wachstumsverzögerung (IUGR) sowie eine verringerte Scheitel-Steiss-Länge (SSL) aufwiesen.
• -Fertilität
• -Studien zur subchronischen und chronischen Toxizität zeigten bei adulten Ratten und Hunden eine Hodendegeneration/-atrophie oder Anomalien der Spermatogenese sowie eine Abnahme des Hodengewichts nach oraler Verabreichung ab Dosen von 400 mg/kg/Tag bzw. 150 mg/kg/Tag, wobei die Dosen ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NOAELs) 270 mg/kg/Tag bei Hodenbefunden erwachsener Ratten und 90 mg/kg/Tag bei erwachsenen Hunden betrugen.
• -In einer Studie zur Fertilität bei Ratten beeinträchtigte die Verabreichung von Valproat in Dosen von bis zu 350 mg/kg/Tag die Fortpflanzungsleistung männlicher Ratten nicht. Bei juvenilen Ratten wurden bei den maximal tolerierten Dosen von 90 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane beobachtet. Eine Abnahme des Hodengewichts ohne damit verbundene histopathologische Veränderungen wurde ausschliesslich bei Dosen mit schwerer Toxizität beobachtet (240 mg/kg/Tag intraperitoneal oder intravenös). Für die pädiatrische Population bleibt die Relevanz dieser Ergebnisse für die Testikel unbekannt.
• -Sonstige Hinweise
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Orfiril long wird im Urin teilweise in Form von Ketonkörpern ausgeschieden. Dies kann bei Keton-Tests in Ausnahmefällen zu falschpositiven Reaktionen führen.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Vor Feuchtigkeit schützen. Bei Raumtemperatur (15-25°C) und für Kinder unerreichbar lagern.
• -Zusätzlich für Orfiril long Retardkapseln: Nach Gebrauch Deckel wieder gut verschliessen. Orfiril long Retardkapseln sind innerhalb von 12 Wochen nach Öffnen zu verbrauchen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» in der Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• -Zulassungsnummer
• -54268, 55431 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Retardkapseln zu 150 mg: 100 [B]
• -Retardkapseln zu 300 mg: 100 [B]
• -Retardgranulat im Beutel zu 500 mg: 100 [B]
• -Retardgranulat im Beutel zu 1000 mg: 100 [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Desitin Pharma GmbH
• -4410 Liestal
• -Stand der Information
• -September 2025
• +Selten: Knochenmarkinsuffizienz, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz" ).
• +Häufigkeit nicht bekannt: erworbene Pelger-Hu