• -Natrii valproas.
• +Natriivalproas.
• -Retardgranulat im Beutel: Excipiens pro compresso obducto.
• -Retardkapseln zu 150 mg: Color.: E 132, excipiens pro capsula.
• -Retardkapseln zu 300 mg: Color.: E 104, E 132, excipiens pro capsula.
• +Retardgranulat im Beutel:Excipiensprocompressoobducto.
• +Retardkapselnzu150mg:Color.:E132,excipiensprocapsula.
• +Retardkapselnzu300mg:Color.:E104,E132,excipiensprocapsula.
• -Retardgranulatim Beutel zu 500 mg und 1000 mg Natrii valproas.
• -Retardkapseln im Beutel zu 150 mg und 300 mg Natrii valproas.
• +Retardgranulatim Beutelzu500mgund1000mgNatriivalproas.
• +Retardkapseln im Beutel zu150mgund300mgNatriivalproas.
• -Orfiril long ist hauptsächlich und vorzugsweise als Monotherapie bei den generalisierten Formen der primären Epilepsie indiziert: Petit-Mal/Absenzen, massive bilaterale Myoklonien, Grand-Mal mit oder ohne Myoklonien, photosensible Epilepsie.
• -Orfiril long allein oder in Kombination mit anderen Antiepileptika ist auch bei den folgenden Indikationen wirksam:
• -– Sekundäre, generalisierte Epilepsien, vor allem beim Westund beim Lennox-Gastaut-Syndrom.
• -– Partielle Epilepsien mit einfacher oder komplexer Symptomatik (psychosensorielle und psychomotorische Formen).
• -– Epilepsien mit sekundärer Generalisierung.
• -– Mischformen (generalisiert und partiell).
• +OrfirillongisthauptsächlichundvorzugsweisealsMonotherapiebeidengeneralisiertenFormenderprimärenEpilepsieindiziert:Petit-Mal/Absenzen,massivebilateraleMyoklonien,Grand-MalmitoderohneMyoklonien,photosensibleEpilepsie.
• +OrfirillongalleinoderinKombinationmitanderenAntiepileptikaistauchbeidenfolgendenIndikationenwirksam:
• +–Sekundäre,generalisierteEpilepsien,vorallembeimWestundbeimLennox-Gastaut-Syndrom.
• +–PartielleEpilepsienmiteinfacheroderkomplexerSymptomatik(psychosensorielleundpsychomotorischeFormen).
• +–EpilepsienmitsekundärerGeneralisierung.
• +–Mischformen(generalisiertundpartiell).
• -Behandlung manischer Episoden mit bipolaren Störungen bei Kontraindikation mit Lithium oder Lithiumintoleranz bei erwachsenen Patienten. Rezidivprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit bipolaren Störungen, deren manische Episoden auf die Behandlung mit Valproat angesprochen haben.
• +BehandlungmanischerEpisodenmitbipolarenStörungenbeiKontraindikationmitLithiumoderLithiumintoleranzbeierwachsenenPatienten.RezidivprophylaxebeierwachsenenPatientenmitbipolarenStörungen,derenmanischeEpisodenaufdieBehandlungmitValproatangesprochenhaben.
• -Mädchen, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen
• -Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden, ausser bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. In diesem Fall ist Valproat gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verschreiben und abzugeben (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Beobachtung der Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen.
• +Mädchen,FrauenimgebärfähigenAlterundschwangereFrauen
• +DieBehandlungmitValproatsolltevoneinemArzt,derinderBetreuungvonPatientenmitEpilepsie oder bipolaren Störungenerfahrenist,eingeleitetundüberwachtwerden.MädchenundFrauenimgebärfähigenAltersolltennichtmitValproatbehandeltwerden,ausserbeiausbleibenderWirkungallermedikamentösenAlternativenoderUnverträglichkeitgegenüberallenmedikamentösenAlternativen.In diesem Fall ist ValproatgemässdemSchwangerschaftsverhütungsprogrammzuValproatzuverschreibenundabzugeben(siehe "Kontraindikationen" und "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).DasNutzen-Risiko-Verhältnisder BehandlungmitValproatistbeijederKontrollewährendderregelmässigenBeobachtungderBehandlungsorgfältigerneutabzuwägen.
• -In Ausnahmesituationen, in denen Valproat die einzige Therapieoption für schwangere, an Epilepsie erkrankte Frauen ist, ist Valproat vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosis und möglichst als Präparat mit verzögerter Freisetzung zu verschreiben, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die Tagesdosis von Präparaten ohne verzögerte Freisetzung sollte auf mindestens zwei Einnahmen verteilt werden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +InAusnahmesituationen,indenenValproatdieeinzigeTherapieoptionfürschwangere,anEpilepsieerkrankteFrauenist,istValproatvorzugsweisealsMonotherapieindergeringstenwirksamenDosisundmöglichstalsPräparatmitverzögerterFreisetzungzuverschreiben,umSpitzenkonzentrationenimPlasmazuvermeiden.DieTagesdosisvonPräparatenohneverzögerteFreisetzungsollteaufmindestenszweiEinnahmenverteiltwerden(siehe "Schwangerschaft,Stillzeit" ).
• -Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe "Interaktionen" ).
• +ValproatverringertnichtdieWirksamkeithormonellerKontrazeptiva.Östrogenpräparate,insbesonderebestimmtehormonelleKontrazeptiva,könnenjedochdieClearancevonValproaterhöhen.DieskannzueinerVerringerungderKonzentrationvonValproatimSerumundpotenziellzueinervermindertenWirksamkeitvonValproatführen.DerverschreibendeArztmussdasklinischeAnsprechen(AnfallskontrolleundStimmungskontrolle)zuBeginnderTherapieüberwachenodergegebenenfallsdieEinnahmevonÖstrogenpräparatenunterbrechen.DieÜberwachungdesBlutspiegelsvonValproatistinBetrachtzuziehen(siehe "Interaktionen" ).
• -1) Bei Epilepsie
• -Übliche Dosierung
• -Die Tagesdosis wird anhand des Alters und Gewichts des Patienten bestimmt; dabei müssen allerdings die individuell sehr unterschiedlichen Empfindlichkeiten gegenüber Valproat berücksichtigt werden.
• -Die optimale Dosis wird anhand des erzielten klinischen Ansprechens bestimmt; zusätzlich zu der klinischen Überwachung kann eine Messung der Plasmaspiegel durchgeführt werden, wenn die Anfälle nicht zufriedenstellend kontrolliert werden oder wenn Verdacht auf unerwünschte Nebenwirkungen besteht.
• - 
• -Primäre orale Monotherapie
• -Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt in den meisten Fällen:
• -25 mg/kg bei Neugeborenen und bei Kindern,
• -20-25 mg/kg bei Jugendlichen,
• -20 mg/kg bei Erwachsenen und
• -15-20 mg/kg bei älteren Patienten.
• -Orfiril long wird nach Möglichkeit eingeschlichen, wobei mit Tagesdosen von 10-15 mg/kg begonnen wird, die schrittweise alle zwei bis drei Tage erhöht werden, so dass die optimale Dosis etwa innerhalb einer Woche erreicht wird. Eine Beobachtungsphase kann eingelegt werden, wenn in Monotherapie folgende Dosierungen erreicht sind: bei älteren Patienten 15 mg/kg/Tag, bei Erwachsenen und Jugendlichen 20 mg/kg/Tag und bei Säuglingen bzw. Kindern 25 mg/kg/Tag. Erweist sich die klinische Wirksamkeit als zufriedenstellend, so wird die erreichte Dosierung beibehalten.
• -Tägliche Dosen von über 25 mg/kg bei älteren Patienten, von über 30 mg/kg bei Erwachsenen und Jugendlichen und von über 35 mg/kg bei Kindern und Säuglingen sind, vor allem bei Monotherapie, nur selten notwendig.
• -Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung jedoch fortgesetzt werden; bei Tagesdosen von über 50 mg/kg ist die Verteilung auf drei Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• - 
• -Kombination von Orfiril long mit anderen Antiepileptika
• -Bei einer Kombination mit anderen Antiepileptika wird mit Natriumvalproat in gleicher Weise eingeschlichen wie bei primärer Monotherapie. Die mittlere Tagesdosis bewegt sich im Allgemeinen ebenfalls auf gleicher Höhe wie bei der Monotherapie. In bestimmten Fällen kann es sich aber als notwendig erweisen, sie gegenüber der Monotherapie um 5-10 mg/kg zu erhöhen.
• -Selbstverständlich muss auch die Wirkung von Orfiril long auf die gleichzeitig angewendeten anderen Antiepileptika berücksichtigt werden (siehe "Interaktionen" ).
• - 
• -Ersatz einer antiepileptischen Vorbehandlung durch Orfiril long
• -Bei allmählichem Übergang von der Behandlung mit anderen Antiepileptika zur Orfiril long-Monotherapie wird genauso vorgegangen wie zu Beginn einer primären Orfiril long-Monotherapie. Die Dosis bestimmter anderer Antiepileptika, vor allem der Barbiturate, wird zunächst reduziert, dann erfolgt für 2 bis 8 Wochen ein sukzessives Ausschleichen.
• - 
• -2) Bei manischen Episoden im Zusammenhang mit bipolaren Störungen
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 20 mg/kg/Tag. Diese Dosis ist möglichst schnell zu steigern, um die minimale therapeutische Dosis zu erreichen, welche den gewünschten klinischen Effekt erzielt.
• - 
• -Ein Valproat-Spiegel zwischen 45 µg/ml und 125 µg/ml ermöglicht es im Allgemeinen, den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.
• - 
• -Die zur Behandlung von bipolaren Störungen empfohlene Erhaltungsdosis liegt zwischen 1’000 mg und 2’000 mg täglich. In Ausnahmefällen kann die Dosis bis zu maximal 3’000 mg täglich erhöht werden. Die Dosierung muss dem individuellen klinischen Ansprechen angepasst werden.
• - 
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Wirksamkeit von Orfiril long zur Behandlung von manischen Episoden bei bipolaren Störungen wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht nachgewiesen. Für Informationen zur Sicherheit bei Kindern siehe "Unerwünschte Wirkungen" .
• - 
• -3) Rezidivprophylaxe gegen manische Phasen im Rahmen bipolarer Störungen
• -Die Dosis zur Rezidivprophylaxe entspricht der kleinsten Dosierung, mit der beim betroffenen Patienten die akuten Symptome der Manie adäquat unter Kontrolle gehalten wurden. Die Tageshöchstdosis von 3’000 mg sollte nicht überschritten werden.
• - 
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -                                                                                                                                                                                         Die Tagesdosis kann auf 1-2 Einzelgaben verteilt werden.
• -Die Retardkapseln sollten unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden. Die Kapseln können auch durch Auseinanderziehen geöffnet und das darin enthaltenen Retardgranulat in ein (möglichst kohlensäurehaltiges) Getränk oder in weiche Nahrung (wie z.B. in Pudding, Brei, Joghurt oder Kompott) eingestreut werden. Dieses Vorgehen empfiehlt sich bei Schluckschwierigkeiten. Das Retardgranulat sollte nicht zerkaut werden, weil sonst der Retardierungseffekt verloren geht.
• -Das im Beutel der Orfiril long 500 mg bzw. 1000 mg enthaltenen Retardgranulat wird in gleicher Weise wie die geöffneten Retardkapseln eingenommen (ein ausführlicher Öffnungsund Anwendungshinweis ist in der Information für Patienten enthalten).
• -Das Retardgranulat mit verlängerter Freisetzung in Orfiril long ist eine Darreichungsform, die auf alle Patienten zugeschnitten ist, insbesondere auf Kinder (von dem Alter an, ab dem sie weiche Speisen schlucken können), auf Erwachsene, die Schwierigkeiten mit dem Schlucken haben und auf alte Menschen.
• -Orfiril long ist eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung, die die Konzentrationsspitzen reduziert und über den gesamten Tag hinweg eine gleichmässigere Plasmakonzentration gewährleistet.
• -Unverdauliche Reste des Retardgranulats können im Stuhl erscheinen. Die Wirksamkeit von Orfiril long wird dadurch nicht beeinträchtigt, weil der Wirkstoff im Laufe der Darmpassage aus dem Tablettengerüst (Matrix) vollständig herausgelöst wird.
• +1)BeiEpilepsie
• +ÜblicheDosierung
• +DieTagesdosiswirdanhanddesAltersundGewichtsdesPatientenbestimmt;dabeimüssenallerdingsdieindividuellsehrunterschiedlichenEmpfindlichkeitengegenüberValproatberücksichtigtwerden.
• +DieoptimaleDosiswirdanhanddeserzieltenklinischenAnsprechensbestimmt;zusätzlichzuderklinischenÜberwachungkanneineMessungderPlasmaspiegeldurchgeführtwerden,wenndieAnfällenichtzufriedenstellendkontrolliertwerdenoderwennVerdachtaufunerwünschteNebenwirkungenbesteht.
• + 
• +PrimäreoraleMonotherapie
• +DiedurchschnittlicheTagesdosisbeträgtindenmeistenFällen:
• +25mg/kgbeiNeugeborenenundbeiKindern,
• +20-25mg/kgbeiJugendlichen,
• +20mg/kgbeiErwachsenenund
• +15-20mg/kgbeiälterenPatienten.
• +OrfirillongwirdnachMöglichkeiteingeschlichen,wobeimitTagesdosenvon10-15mg/kgbegonnenwird,dieschrittweiseallezweibisdreiTageerhöhtwerden,sodassdieoptimaleDosisetwainnerhalbeinerWocheerreichtwird.EineBeobachtungsphasekanneingelegtwerden,wenninMonotherapiefolgendeDosierungenerreichtsind:beiälterenPatienten15mg/kg/Tag,beiErwachsenenundJugendlichen20mg/kg/TagundbeiSäuglingenbzw.Kindern25mg/kg/Tag.ErweistsichdieklinischeWirksamkeitalszufriedenstellend,sowirddieerreichteDosierungbeibehalten.
• +TäglicheDosenvonüber25mg/kgbeiälterenPatienten,vonüber30mg/kgbeiErwachsenenundJugendlichenundvonüber35mg/kgbeiKindernundSäuglingensind,vorallembeiMonotherapie,nurseltennotwendig.
• +KönnendieAnfällemitdiesenDosennichtkontrolliertwerden,sokanndieDosissteigerungjedochfortgesetztwerden;beiTagesdosenvonüber50mg/kgistdieVerteilungaufdreiGabenproTagvorzuziehen,undessindverstärktklinischeundbiologischeKontrollenvorzusehen(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• + 
• +KombinationvonOrfirillongmitanderenAntiepileptika
• +BeieinerKombinationmitanderenAntiepileptikawirdmitNatriumvalproatingleicherWeiseeingeschlichenwiebeiprimärerMonotherapie.DiemittlereTagesdosisbewegtsichimAllgemeinenebenfallsaufgleicherHöhewiebeiderMonotherapie.InbestimmtenFällenkannessichaberalsnotwendigerweisen,siegegenüberderMonotherapieum5-10mg/kgzuerhöhen.
• +Selbstverständlichmuss auchdieWirkung von Orfiril long auf diegleichzeitigangewendeten anderenAntiepileptikaberücksichtigtwerden(siehe "Interaktionen" ).
• + 
• +ErsatzeinerantiepileptischenVorbehandlungdurchOrfirillong
• +BeiallmählichemÜbergangvonderBehandlungmitanderenAntiepileptikazurOrfirillong-MonotherapiewirdgenausovorgegangenwiezuBeginneinerprimärenOrfirillong-Monotherapie.DieDosisbestimmterandererAntiepileptika,vorallemderBarbiturate,wirdzunächstreduziert,dannerfolgtfür2bis8WocheneinsukzessivesAusschleichen.
• + 
• +2)BeimanischenEpisodenimZusammenhangmitbipolarenStörungen
• +DieempfohleneInitialdosisbeträgt20mg/kg/Tag.DieseDosisistmöglichstschnellzusteigern,umdieminimaletherapeutischeDosiszuerreichen,welchedengewünschtenklinischenEffekterzielt.
• + 
• +EinValproat-Spiegelzwischen45µg/mlund125µg/mlermöglichtesimAllgemeinen,dengewünschtenklinischenEffektzuerzielen.
• + 
• +DiezurBehandlungvonbipolarenStörungenempfohleneErhaltungsdosisliegtzwischen1’000mgund2’000mgtäglich.InAusnahmefällenkanndieDosisbiszumaximal3’000mgtäglicherhöhtwerden.DieDosierungmussdemindividuellenklinischenAnsprechenangepasstwerden.
• + 
• +KinderundJugendliche
• +DieWirksamkeitvonOrfirillongzurBehandlungvonmanischenEpisodenbeibipolarenStörungenwurdebeiPatientenunter18Jahrennichtnachgewiesen.FürInformationenzurSicherheitbeiKindernsiehe "UnerwünschteWirkungen" .
• + 
• +3)RezidivprophylaxegegenmanischePhasenimRahmenbipolarerStörungen
• +DieDosiszurRezidivprophylaxeentsprichtderkleinstenDosierung,mitderbeimbetroffenenPatientendieakutenSymptomederManieadäquatunterKontrollegehaltenwurden.DieTageshöchstdosisvon3’000mgsolltenichtüberschrittenwerden.
• + 
• +SpezielleDosierungsanweisungen
• +                                                                                                                                                                                         DieTagesdosiskannauf1-2Einzelgabenverteiltwerden.
• +DieRetardkapselnsolltenunzerkautmitreichlichFlüssigkeit(z.B.1GlasWasser)eingenommenwerden.DieKapselnkönnenauchdurchAuseinanderziehengeöffnetund das darinenthaltenen Retardgranulat inein(möglichstkohlensäurehaltiges)GetränkoderinweicheNahrung(wiez.B.inPudding,Brei,JoghurtoderKompott)eingestreutwerden.DiesesVorgehenempfiehltsichbeiSchluckschwierigkeiten. Das Retardgranulat solltenichtzerkautwerden,weilsonstderRetardierungseffektverlorengeht.
• +Dasim BeutelderOrfirillong500mgbzw.1000mgenthaltenenRetardgranulatwird ingleicherWeisewiediegeöffnetenRetardkapselneingenommen(einausführlicherÖffnungsundAnwendungshinweisistinderInformationfürPatientenenthalten).
• +Das RetardgranulatmitverlängerterFreisetzunginOrfirillongist eineDarreichungsform,dieaufallePatientenzugeschnittenist,insbesondereaufKinder(vondemAlteran,abdemsieweicheSpeisenschluckenkönnen),aufErwachsene,dieSchwierigkeitenmitdemSchluckenhabenundaufalteMenschen.
• +OrfirillongisteineFormulierungmitverlängerterFreisetzung,diedieKonzentrationsspitzenreduziertundüberdengesamtenTaghinwegeinegleichmässigerePlasmakonzentrationgewährleistet.
• +UnverdaulicheRestedesRetardgranulats könnenimStuhlerscheinen.DieWirksamkeitvonOrfirillongwirddadurchnichtbeeinträchtigt,weilderWirkstoffimLaufederDarmpassageausdemTablettengerüst(Matrix)vollständigherausgelöstwird.
• -Orfiril long ist in den folgenden Fällen kontraindiziert:
• -Behandlung von Epilepsie
• --Orfiril long ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt, und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• --Orfiril long ist bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• - 
• -Behandlung und Prävention bipolarer Störungen
• --Orfiril long ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• --Orfiril long ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• - 
• -Alle Indikationen:
• --Akute oder chronische Hepatitis (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• --Schwere Hepatitis in der Patientenanamnese oder in der Familienanamnese, besonders medikamentöser Art.
• --Pankreatitis (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• --Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Natriumvalproat oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels.
• --Hepatische Porphyrie.
• --Patienten mit bekannten mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), sowie Kinder im Alter von unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-assoziierte Erkrankung besteht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• --Patienten mit bekannten Störungen des Harnstoffzyklus (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• --Patienten mit systemischem primären Carnitinmangel ohne Mangelkorrektur (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +OrfirillongistindenfolgendenFällenkontraindiziert:
• +BehandlungvonEpilepsie
• +-OrfirillongistbeischwangerenFrauenkontraindiziert,ausserwennkeinealternativeTherapieinFragekommt,undnachdemdiePatientinimDetailüberdieRisikeninformiertwurde(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" sowie "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• +-OrfirillongistbeiMädchenundFrauenimgebärfähigenAlterkontraindiziert,ausserwennalleBedingungendesSchwangerschaftsverhütungsprogrammserfülltsind(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" sowie "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• + 
• +BehandlungundPräventionbipolarerStörungen
• +-OrfirillongistbeischwangerenFrauenkontraindiziert(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" sowie "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• +-OrfirillongistbeiFrauenimgebärfähigenAlterkontraindiziert,ausserwennalleBedingungendesSchwangerschaftsverhütungsprogrammserfülltsind(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" sowie "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• + 
• +AlleIndikationen:
• +-AkuteoderchronischeHepatitis(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• +-SchwereHepatitisinderPatientenanamnese oderin der Familienanamnese,besondersmedikamentöserArt.
• +-Pankreatitis(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• +-BekannteÜberempfindlichkeitgegenüberNatriumvalproatodereinemanderenBestandteildesArzneimittels.
• +-HepatischePorphyrie.
• +-PatientenmitbekanntenmitochondrialenErkrankungen,diedurchMutationenindemdasmitochondrialeEnzymPolymeraseGamma(POLG)kodierendenKerngenverursachtsind(beispielsweisedasAlpers-Huttenlocher-Syndrom),sowieKinderimAlter vonunterzweiJahren,beidenenderVerdachtaufeinePOLG-assoziierteErkrankungbesteht(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• +-PatientenmitbekanntenStörungendesHarnstoffzyklus(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• +-PatientenmitsystemischemprimärenCarnitinmangelohneMangelkorrektur(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• -Schwere kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen nach einer intrauterinen Exposition mit Orfiril long (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" und "Unerwünschte Wirkungen" )
• -Gemäss den klinischen Daten bringt Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen mit sich (für Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, liegt die Inzidenz bei ca. 11 %).
• -Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat weisen Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Übrigen ein höheres Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen auf (die Inzidenz kann bei bis zu 30–40% liegen) (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Verabreichung an männliche zeugungsfähige Patienten
• +SchwerekongenitaleFehlbildungenundneurologische EntwicklungsstörungennacheinerintrauterinenExpositionmitOrfirillong(siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" und "UnerwünschteWirkungen" )
• +GemässdenklinischenDatenbringtValproateinerhöhtesRisikofürschwerekongenitaleFehlbildungenmitsich(fürKinder,dieValproatinuteroausgesetztwaren,liegtdieInzidenzbeica.11%).
• +BeimonotherapeutischerVerabreichungvonValproatweisenKinder,dieValproatinuteroausgesetztwaren,imÜbrigeneinhöheresRisikofürneurologische Entwicklungsstörungen auf(dieInzidenzkannbeibiszu30–40%liegen)(siehe "Schwangerschaft,Stillzeit" und "UnerwünschteWirkungen" ).
• +Verabreichunganmännliche zeugungsfähigePatienten
• -dass er und seine Partnerin im Falle einer Schwangerschaft, die während seiner Behandlung mit Valproat oder innerhalb von drei Monaten nach deren Beendigung eingetreten ist, zu Zwecken der Beurteilung und Beratung umgehend ihre jeweiligen Ärzte zu konsultieren.
• +dass er und seine Partnerin im Falle einer Schwangerschaft, die während seiner Behandlung mit Valproatoder innerhalb von drei Monaten nach deren Beendigung eingetreten ist, zu Zwecken der Beurteilung und Beratung umgehend ihre jeweiligen Ärzte zu konsultieren.
• -Männliche Patienten sind ferner darauf hinzuweisen, dass eine regelmässige (mindestens jährliche) Neubeurteilung der Behandlung durch einen Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erforderlich ist. Der Facharzt muss mindestens einmal jährlich überprüfen, ob Valproat auch weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten darstellt. Während dieser Neubeurteilung muss der Facharzt sicherstellen, dass der Patient die Risiken, die vermittelten Informationen sowie die erforderlichen Präventionsmassnahmen, die bei der Anwendung von Valproat eingehalten werden müssen, richtig verstanden hat. Eine aktualisierte Version der Patienteninformationsbroschüre muss allen männlichen zeugungsfähigen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, ausgehändigt werden. Patient und Facharzt müssen zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns sowie bei jeder jährlichen Neubeurteilung der Behandlung ein jährlich auszufüllendes Formular zur Risikoaufklärung unterzeichnen, welches eine Bestätigung des Erhalts der Informationsbroschüre enthält. Informationsmaterial steht dem medizinischen Fachpersonal und männlichen Patienten zur Verfügung. Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt.
• +Männliche Patienten sind ferner darauf hinzuweisen, dass eine regelmässige (mindestens jährliche) Neubeurteilung der Behandlung durch einen Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erforderlich ist. Der Facharzt muss mindestens einmal jährlich überprüfen, ob Valproat auch weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten darstellt. Während dieser Neubeurteilung muss der Facharzt sicherstellen, dass der Patient die Risiken, die vermittelten Informationen sowie die erforderlichen Präventionsmassnahmen, die bei der Anwendung von Valproat eingehalten werden müssen, richtig verstanden hat. Eine aktualisierte Version der Patienteninformationsbroschüre muss allen männlichen zeugungsfähigen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, ausgehändigt werden. Patient und Facharzt müssen zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns sowie bei jeder jährlichen Neubeurteilung der Behandlung ein jährlich auszufüllendes Formular zur Risikoaufklärungunterzeichnen, welches eine Bestätigung des Erhalts der Informationsbroschüre enthält. Informationsmaterial stehtdem medizinischen Fachpersonal und männlichen Patienten zur Verfügung. Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt.
• -Patienten mit systemischem Lupus erythematodes
• -Obgleich Natriumvalproat nur in Ausnahmefällen immunologische Manifestationen hervorruft, sollte vor der Verabreichung an Patienten mit systemischem Lupus erythematodes das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
• +PatientenmitsystemischemLupuserythematodes
• +ObgleichNatriumvalproatnurinAusnahmefällenimmunologischeManifestationenhervorruft,solltevor derVerabreichunganPatientenmitsystemischemLupuserythematodesdasNutzen-Risiko-Verhältnissorgfältigabgewogenwerden.
• -Schwere Leberfunktionsstörungen
• -Umstände des Auftretens
• -Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten hatten (siehe "Unerwünschte Wirkungen/Leberund Gallenwegserkrankungen" ). Säuglinge und Kleinkinder unter drei Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Hirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs, einschliesslich mitochondrialer Erkrankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus, Mutationen im Gen der mitochondrialen DNA-Polymerase Gamma (POLG) sowie während der gleichzeitigen Anwendung weiterer Antiepileptika, einschliesslich Cannabidiol, sind am stärksten von diesem Risiko betroffen. Bei Patienten über drei Jahren nimmt die Auftretenshäufigkeit signifikant ab und geht mit dem Alter progressiv zurück (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder" ). Bei der Mehrheit der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche.
• - 
• -Auffällige Symptome und Nachweis
• -Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild und der biologischen Überwachung. Insbesondere sind bei Risikopatienten (siehe "Umstände des Auftretens" ) zwei Erscheinungsformen, die gewöhnlich plötzlich auftreten, in Betracht zu ziehen, welche einem Ikterus vorausgehen können:
• -einerseits allgemeine, nicht spezifische Symptome:
• --Somnolenz, Abgeschlagenheit, Gleichgültigkeit, Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit, Agitation, anomale Bewegungen, körperliches Unwohlsein,Asthenie,
• --Anorexie, Übelkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet, Fieber,
• --Hämatome, Nasenbluten,
• -lokalisierte oder generalisierte Ödeme,
• -und andererseits:
• --Wiederauftreten, erhöhte Frequenz oder zunehmender Schweregrad der epileptischen Anfälle.
• -Es wird empfohlen, den Patienten – oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie – so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitsbildes unverzüglich der Arzt oder die Ärztin konsultiert wird. Diese/r wird neben der klinischen Untersuchung eine sofortige klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktion durchführen. Es wurde von Todesfällen berichtet, bei denen die Leberfunktionstests kurz nach dem Auftreten der klinischen Symptome normal waren. Normale Laborwerte schliessen bei einem Patienten mit klinischen Symptomen einer Leberfunktionsstörung daher eine Leberschädigung nicht aus.
• -Vor der Aufnahme der Behandlung mit Valproat sollte die detaillierte Krankengeschichte, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, Hepatopathien, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse sowie Gerinnungsstörungen des Patienten sowie in seiner Familie abgeklärt werden (siehe "Kontraindikationen" ). Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktionen durchzuführen, gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe "Auffällige Symptome und Nachweis" und "Interaktionen/Andere Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung" ).
• -Namentlich zu Beginn der Behandlung wird häufig eine isolierte vorübergehende Erhöhung der Transaminasen ohne jegliches klinisches Symptom beobachtet. In diesem Fall wird zu einer detaillierteren klinischchemischen Untersuchung geraten (siehe unten), eventuell zu einer erneuten Überprüfung der Dosierung und zu einer Wiederholung der Kontrollen, je nach Verlauf der Parameter. Unter den klassischen Untersuchungen sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und insbesondere den standardisierten INR-Wert (Prothrombinspiegel) umfassen. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders wenn dieser von weiteren biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Erhöhung der Transaminasen), muss zum Absetzen der Behandlung mit Orfiril long führen.
• -Gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol
• -Bei Patienten, denen Valproat und Cannabidiol gleichzeitig verabreicht werden, sollten 2 Wochen, 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und 6 Monate nach Beginn der Kombinationstherapie und anschliessend in regelmässigen Abständen oder je nach klinischer Indikation die Serumspiegel von Transaminasen sowie Gesamtbilirubin bestimmt werden.
• +SchwereLeberfunktionsstörungen
• +UmständedesAuftretens
• +EswurdenFällevonschwerenLeberschädigungen(bisweilenmittödlichemVerlauf)beiPatientenberichtet,dieunteranderemValproaterhaltenhatten(siehe "UnerwünschteWirkungen/LeberundGallenwegserkrankungen" ).SäuglingeundKleinkinderunterdreiJahrenmiteinerschwerenEpilepsie,insbesondereinVerbindungmitHirnschäden,einerverzögertenEntwicklungderPsycheund/odereinermetabolischenoderdegenerativenKrankheitgenetischenUrsprungs,einschliesslichmitochondrialerErkrankungenwieCarnitinmangel,StörungendesHarnstoffzyklus,MutationenimGendermitochondrialenDNA-PolymeraseGamma(POLG)sowiewährenddergleichzeitigenAnwendungweitererAntiepileptika,einschliesslichCannabidiol,sindamstärkstenvondiesemRisikobetroffen.BeiPatientenüberdreiJahrennimmtdieAuftretenshäufigkeitsignifikantabundgehtmitdemAlterprogressivzurück(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen/Kinder" ).BeiderMehrheitderberichtetenFällewurdendieLeberschädigungenwährendderersten6Behandlungsmonatebeobachtet,amhäufigstenzwischender2.und12.Woche.
• + 
• +AuffälligeSymptomeundNachweis
• +DiefrühzeitigeDiagnosebasiertvorallemaufdemklinischenBildundderbiologischenÜberwachung.InsbesonderesindbeiRisikopatienten(siehe "UmständedesAuftretens" )zweiErscheinungsformen,diegewöhnlichplötzlichauftreten,inBetrachtzuziehen,welcheeinemIkterusvorausgehenkönnen:
• +einerseitsallgemeine,nichtspezifischeSymptome:
• +-Somnolenz,Abgeschlagenheit,Gleichgültigkeit,Bewusstseinsstörungen,Verwirrtheit,Agitation,anomaleBewegungen,körperlichesUnwohlsein,Asthenie,
• +-Anorexie,Übelkeit,manchmalvonwiederholtemErbrechenoderAbdominalschmerzenbegleitet,Fieber,
• +-Hämatome,Nasenbluten,
• +lokalisierteodergeneralisierteÖdeme,
• +undandererseits:
• +-Wiederauftreten,erhöhteFrequenzoderzunehmenderSchweregradderepileptischenAnfälle.
• +Eswirdempfohlen,denPatienten–oder,wennessichumeinKindhandelt,dieFamilie–sozuinformieren,dassbeiAuftretendiesesKrankheitsbildesunverzüglichderArztoderdieÄrztinkonsultiertwird.Diese/rwirdnebenderklinischenUntersuchungeinesofortigeklinisch-chemischeKontrollederLeberfunktiondurchführen.EswurdevonTodesfällenberichtet,beidenendieLeberfunktionstestskurznachdemAuftretenderklinischenSymptomenormalwaren.NormaleLaborwerteschliessenbeieinemPatientenmitklinischenSymptomeneinerLeberfunktionsstörungdahereineLeberschädigungnichtaus.
• +VorderAufnahmederBehandlungmitValproatsolltediedetaillierteKrankengeschichte,insbesondereStoffwechselerkrankungen,Hepatopathien,ErkrankungenderBauchspeicheldrüsesowieGerinnungsstörungendesPatientensowieinseinerFamilieabgeklärtwerden(siehe "Kontraindikationen" ).Eswirdempfohlen,beiallenPatientenvorBehandlungsbeginneineklinisch-chemischeKontrollederLeberfunktionendurchzuführen,gefolgtvoneinerperiodischenÜberwachungwährend6Monaten,vorallembeiRisikopatienten(siehe "AuffälligeSymptomeundNachweis" und "Interaktionen/AndereInteraktionen/RisikoeinerLeberschädigung" ).
• +NamentlichzuBeginnderBehandlungwirdhäufigeineisoliertevorübergehendeErhöhungderTransaminasenohnejeglichesklinischesSymptombeobachtet.IndiesemFallwirdzueinerdetaillierterenklinischchemischenUntersuchunggeraten(sieheunten),eventuellzueinererneutenÜberprüfungderDosierungundzueinerWiederholungderKontrollen,jenachVerlaufderParameter.UnterdenklassischenUntersuchungensinddiejenigenamzweckdienlichsten,welchedieProteinsyntheseundinsbesonderedenstandardisiertenINR-Wert(Prothrombinspiegel)umfassen.DieBestätigungeinesanormaltiefenINR-Wertes,besonderswenndieservonweiterenbiologischenAnomalienbegleitetist(signifikanteAbnahmedesFibrinogensundderGerinnungsfaktoren,Bilirubinerhöhung,ErhöhungderTransaminasen),musszumAbsetzenderBehandlungmitOrfirillongführen.
• +GleichzeitigeAnwendungvonCannabidiol
• +BeiPatienten,denenValproatundCannabidiolgleichzeitigverabreichtwerden,sollten2Wochen,1Monat,2Monate,3Monateund6MonatenachBeginnderKombinationstherapieundanschliessendinregelmässigenAbständenoderjenachklinischerIndikationdieSerumspiegelvonTransaminasensowieGesamtbilirubinbestimmtwerden.
• -Gelegentlich wurden sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen, die mit Valproat behandelt wurden, schwerwiegende Pankreatitiden, bisweilen mit tödlichem Verlauf, beobachtet. Bei Kleinkindern ist das Risiko besonders gross. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab. Schwerwiegende epileptische Anfälle, ein neurologisches Defizit oder eine Kombinationstherapie von Antikonvulsiva können Risikofaktoren sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder und/Schwere Leberfunktionsstörungen" ). Fälle von Pankreatitis wurden sowohl kurze Zeit nach Beginn der Behandlung als auch nach jahrelanger Behandlung mit Valproat berichtet. Eine hepatische Insuffizienz kombiniert mit einer akuten Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufes (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Kinder" ).
• -Der Patient – oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie – sollte darüber informiert werden, dass bei Patienten mit akuten Abdominalschmerzen und unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Appetitlosigkeit, Anorexie und/oder Erbrechen eine rasche medizinische Untersuchung (einschliesslich einer Bestimmung der Spiegel der Pankreasenzyme sowie geeigneter Zusatzuntersuchungen) notwendig ist. Im Falle einer Pankreatitis, muss die Valproat-Verabreichung permanent abgesetzt und eine alternative Behandlung für die zugrundeliegende Erkrankung sollte je nach Krankheitsbild eingeleitet werden.
• +GelegentlichwurdensowohlbeiKindernalsauchbeiErwachsenen,diemitValproatbehandeltwurden,schwerwiegendePankreatitiden,bisweilenmittödlichemVerlauf,beobachtet.BeiKleinkindernistdasRisikobesondersgross.DasRisikonimmtmitzunehmendemAlterab.SchwerwiegendeepileptischeAnfälle,einneurologischesDefizitodereineKombinationstherapievonAntikonvulsivakönnenRisikofaktorensein(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen/Kinderund/SchwereLeberfunktionsstörungen" ).FällevonPankreatitiswurdensowohlkurzeZeitnachBeginnderBehandlungalsauchnachjahrelangerBehandlungmitValproatberichtet.EinehepatischeInsuffizienzkombiniertmiteinerakutenPankreatitiserhöhtdasRisikoeinestödlichenVerlaufes(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen/Kinder" ).
• +DerPatient–oder,wennessichumeinKindhandelt,dieFamilie–solltedarüberinformiertwerden,dassbeiPatientenmitakutenAbdominalschmerzenundunspezifischenSymptomenwieÜbelkeit,Appetitlosigkeit,Anorexieund/oderErbrecheneineraschemedizinischeUntersuchung(einschliesslicheinerBestimmungderSpiegelderPankreasenzymesowiegeeigneterZusatzuntersuchungen)notwendigist.ImFalleeinerPankreatitis,mussdieValproat-VerabreichungpermanentabgesetztundeinealternativeBehandlungfürdiezugrundeliegendeErkrankungsolltejenachKrankheitsbildeingeleitetwerden.
• -Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung
• -Valproat kann die klinischen Anzeichen von zugrunde liegenden mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA oder der Kern-DNA, wie in dem für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierende Kerngen, verursacht sind, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen des mitochondrialen Enzyms Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an auf Valproat zurückzuführenden Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. Der Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung wie eine mit Mutationen im POLG-Gen assoziierte Erkrankung besteht bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen; insbesondere können zu den Symptomen einer mitochondrialen Erkrankung unter anderem eine nicht geklärte Enzephalopathie, refraktäre Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus, Entwicklungsverzögerungen, psychomotorische Regression, axonale sensomotorische Neuropathie, Myopathie, zerebellare Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierte Migräne mit okzipitaler Aura zählen. Eine Untersuchung auf Mutationen im Zusammenhang mit mitochondrialen Erkrankungen, insbesondere auf POLG-Mutationen, sollte im Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe "Kontraindikationen" ).
• +PatientenmitbekanntermitochondrialerErkrankungbzw.mitVerdachtaufeinemitochondrialeErkrankung
• +ValproatkanndieklinischenAnzeichenvonzugrundeliegendenmitochondrialenErkrankungen,diedurchMutationenindermitochondrialenDNAoderderKern-DNA,wieindemfürdasmitochondrialeEnzymPolymeraseGamma(POLG)kodierendeKerngen,verursachtsind,auslösenoderverstärken.SowurdevonPatientenmitangeborenenneurometabolischenErkrankungen,diedurchMutationenimGendesmitochondrialenEnzymsPolymeraseGamma(POLG)verursachtwerden(z.B.dasAlpers-Huttenlocher-Syndrom),einehöhereRateanaufValproatzurückzuführendenFällenvonakutemLeberversagenundleberbedingtenTodesfällengemeldet.DerVerdachtaufeinemitochondrialeErkrankungwieeinemitMutationenimPOLG-GenassoziierteErkrankungbestehtbeiPatientenmitentsprechenderfamiliärerBelastungoderSymptomen;insbesonderekönnenzudenSymptomeneinermitochondrialenErkrankungunteranderemeinenichtgeklärteEnzephalopathie,refraktäreEpilepsie(fokal,myoklonisch),Statusepilepticus,Entwicklungsverzögerungen,psychomotorischeRegression,axonalesensomotorischeNeuropathie,Myopathie,zerebellareAtaxie,OphthalmoplegieoderkomplizierteMigränemitokzipitalerAurazählen.EineUntersuchungaufMutationenimZusammenhangmitmitochondrialenErkrankungen,insbesondereaufPOLG-Mutationen,sollteimEinklangmitderderzeitigenklinischenPraxisfürdiediagnostischeBewertungsolcherErkrankungenerfolgen(siehe "Kontraindikationen" ).
• -Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie
• -Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels" und "Schwere Leberfunktionsstörungen" ).
• +StörungdesHarnstoffzyklusundRisikoeinerHyperammonämie
• +BeiVerdachtaufeinenEnzymmangel,derdenHarnstoffzyklusbetrifft,sindvorderBehandlungmetabolischeExplorationendurchzuführen,daunterValproatdasRisikoeinerHyperammonämiebesteht(siehe "Kontraindikationen" und "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen/PatientenmitRisikoeinesCarnitinmangels" und "SchwereLeberfunktionsstörungen" ).
• -Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels
• -Valproat kann die Carnitinkonzentrationen im Gewebe und im Plasma senken und folglich den mitochondrialen Stoffwechsel verändern mit Störung der ß-Oxidation der Fettsäuren und des Harnstoffzyklus.
• -Die Verabreichung von Valproat kann einen Carnitinmangel hervorrufen oder einen solchen verstärken. Dieser Mangel kann eine Hyperammonämie verursachen (die zur einer Hyperammonämie-bedingten Enzephalopathie führen kann) (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Überdosierung" ). Es wurde auch über weitere Symptome berichtet wie Hepatotoxizität, hypoketotische Hypoglykämie, Myopathie, Kardiomyopathie, Rhabdomyolyse und/oder Fanconi-Syndrom, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für einen und/oder mit einem bereits bestehenden Carnitinmangel.
• -Zu den Patienten, die unter der Behandlung mit Valproat ein erhöhtes Risiko für einen symptomatischen Carnitinmangel haben, zählen Patienten mit Stoffwechselstörungen, darunter mitochondriale Störungen im Zusammenhang mit Carnitin (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung" und "Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie" ), einem Carnitinmangel aufgrund einer unzureichenden Zufuhr über die Nahrung, Patienten unter 10 Jahren sowie Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika (siehe "Interaktionen" und "Überdosierung" ).
• -Es wird empfohlen, die Patienten darüber zu informieren, dass sie jegliche Zeichen einer Hyperammonämie (wie Ataxie, veränderter Bewusstseinszustand, Erbrechen, Kopfschmerzen, Tremor/Asterixis) mitteilen müssen, damit sofort Zusatzuntersuchungen durchgeführt werden.
• -Es sollte eine Supplementation mit Carnitin erwogen werden, wenn klinische Symptome eines Carnitinmangels beobachtet werden. Unter solchen Umständen sind die Carnitin-Blutspiegel nicht unbedingt niedrig. In diesen Fällen können Zusatzuntersuchungen zum Nachweis des Carnitinmangels erforderlich sein.
• -Valproat sollte bei Patienten mit einem korrigierten systemischen primären Carnitinmangel nur angewendet werden, wenn die Vorteile einer Behandlung mit Valproat die Risiken bei diesen Patienten überwiegen und wenn es keine alternative therapeutische Option gibt. Die Verabreichung an Patienten mit einem systemischen sekundären Mangel sollte nach der Mangelkorrektur und mit äusserster Vorsicht erfolgen. Es muss sichergestellt werden, dass diese Patienten engmaschig überwacht werden und der Carnitinmangel nicht erneut auftritt.
• -Besonders Patienten, die an Carnitin-Palmitoyl-Transferase-II-Mangel (CPTII) leiden, sollten darüber hinaus über das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse bei Einnahme von Valproat informiert werden. Eine Supplementation mit Carnitin kann bei diesen Patienten erwogen werden.
• +PatientenmitRisikoeinesCarnitinmangels
• +ValproatkanndieCarnitinkonzentrationenimGewebeundimPlasmasenkenundfolglichdenmitochondrialenStoffwechselverändernmitStörungderß-OxidationderFettsäurenunddesHarnstoffzyklus.
• +DieVerabreichungvonValproatkanneinenCarnitinmangelhervorrufenodereinensolchenverstärken.DieserMangelkanneineHyperammonämieverursachen(diezureinerHyperammonämie-bedingtenEnzephalopathieführenkann)(siehe "UnerwünschteWirkungen" und "Überdosierung" ).EswurdeauchüberweitereSymptomeberichtetwieHepatotoxizität,hypoketotischeHypoglykämie,Myopathie,Kardiomyopathie,Rhabdomyolyseund/oderFanconi-Syndrom,insbesonderebeiPatientenmitRisikofaktorenfüreinenund/odermiteinembereitsbestehendenCarnitinmangel.
• +ZudenPatienten,dieunterderBehandlungmitValproateinerhöhtesRisikofüreinensymptomatischenCarnitinmangelhaben,zählenPatientenmitStoffwechselstörungen,daruntermitochondrialeStörungenimZusammenhangmitCarnitin(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen/PatientenmitbekanntermitochondrialerErkrankungbzw.mitVerdachtaufeinemitochondrialeErkrankung" und "StörungdesHarnstoffzyklusundRisikoeinerHyperammonämie" ),einemCarnitinmangelaufgrundeinerunzureichendenZufuhrüberdieNahrung,Patientenunter10JahrensowiePatientenmitgleichzeitigerAnwendungvonPivalat-konjugiertenArzneimittelnodereinerKombinationstherapiemitanderenAntiepileptika(siehe "Interaktionen" und "Überdosierung" ).
• +Eswirdempfohlen,diePatientendarüberzuinformieren,dasssiejeglicheZeicheneinerHyperammonämie(wieAtaxie,veränderterBewusstseinszustand,Erbrechen,Kopfschmerzen,Tremor/Asterixis)mitteilenmüssen,damitsofortZusatzuntersuchungendurchgeführtwerden.
• +EssollteeineSupplementationmitCarnitinerwogenwerden,wennklinischeSymptomeeinesCarnitinmangelsbeobachtetwerden.UntersolchenUmständensinddieCarnitin-Blutspiegelnichtunbedingtniedrig.IndiesenFällenkönnenZusatzuntersuchungenzumNachweisdesCarnitinmangelserforderlichsein.
• +ValproatsolltebeiPatientenmiteinemkorrigiertensystemischenprimärenCarnitinmangelnurangewendetwerden,wenndieVorteileeinerBehandlungmitValproatdieRisikenbeidiesenPatientenüberwiegenundwenneskeinealternativetherapeutischeOptiongibt.DieVerabreichunganPatientenmiteinemsystemischensekundärenMangelsolltenachderMangelkorrekturundmitäussersterVorsichterfolgen.Esmusssichergestelltwerden,dassdiesePatientenengmaschigüberwachtwerdenundderCarnitinmangelnichterneutauftritt.
• +BesondersPatienten,dieanCarnitin-Palmitoyl-Transferase-II-Mangel(CPTII)leiden,solltendarüberhinausüberdaserhöhteRisikoeinerRhabdomyolysebeiEinnahmevonValproatinformiertwerden.EineSupplementationmitCarnitinkannbeidiesenPatientenerwogenwerden.
• -Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Valproat wurden Fälle von schweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen (SCARs) gemeldet, insbesondere Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), polymorphes Erythem und Angioödem, die tödlich verlaufen können. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig überwacht werden, um jegliche schwerwiegenden Hautreaktionen zu erkennen. Es ist wichtig zu beachten, dass die ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeit wie Fieber oder Lymphadenopathie bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass bei Anzeichen von SCARs oder eines Angioödems unverzüglich ihr Arzt zu konsultieren ist, und die Behandlung mit Valproat muss abgesetzt werden, wenn die Diagnose einer SCAR oder eines Angioödems bestätigt wird.
• +Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Valproat wurden Fälle von schweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen (SCARs) gemeldet, insbesondereStevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS),polymorphes Erythem und Angioödem, die tödlich verlaufen können. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome informiert undengmaschig überwacht werden, um jegliche schwerwiegenden Hautreaktionen zu erkennen. Es ist wichtig zu beachten, dass die ersten Anzeichen einerÜberempfindlichkeit wie Fieber oder Lymphadenopathie bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind. Die Patientensind darüber zu informieren, dass bei Anzeichen von SCARs oder eines Angioödems unverzüglich ihr Arzt zu konsultieren ist, und die Behandlung mitValproat muss abgesetzt werden, wenn die Diagnose einer SCAR oder eines Angioödems bestätigt wird.
• -Bei Kindern unter drei Jahren wird empfohlen, Valproat nur als Monotherapie anzuwenden und die Therapie erst nach Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko einer Hepatopathie oder Pankreatitis in dieser Altersgruppe zu beginnen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen und/Pankreatitis" ).
• -Bei allen Kindern sollte wegen des erhöhten Risikos einer Hepatotoxizität vorsichtshalber die gleichzeitige Verabreichung von Salicylsäurederivaten vermieden werden (siehe "Interaktionen/Andere Interaktionen/Risiko einer Leberschädigung" ). Bei Kindern, die mit Valproat behandelt werden, erhöht das Fasten während einer interkurrenten Erkrankung das Risiko für eine Leberschädigung.
• +BeiKindernunterdreiJahrenwirdempfohlen,ValproatnuralsMonotherapieanzuwendenunddieTherapieerstnachAbwägungdestherapeutischenNutzensgegendasRisikoeinerHepatopathieoderPankreatitisindieserAltersgruppezubeginnen(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen/SchwereLeberfunktionsstörungenund/Pankreatitis" ).
• +BeiallenKindernsolltewegendeserhöhtenRisikoseinerHepatotoxizitätvorsichtshalberdiegleichzeitigeVerabreichungvonSalicylsäurederivatenvermiedenwerden(siehe "Interaktionen/AndereInteraktionen/RisikoeinerLeberschädigung" ).BeiKindern,diemitValproatbehandeltwerden,erhöhtdasFastenwährendeinerinterkurrentenErkrankungdasRisikofüreineLeberschädigung.
• -Bei Patienten mit renaler Insuffizienz muss die erhöhte Serumkonzentration an freier Valproinsäure berücksichtigt und die Dosis entsprechend verringert werden.
• +BeiPatientenmitrenalerInsuffizienzmussdieerhöhteSerumkonzentrationanfreierValproinsäureberücksichtigtunddieDosisentsprechendverringertwerden.
• -Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz
• -Vor Behandlungsbeginn und 3 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff, insbesondere wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt, und bei Hämatomen oder Spontanblutungen wird eine hämatologische Untersuchung empfohlen (Blutbild einschliesslich Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsbilanz mit Fibrinogen, aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT), Bestimmung des Faktors VIII und der assoziierten Faktoren) (siehe "Unerwünschte Wirkungen/Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems und /Untersuchungen" ).
• +HämatologischeUntersuchungundGerinnungsbilanz
• +VorBehandlungsbeginnund3und6MonatenachBehandlungsbeginnsowievoreinemchirurgischenEingriff,insbesonderewenndieDosierungüber30mg/kg/Tagliegt,undbeiHämatomenoderSpontanblutungenwirdeinehämatologischeUntersuchungempfohlen(BlutbildeinschliesslichThrombozyten,BlutungszeitundGerinnungsbilanzmitFibrinogen,aktivierterpartiellerThromboplastinzeit(aPTT),BestimmungdesFaktorsVIIIundderassoziiertenFaktoren)(siehe "UnerwünschteWirkungen/ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystemsund/Untersuchungen" ).
• -Der Patient muss über das Risiko einer Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung informiert werden und es müssen geeignete Massnahmen getroffen werden, um dieses Risiko zu verringern (siehe "Unerwünschte Wirkungen/Stoffwechselund Ernährungsstörungen" ).
• +DerPatientmussüberdasRisikoeinerGewichtszunahmezuBeginnderBehandlunginformiertwerdenundesmüssengeeigneteMassnahmengetroffenwerden,umdiesesRisikozuverringern(siehe "UnerwünschteWirkungen/StoffwechselundErnährungsstörungen" ).
• -Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Eine Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe "Interaktionen" ).
• +ValproatverringertnichtdieWirksamkeithormonellerKontrazeptiva.Östrogenpräparate,insbesonderebestimmtehormonelleKontrazeptiva,könnenjedochdieClearancevonValproaterhöhen.DieskannzueinerVerringerungderKonzentrationvonValproatimSerumundpotenziellzueinervermindertenWirksamkeitvonValproatführen.DerverschreibendeArztmussdasklinischeAnsprechen(AnfallskontrolleundStimmungskontrolle)zuBeginnderTherapieüberwachenodergegebenenfallsdieEinnahmevonÖstrogenpräparatenunterbrechen.EineÜberwachungdesBlutspiegelsvonValproatistinBetrachtzuziehen(siehe "Interaktionen" ).
• -Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen
• -Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen sind bei Patienten unter antiepileptischer Behandlung in verschiedenen Indikationen mitgeteilt worden. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit antiepileptischen Arzneimitteln zeigte ebenfalls eine leichte Zunahme des Risikos für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen. Der Mechanismus dieses Phänomens ist nicht bekannt.
• -Infolgedessen sind die Anzeichen für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen zu überwachen und es ist eine angemessene Behandlung in Betracht zu ziehen. Die Patienten (und das Pflegepersonal) sind darauf hinzuweisen, beim Auftreten suizidaler Gedanken oder Verhaltensweisen unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen.
• +SuizidaleGedankenundVerhaltensweisen
• +SuizidaleGedankenundVerhaltensweisensindbeiPatientenunterantiepileptischerBehandlunginverschiedenenIndikationenmitgeteiltworden.EineMetaanalyserandomisierterplacebokontrollierterStudienmitantiepileptischenArzneimittelnzeigteebenfallseineleichteZunahmedesRisikosfürsuizidaleGedankenundVerhaltensweisen.DerMechanismusdiesesPhänomensistnichtbekannt.
• +InfolgedessensinddieAnzeichenfürsuizidaleGedankenundVerhaltensweisenzuüberwachenundesisteineangemesseneBehandlunginBetrachtzuziehen.DiePatienten(unddasPflegepersonal)sinddaraufhinzuweisen,beimAuftretensuizidalerGedankenoderVerhaltensweisenunverzüglichärztlichenRateinzuholen.
• -Auswirkungen der Langzeitbehandlung auf den Knochenstoffwechsel
• +AuswirkungenderLangzeitbehandlungaufdenKnochenstoffwechsel
• -Bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen, sind Fälle von verminderter Knochendichte aufgetreten, die auf Osteopenie oder Osteoporose hindeuten und bis hin zu pathologischen Frakturen führen können. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +BeiPatienten,dieüberlangeZeitValproinsäureeinnahmen,sindFällevonverminderterKnochendichteaufgetreten,dieaufOsteopenieoderOsteoporosehindeutenundbishinzupathologischenFrakturenführenkönnen.DerWirkmechanismusderValproinsäureaufdenKnochenstoffwechselistjedochnichtbekannt(siehe "UnerwünschteWirkungen" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Valproat wird nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
• +DiegleichzeitigeAnwendungvonCarbapenemenundValproatwirdnichtempfohlen(siehe "Interaktionen" ).
• -Aggravierung der Konvulsionen
• -Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei der Behandlung mit Valproat bei bestimmten Patienten statt zu einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlimmerung der Häufigkeit und der Schwere ihrer Konvulsionen (einschliesslich des Status epilepticus) kommen oder es können neue Formen von Konvulsionen auftreten. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass im Falle einer Verschlimmerung der Konvulsionen unverzüglich ihr Arzt zu konsultieren ist (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +AggravierungderKonvulsionen
• +WiebeianderenAntiepileptikakannesbeiderBehandlungmitValproatbeibestimmtenPatientenstattzueinerVerbesserungzueinerreversiblenVerschlimmerungderHäufigkeitundderSchwereihrerKonvulsionen(einschliesslichdesStatusepilepticus)kommenodereskönnenneueFormenvonKonvulsionenauftreten.DiePatientensinddarüberzuinformieren,dassimFalleeinerVerschlimmerungderKonvulsionenunverzüglichihrArztzukonsultierenist(siehe "UnerwünschteWirkungen" ).
• -Alkoholkonsum ist während der Behandlung mit Valproat zu vermeiden.
• +AlkoholkonsumistwährendderBehandlungmitValproatzuvermeiden.
• -Wirkungen von Valproat auf andere Arzneimittel
• -Valproinsäure ist ein Hemmer der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A. Die dadurch zu erwartenden metabolischen Effekte können dem entsprechenden Schema entnommen werden.
• +WirkungenvonValproataufandereArzneimittel
• +ValproinsäureisteinHemmerderCytochrom-P450-IsoenzymeCYP2C9undCYP3A.DiedadurchzuerwartendenmetabolischenEffektekönnendem entsprechendenSchemaentnommenwerden.
• -Folgende Interaktionen sind von besonderer Bedeutung:
• +FolgendeInteraktionensindvonbesondererBedeutung:
• -Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine
• -Orfiril long kann die Wirkung anderer Neuropsychotropika, wie Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine, potenzieren, sodass eine klinische Überwachung und eine eventuelle Dosisanpassung erforderlich sind.
• +Neuroleptika,MAO-Hemmer,AntidepressivaundBenzodiazepine
• +OrfirillongkanndieWirkungandererNeuropsychotropika,wieNeuroleptika,MAO-Hemmer,AntidepressivaundBenzodiazepine,potenzieren,sodasseineklinischeÜberwachungundeineeventuelleDosisanpassungerforderlichsind.
• -Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie an gesunden männlichen Probanden zeigte, dass Orfiril long keine Auswirkung auf die Lithiumspiegel im Serum hat.
• +EinepharmakokinetischeInteraktionsstudieangesundenmännlichenProbandenzeigte,dassOrfiril long keineAuswirkungaufdieLithiumspiegelimSerumhat.
• -Aufgrund der Hemmung des Leberabbaustoffwechsels erhöht Orfiril long die Plasmakonzentrationen von Phenobarbital, was insbesondere bei Kindern zu einer Sedierung führt. Deshalb wird während den ersten 15 Tagen einer Kombinationstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Beim Auftreten einer Sedierung muss die Dosierung des Phenobarbitals umgehend reduziert werden und wenn nötig müssen die Plasmawerte des Phenobarbitals bestimmt werden.
• +AufgrundderHemmungdesLeberabbaustoffwechselserhöhtOrfirillongdiePlasmakonzentrationenvonPhenobarbital,wasinsbesonderebeiKindernzueinerSedierungführt.Deshalbwirdwährenddenersten15TageneinerKombinationstherapieeineklinischeÜberwachungempfohlen.BeimAuftreteneinerSedierungmussdieDosierungdesPhenobarbitalsumgehendreduziertwerdenundwennnötigmüssendiePlasmawertedesPhenobarbitalsbestimmtwerden.
• -Orfiril long erhöht die Plasmaspiegel von Primidon, wodurch die Nebenwirkungen zunehmen (Sedierung). Nach längerem Gebrauch hört diese Interaktion auf. Eine klinische Überwachung und eventuelle Anpassung der Primidon-Dosis werden besonders zu Beginn der Kombinationstherapie empfohlen.
• +OrfirillongerhöhtdiePlasmaspiegelvonPrimidon,wodurchdieNebenwirkungenzunehmen(Sedierung).NachlängeremGebrauchhörtdieseInteraktionauf.EineklinischeÜberwachungundeventuelleAnpassungderPrimidon-DosiswerdenbesonderszuBeginnderKombinationstherapieempfohlen.
• -Orfiril long erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, sodass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus).
• -Es empfiehlt sich daher eine klinische Überwachung. Bei einer Konzentrationsbestimmung von Phenytoin im Plasma muss in besonderem Masse der ungebundene Anteil berücksichtigt werden.
• +OrfirillongerniedrigtdenGesamtplasmaspiegelvonPhenytoin.VorallemdieungebundenePhenytoin-Fraktionwirderhöht,sodassÜberdosierungserscheinungenauftretenkönnen(ValproinsäureverdrängtPhenytoinvonseinenPlasmaproteinbindungsstellenundverlangsamtseinenhepatischenKatabolismus).
• +EsempfiehltsichdahereineklinischeÜberwachung.BeieinerKonzentrationsbestimmungvonPhenytoinimPlasmamussinbesonderemMassederungebundeneAnteilberücksichtigtwerden.
• -Bei der Kombination von Natriumvalproat/Valproinsäure und Carbamazepin wurde über klinische Toxizität berichtet, da Natriumvalproat/Valproinsäure die Toxizität von Carbamazepin potenzieren kann. Eine klinische Überwachung wird daher besonders zu Beginn der Kombinationsbehandlung empfohlen; die Dosis muss eventuell angepasst werden.
• +BeiderKombinationvonNatriumvalproat/ValproinsäureundCarbamazepinwurdeüberklinischeToxizitätberichtet,daNatriumvalproat/ValproinsäuredieToxizitätvonCarbamazepinpotenzierenkann.EineklinischeÜberwachungwirddaherbesonderszuBeginnderKombinationsbehandlungempfohlen;dieDosismusseventuellangepasstwerden.
• -Orfiril long verlangsamt die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit auf beinahe das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxischen Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Es wurden einige schwerwiegende Hautreaktionen gemeldet, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und teilweise bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.
• +OrfirillongverlangsamtdieMetabolisierungvonLamotriginundverlängertdessendurchschnittlicheHalbwertszeitaufbeinahedasZweifache.DieseWechselwirkungkanndietoxischenAuswirkungenvonLamotriginverstärken,insbesondereimHinblickaufschwereHautausschläge.EswurdeneinigeschwerwiegendeHautreaktionengemeldet,dieindenerstensechsWochenderKombinationstherapieauftratenund teilweisebeiBeendigungderBehandlungoderineinigenFällenaucherstnacheinergeeignetenBehandlungwiederabklangen.DaherwirdeineklinischeÜberwachungempfohlen;dieLamotrigindosenmüssengegebenenfallsverringertwerden.
• -Natriumvalproat/Valproinsäure können die Plasmakonzentration von Zidovudin erhöhen, wodurch dessen Toxizitätsrisiko steigt.
• +Natriumvalproat/ValproinsäurekönnendiePlasmakonzentrationvonZidovudinerhöhen,wodurchdessenToxizitätsrisikosteigt.
• -Orfiril long kann die durchschnittliche Clearance von Felbamat um bis zu 16 % reduzieren.
• +OrfirillongkanndiedurchschnittlicheClearancevonFelbamatumbiszu16%reduzieren.
• -Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapin senken.
• +ValproinsäurekanndiePlasmakonzentrationvonOlanzapinsenken.
• -Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Rufinamid erhöhen. Diese Erhöhung ist abhängig von der Konzentration der Valproinsäure. Insbesondere bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese Wirkung bei dieser Population stärker ausgeprägt ist.
• +ValproinsäurekanndiePlasmakonzentrationvonRufinamiderhöhen.DieseErhöhungistabhängigvonderKonzentrationderValproinsäure.InsbesonderebeiKindernistVorsichtgeboten,dadieseWirkungbeidieserPopulationstärkerausgeprägtist.
• -Die Kombination aus Natriumvalproat/Valproinsäure und Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhöhen.
• +DieKombinationausNatriumvalproat/ValproinsäureundQuetiapinkanndasRisikoeinerNeutropenie/Leukopenieerhöhen.
• -Valproinsäure kann zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Propofol führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Valproat muss eine Dosisreduktion von Propofol in Betracht gezogen werden.
• +ValproinsäurekannzueinemAnstiegderPlasmaspiegelvonPropofolführen.BeigleichzeitigerVerabreichungvonValproatmusseineDosisreduktionvonPropofolinBetrachtgezogenwerden.
• -Die Kombination von Nimodipin mit Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Nimodipin um 50% erhöhen.
• +DieKombinationvonNimodipinmitValproinsäurekanndiePlasmakonzentrationvonNimodipinum50%erhöhen.
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsäure
• --Antiepileptika: Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin) verringern die Valproinsäure-Serumkonzentrationen. In Kombination ist die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Blutkonzentration anzupassen.
• -Die Kombination von Felbamat und Valproinsäure kann zur Verringerung der Clearance von Valproinsäure um 22–50 % und damit zu einer dosisabhängigen Zunahme der Serumkonzentration von Valproinsäure führen. Es ist eine Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich.
• -Die Menge an Metaboliten von Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich müssen Patienten, die diese beiden Arzneimittel erhalten, gezielt auf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.
• --Mefloquin: Mefloquin steigert den Metabolismus der Valproinsäure und besitzt darüber hinaus eine konvulsionsfördernde Wirkung; daher besteht bei einer Kombination das Risiko des Auftretens epileptischer Anfälle.
• --Substanzen mit hoher Proteinbindung: Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Substanzen mit hoher Proteinbindung (z.B. Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.
• --Cimetidin oder Erythromycin: Durch die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin oder Erythromycin können die Serumspiegel von Valproinsäure steigen (Abnahme ihres hepatischen Metabolismus).
• --Carbapeneme: Carbapeneme (z.B. Ertapenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60–100 % innerhalb von zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen.
• -Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenemen an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Falls die Behandlung mit diesen Antibiotika unumgänglich ist, ist eine vermehrte Kontrolle der Plasmawerte der Valproinsäure durchzuführen.
• --Rifampicin: Rifampicin kann zur Abnahme der Valproinsäure-Konzentration im Blut und somit zu einem Ausbleiben des therapeutischen Effekts führen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erfordert unter Umständen eine Dosisanpassung von Valproat.
• --Protease-Inhibitoren: Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir senken bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat.
• --Cholestyramin: Cholestyramin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat senken.
• --Östrogenpräparate: Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva, da der Wirkstoff keinen induzierenden Einfluss auf Enzyme hat. Östrogene und Östrogenpräparate induzierten jedoch in vitro und in vivo eine UGT-Enzymaktivität. Die Enzyme UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 tragen 40% zur Biotransformation der Valproinsäure bei. Pharmakokinetische Studien und Literaturveröffentlichungen sowie Post-Marketing-Studien haben gezeigt, dass Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, die Clearance von Valproat erhöhen können. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• --Metamizol: Metamizol ist ein Induktor bestimmter Cytochrom-P450-Isoenzyme und ein potenzieller Induktor von UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs), die an der Biotransformation von Valproat beteiligt sind. Folglich kann Metamizol den Metabolismus von Valproat erhöhen und die Valproat-Serumspiegel senken, was potenziell eine Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit von Valproat nach sich ziehen kann. Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Metamizol müssen die verschreibenden Ärzte das klinische Ansprechen (Kontrolle von Anfällen oder manischen Episoden) überwachen und eine regelmässige und angemessene Überwachung der Valproat-Serumspiegel veranlassen. Im Falle eines Absinkens der Serumspiegel, eines Wiederauftretens epileptischer Anfälle oder manischer Episoden muss die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Serumkonzentration angepasst werden.
• --Methotrexat: Fallberichte beschreiben eine signifikante Abnahme der Valproat-Serumspiegel und das Auftreten klinischer Symptome wie epileptische Anfälle innerhalb weniger Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat. Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Methotrexat müssen die verschreibenden Ärzte das klinische Ansprechen überwachen (Kontrolle von Anfällen oder manischen Episoden) und eine engmaschige, regelmässige und angemessene Überwachung der Valproat-Serumspiegel veranlassen.
• - 
• -Andere Interaktionen
• -Risiko einer Leberschädigung: Bei Kindern sollte wegen des Risikos einer Hepatotoxizität vorsichtshalber die gleichzeitige Verabreichung von Salicylsäurederivaten vermieden werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und verschiedenen Antikonvulsiva erhöht das Risiko von Leberschäden, insbesondere bei kleinen Kindern. Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und anderen potenziell hepatotoxischen Antikonvulsiva sollten die verschreibenden Ärzte die Leberfunktion mittels klinischer und biologischer Untersuchungen überwachen und die Behandlung mit Valproat und/oder potenziell hepatotoxischen Begleitmedikamenten beim Auftreten von signifikanten Anomalien der Leberwerte reduzieren oder abbrechen.
• -Potenziell hepatotoxische Arzneimittel und Alkohol können die Hepatotoxizität von Valproinsäure verstärken (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +WirkungenandererArzneimittelaufValproinsäure
• +-Antiepileptika:EnzyminduzierendeAntiepileptika(namentlichPhenytoin,Phenobarbital,Primidon,Carbamazepin)verringerndieValproinsäure-Serumkonzentrationen.InKombinationistdieBehandlungjenachklinischemAnsprechenundBlutkonzentrationanzupassen.
• +DieKombinationvonFelbamatundValproinsäurekannzurVerringerungderClearancevonValproinsäureum22–50%unddamitzueinerdosisabhängigenZunahmederSerumkonzentrationvonValproinsäureführen.EsisteineÜberwachungderPlasmaspiegelerforderlich.
• +DieMengeanMetabolitenvonValproinsäurekannbeigleichzeitigerVerabreichungmitPhenytoinoderPhenobarbitalerhöhtsein.FolglichmüssenPatienten,diediesebeidenArzneimittelerhalten,gezieltaufAnzeichenundSymptomederHyperammonämieüberwachtwerden.
• +-Mefloquin:MefloquinsteigertdenMetabolismusderValproinsäureundbesitztdarüberhinauseinekonvulsionsförderndeWirkung;daherbestehtbeieinerKombinationdasRisikodesAuftretensepileptischerAnfälle.
• +-SubstanzenmithoherProteinbindung:DiegleichzeitigeVerabreichungvonValproatundSubstanzenmithoherProteinbindung(z.B.Acetylsalicylsäure)kanneineErhöhungderfreienSerumkonzentrationvonValproinsäurebewirken.
• +-CimetidinoderErythromycin:DurchdiegleichzeitigeEinnahmevonCimetidinoderErythromycinkönnendieSerumspiegelvonValproinsäuresteigen(AbnahmeihreshepatischenMetabolismus).
• +-Carbapeneme:Carbapeneme(z.B.Ertapenem,Meropenem,Imipenem)bewirkenbeigleichzeitigerGabeeineVerringerungdesValproinsäurespiegelsimBlutum60–100%innerhalbvonzweiTagen,bisweilenbegleitetvonKonvulsionen.
• +AufgrunddesraschenEintrittsundderdrastischenReduktionderValproinsäurekonzentrationistdavonauszugehen,dassdieFolgeneinermöglichenInteraktionzwischenValproinsäureundCarbapenemenbeiPatienten,derenGesundheitszustandunterValproinsäurestabilwar,unkontrollierbarsind.DiegleichzeitigeVerabreichungvonCarbapenemenanPatienten,diemitValproinsäurestabilisiertsind,istdaherzuvermeiden(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• +FallsdieBehandlungmitdiesenAntibiotikaunumgänglichist,isteinevermehrteKontrollederPlasmawertederValproinsäuredurchzuführen.
• +-Rifampicin:RifampicinkannzurAbnahmederValproinsäure-KonzentrationimBlutundsomitzueinemAusbleibendestherapeutischenEffektsführen.DiegleichzeitigeGabevonRifampicinerfordertunterUmständeneineDosisanpassungvonValproat.
• +-Protease-Inhibitoren:Protease-InhibitorenwieLopinavirundRitonavirsenkenbeigleichzeitigerVerabreichungdiePlasmakonzentrationvonValproat.
• +-Cholestyramin:CholestyraminkannbeigleichzeitigerVerabreichungdiePlasmakonzentrationvonValproatsenken.
• +-Östrogenpräparate:ValproatverringertnichtdieWirksamkeithormonellerKontrazeptiva,daderWirkstoffkeineninduzierendenEinflussaufEnzymehat.ÖstrogeneundÖstrogenpräparateinduziertenjedochinvitroundinvivoeineUGT-Enzymaktivität.DieEnzymeUGT1A6,UGT1A9undUGT2B7tragen40%zurBiotransformationderValproinsäurebei.PharmakokinetischeStudienundLiteraturveröffentlichungensowiePost-Marketing-Studienhabengezeigt,dassÖstrogenpräparate,insbesonderebestimmtehormonelleKontrazeptiva,dieClearancevonValproaterhöhenkönnen.DieskannzueinerVerringerungderKonzentrationvonValproatimSerumundpotenziellzueinervermindertenWirksamkeitvonValproatführen(siehe "Dosierung/Anwendung" , "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" und "Schwangerschaft,Stillzeit" ).
• +-Metamizol:MetamizolisteinInduktorbestimmterCytochrom-P450-IsoenzymeundeinpotenziellerInduktorvonUDP-Glucuronosyltransferasen(UGTs),dieanderBiotransformationvonValproatbeteiligtsind.FolglichkannMetamizoldenMetabolismusvonValproaterhöhenunddieValproat-Serumspiegelsenken,waspotenzielleineVerringerungdertherapeutischenWirksamkeitvonValproatnachsichziehenkann.WährendderKombinationsbehandlungmitValproatundMetamizolmüssendieverschreibendenÄrztedasklinischeAnsprechen(KontrollevonAnfällenodermanischenEpisoden)überwachenundeineregelmässigeundangemesseneÜberwachungderValproat-Serumspiegelveranlassen.ImFalleeinesAbsinkensderSerumspiegel,einesWiederauftretensepileptischerAnfälleodermanischerEpisodenmussdieBehandlungjenachklinischemAnsprechenundSerumkonzentrationangepasstwerden.
• +-Methotrexat:FallberichtebeschreibeneinesignifikanteAbnahmederValproat-SerumspiegelunddasAuftretenklinischerSymptomewieepileptischeAnfälleinnerhalbwenigerStundennachderVerabreichungvonMethotrexat.WährendderKombinationsbehandlungmitValproatundMethotrexatmüssendieverschreibendenÄrztedasklinischeAnsprechenüberwachen(KontrollevonAnfällenodermanischenEpisoden)undeineengmaschige,regelmässigeundangemesseneÜberwachungderValproat-Serumspiegelveranlassen.
• + 
• +AndereInteraktionen
• +RisikoeinerLeberschädigung:BeiKindernsolltewegendesRisikoseinerHepatotoxizitätvorsichtshalberdiegleichzeitigeVerabreichungvonSalicylsäurederivatenvermiedenwerden.DiegleichzeitigeVerabreichungvonValproatundverschiedenenAntikonvulsivaerhöhtdasRisikovonLeberschäden,insbesonderebeikleinenKindern.WährendderKombinationsbehandlungmitValproatundanderenpotenziellhepatotoxischenAntikonvulsivasolltendieverschreibendenÄrztedieLeberfunktionmittelsklinischerundbiologischerUntersuchungenüberwachenunddieBehandlungmitValproatund/oderpotenziellhepatotoxischenBegleitmedikamentenbeimAuftretenvonsignifikantenAnomalienderLeberwertereduzierenoderabbrechen.
• +PotenziellhepatotoxischeArzneimittelundAlkoholkönnendieHepatotoxizitätvonValproinsäureverstärken(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten aller Altersgruppen, die gleichzeitig mit Cannabidiol in Dosen von 10 bis 25 mg/kg und Valproat behandelt wurden, wurde in klinischen Studien und in der Literatur über Erhöhungen der ALTund AST-Spiegel berichtet, die das Dreifache der oberen Normgrenze überschritten. Das Risiko eines Anstiegs der Transaminasen ist abhängig vom Alter des Patienten (kleine Kinder sind anfälliger), der Dosis von Cannabidiol und den Ausgangswerten der Transaminasen. Zudem scheint die gleichzeitige Verabreichung von Clobazam ein zusätzlicher Risikofaktor für den Anstieg der Transaminasen zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Cannabidiol erhöht darüber hinaus die Inzidenz von Thrombozytopenie, Diarrhö und Appetitlosigkeit.
• -Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Cannabidiol sollten die verschreibenden Ärzte die Leberfunktion (insbesondere bei der gleichzeitigen Verabreichung von Clobazam) und die Thrombozytenzahl (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) mittels klinischer und/oder biologischer Untersuchungen überwachen und die Behandlung mit Valproat und/oder Cannabidiol beim Auftreten von signifikanten Anomalien reduzieren oder abbrechen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Schwere Leberfunktionsstörungen und/Kinder" ).
• +BeiPatientenallerAltersgruppen,diegleichzeitigmitCannabidiolinDosenvon10bis25mg/kgundValproatbehandeltwurden,wurdeinklinischenStudienundinderLiteraturüberErhöhungenderALTundAST-Spiegelberichtet,diedasDreifachederoberenNormgrenzeüberschritten.DasRisikoeinesAnstiegsderTransaminasenistabhängigvomAlterdesPatienten(kleineKindersindanfälliger),derDosisvonCannabidiolunddenAusgangswertenderTransaminasen.ZudemscheintdiegleichzeitigeVerabreichungvonClobazameinzusätzlicherRisikofaktorfürdenAnstiegderTransaminasenzusein.DiegleichzeitigeAnwendungvonValproatundCannabidiolerhöhtdarüberhinausdieInzidenzvonThrombozytopenie,DiarrhöundAppetitlosigkeit.
• +WährendderKombinationsbehandlungmitValproatundCannabidiolsolltendieverschreibendenÄrztedieLeberfunktion(insbesonderebeidergleichzeitigenVerabreichungvonClobazam)unddieThrombozytenzahl(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" )mittelsklinischerund/oderbiologischerUntersuchungenüberwachenunddieBehandlungmitValproatund/oderCannabidiolbeimAuftretenvonsignifikantenAnomalienreduzierenoderabbrechen(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen/SchwereLeberfunktionsstörungenund/Kinder" ).
• -Aufgrund der üblicherweise fehlenden Enzyminduktion verringert die Valproinsäure nicht die Gesamtplasmakonzentration der Östrogene und Gestagene bei Frauen unter hormoneller Kontrazeption. Aus dem gleichen Grund senkt sie auch den Gesamtplasmaspiegel der Vitamin-K-Antagonisten nicht.
• -Hingegen kann Orfiril long eine Erhöhung der freien Plasmafraktionen von Warfarin bewirken, da Warfarin kompetitiv aus seiner Albuminbindung verdrängt wird. Bei einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten ist daher eine besonders sorgfältige Überwachung des Prothrombinspiegels erforderlich.
• -Topiramat und Acetazolamid:
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat oder Acetazolamid ist in Zusammenhang mit Enzephalopathie und/oder Hyperammonämie gebracht worden. Patienten, die mit diesen zwei Arzneimitteln behandelt werden, müssen engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Hyperammonämie-bedingten Enzephalopathie überwacht werden.
• -Pivalat-konjugierte Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Pivalat-konjugierten Arzneimitteln, welche die Carnitinspiegel senken (z.B. Cefditoren Pivoxil, Adefovir-Dipivoxil, Pivmecillinam), wird nicht empfohlen, da diese eine Hypocarnitinämie nach sich ziehen kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit Risiko eines Carnitinmangels" ). Patienten, bei denen eine gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden ist, sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Hypocarnitinämie überwacht werden.
• +AufgrundderüblicherweisefehlendenEnzyminduktionverringertdieValproinsäurenichtdieGesamtplasmakonzentrationderÖstrogeneundGestagenebeiFrauenunterhormonellerKontrazeption.AusdemgleichenGrundsenktsieauchdenGesamtplasmaspiegelderVitamin-K-Antagonistennicht.
• +HingegenkannOrfirillongeineErhöhungderfreienPlasmafraktionenvonWarfarinbewirken,daWarfarinkompetitivausseinerAlbuminbindungverdrängtwird.BeieinerBehandlungmitVitamin-K-AntagonistenistdahereinebesonderssorgfältigeÜberwachungdesProthrombinspiegelserforderlich.
• +TopiramatundAcetazolamid:
• +DiegleichzeitigeVerabreichungvonValproatundTopiramatoderAcetazolamidistinZusammenhangmitEnzephalopathieund/oderHyperammonämiegebrachtworden.Patienten,diemitdiesenzweiArzneimittelnbehandeltwerden,müssenengmaschigaufAnzeichenundSymptomeeinerHyperammonämie-bedingtenEnzephalopathieüberwachtwerden.
• +Pivalat-konjugierteArzneimittel:DiegleichzeitigeAnwendungvonValproatundPivalat-konjugiertenArzneimitteln,welchedieCarnitinspiegelsenken(z.B.CefditorenPivoxil,Adefovir-Dipivoxil,Pivmecillinam),wirdnichtempfohlen,dadieseeineHypocarnitinämienachsichziehenkann(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen/PatientenmitRisikoeinesCarnitinmangels" ).Patienten,beideneneinegleichzeitigeAnwendungnichtzuvermeidenist,solltensorgfältigaufAnzeichenundSymptomeeinerHypocarnitinämieüberwachtwerden.
• -Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung nach Exposition bei Frauen und bei Männern
• -Risiko einer Valproat-Exposition während der Schwangerschaft
• -Es besteht das Risiko einer Valproat-Exposition während der Schwangerschaft, da nachgewiesen wurde, dass Valproat sowohl bei verschiedenen Tierarten als auch beim Menschen die Plazentaschranke durchdringt (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Frauen ist Valproat sowohl in Monotherapie als auch in Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, häufig mit anormalen Schwangerschaften assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen, dass sowohl bei monoals auch polytherapeutischer Anwendung von Valproat ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen besteht im Vergleich zur Population, die nicht Valproat ausgesetzt war. In Tierversuchen zeigte sich eine teratogene Wirkung (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Risiko für Kinder von mit Valproat behandelten Vätern
• -Eine retrospektive Beobachtungsstudie, die auf der Basis elektronischer Patientenakten in drei nordeuropäischen Ländern durchgeführt wurde, deutet auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (neurodevelopmental disorders, NDD) bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, deren Väter in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, gegenüber Kindern, deren Väter mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden. Das kumulierte Risiko für NDD –bereinigt um die wichtigsten väterlichen und mütterlichen Confounder und Risikofaktoren – betrug je nach Land 4,0 % bis 5,6 % in der Gruppe der Väter, die Valproat ausgesetzt waren, und 2,3 % bis 3,2 % in der Gruppe der Väter, die Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie erhielten. Das in der Metaanalyse ermittelte bereinigte, gepoolte Risikoverhältnis für NDD in den drei Ländern, bezogen auf alle Subtypen, betrug 1,50 (95-%-KI: 1,09–2,07).
• -Limitationen der Studie waren eine mögliche Beeinflussung durch die Indikation und Unterschiede in der Nachbeobachtungszeit zwischen den Expositionsgruppen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit von Kindern in der Valproatgruppe lag zwischen 5,0 und 9,2 Jahren im Vergleich zu 4,8 und 6,6 Jahren bei Kindern in der Lamotrigin/Levetiracetam-Gruppe. Insgesamt ist ein erhöhtes Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die Valproat in den drei Monaten vor der Zeugung angewendet haben, möglich, jedoch kann ein kausaler Zusammenhang mit Valproat nicht als belegt angesehen werden. Aufgrund von Beschränkungen der Studie lässt sich nicht bestimmen, welche der untersuchten NDD-Subtypen (Autismus-Spektrum-Störung, geistige Beeinträchtigungen, Kommunikationsstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, Bewegungsstörungen) zu einem erhöhten Gesamtrisiko für NDD beitragen.
• +TeratogenitätundAuswirkungenaufdieEntwicklungnachExpositionbeiFrauenundbeiMännern
• +RisikoeinerValproat-ExpositionwährendderSchwangerschaft
• +EsbestehtdasRisikoeinerValproat-ExpositionwährendderSchwangerschaft,danachgewiesenwurde,dassValproatsowohlbeiverschiedenenTierartenalsauchbeimMenschendiePlazentaschrankedurchdringt(siehe "Pharmakokinetik" ).
• +BeiFrauenistValproatsowohlinMonotherapiealsauchinPolytherapie,dieweitereAntiepileptikaumfasst,häufigmitanormalenSchwangerschaftenassoziiert.DieverfügbarenDatenzeigen,dasssowohlbeimonoalsauchpolytherapeutischerAnwendungvonValproateinerhöhtesRisikofürschwerekongenitaleFehlbildungenundneurologische Entwicklungsstörungen bestehtimVergleichzurPopulation,dienichtValproatausgesetztwar.InTierversuchenzeigtesicheineteratogeneWirkung(siehe "PräklinischeDaten" ).
• +RisikofürKindervonmitValproatbehandeltenVätern
• +Eine retrospektive Beobachtungsstudie, dieauf der Basis elektronischer Patientenakten in drei nordeuropäischen Ländern durchgeführt wurde, deutet auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (neurodevelopmental disorders, NDD) bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, deren Väter in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, gegenüber Kindern, deren Väter mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden. Das kumulierte Risiko für NDD –bereinigt um die wichtigsten väterlichen und mütterlichen Confounder und Risikofaktoren – betrug je nach Land 4,0 % bis 5,6 % in der Gruppe der Väter, die Valproat ausgesetzt waren, und 2,3 % bis 3,2 % in der Gruppe der Väter, die Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie erhielten. Das in der Metaanalyse ermittelte bereinigte, gepoolte Risikoverhältnis für NDD in den drei Ländern, bezogen auf alle Subtypen, betrug 1,50 (95-%-KI: 1,09–2,07).
• +Limitationen der Studie waren eine mögliche Beeinflussung durch die Indikation und Unterschiede in der Nachbeobachtungszeit zwischen den Expositionsgruppen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit von Kindern in der Valproatgruppe lag zwischen 5,0 und 9,2 Jahren im Vergleich zu 4,8 und 6,6 Jahren bei Kindern in der Lamotrigin/Levetiracetam-Gruppe. Insgesamt ist ein erhöhtes Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die Valproat in den drei Monaten vor der Zeugung angewendet haben, möglich, jedoch kann ein kausaler Zusammenhang mit Valproat nicht als belegt angesehen werden.Aufgrund von Beschränkungen der Studie lässt sich nicht bestimmen, welche der untersuchten NDD-Subtypen (Autismus-Spektrum-Störung, geistige Beeinträchtigungen, Kommunikationsstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, Bewegungsstörungen) zu einem erhöhten Gesamtrisiko für NDD beitragen.
• -Als Vorsichtsmassnahme muss der verschreibende Arzt männliche zeugungsfähige Patienten über dieses potenzielle Risiko und die erforderlichen Präventionsmassnahmen informieren; insbesondere über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode während der Anwendung von Valproat sowie in den drei Monaten nach Beendigung der Behandlung. Ausserdem muss der Facharzt sicherstellen, dass alternative therapeutische Optionen zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Neubeurteilung besprochen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Als Vorsichtsmassnahme muss der verschreibende Arzt männliche zeugungsfähige Patienten über dieses potenzielle Risiko und die erforderlichen Präventionsmassnahmen informieren; insbesondere über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütungsmethode während der Anwendung von Valproat sowie in den drei Monaten nach Beendigung der Behandlung. Ausserdem muss der Facharzt sicherstellen, dass alternative therapeutische Optionen zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Neubeurteilungbesprochen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Kongenitale Fehlbildungen nach Exposition in utero
• -Eine Metaanalyse (einschliesslich Registerund Kohortenstudien) wies eine Inzidenz von ca. 11% für schwere kongenitale Fehlbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie auf, die während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat ausgesetzt waren. Dieses Risiko ist höher als das Risiko für erhebliche Fehlbildungen in der Allgemeinpopulation (ca. 2–3 %). Das Risiko schwerer kongenitaler Fehlbildungen nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien mit Valproat in utero ist höher als nach einer Exposition gegenüber antiepileptischen Polytherapien ohne Valproat. Dieses Risiko ist in der Valproat-Monotherapie dosisabhängig, und verfügbare Daten legen eine Dosisabhängigkeit in der Kombinationstherapie nahe. Jedoch lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.
• +KongenitaleFehlbildungennachExpositioninutero
• +EineMetaanalyse(einschliesslichRegisterundKohortenstudien)wieseineInzidenzvonca.11%fürschwerekongenitaleFehlbildungenbeiKindernvonMütternmitEpilepsieauf,diewährendderSchwangerschafteinerMonotherapiemitValproatausgesetztwaren.DiesesRisikoisthöheralsdasRisikofürerheblicheFehlbildungeninderAllgemeinpopulation(ca.2–3%).DasRisikoschwererkongenitalerFehlbildungennacheinerExpositiongegenüberantiepileptischenPolytherapienmitValproatinuteroisthöheralsnacheinerExpositiongegenüberantiepileptischenPolytherapienohneValproat.DiesesRisikoistinderValproat-Monotherapiedosisabhängig,undverfügbareDatenlegeneineDosisabhängigkeitinderKombinationstherapienahe.JedochlässtsichkeineSchwellendosis,unterhalbdererkeinRisikobesteht,festlegen.
• -Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger und schwerwiegender Fehlbildungen. Zu den häufigsten Fehlbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsfehlbildungen, Lippenund/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Fehlbildungen, Fehlbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden zudem Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Ototoxizität zu überwachen. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann zu Augenfehlbildungen (insbesondere Kolobomen und Mikrophthalmie) führen, die zusammen mit anderen kongenitalen Fehlbildungen berichtet wurden. Diese Augenfehlbildungen können die Sehfähigkeit beeinträchtigen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +DieverfügbarenDatenzeigeneineErhöhungderInzidenzgeringfügigerundschwerwiegenderFehlbildungen.ZudenhäufigstenFehlbildungstypengehörenAnomaliendesNeuralrohrschlusses,Gesichtsfehlbildungen,Lippenund/oderGaumenspalte,Schädelstenose,kardiale,renaleundurogenitaleFehlbildungen,FehlbildungenderGliedmassen(einschliesslicheinerbilateralenAplasiedesRadius)undmultipleAnomalien,andenenverschiedeneSystemedesOrganismusbeteiligtsind.DieExpositiongegenüberValproatinuterokannauchzuHörschädenbishinzumHörverlustaufgrundvonFehlbildungenderOhrenund/oderderNase(Nebenwirkung)und/oderaufgrundeinerdirektentoxischenAuswirkungaufdieHörfunktionführen.Beschriebenwurdenzudem FällevoneinseitigeroderbeidseitigerTaubheitoderHörstörung.NichtinallenFällenwurdederweitereVerlaufberichtet.IndenFällen,indenenderVerlaufberichtetwurde,lagderBefundmehrheitlichweiterhinvor.Eswirdempfohlen,diePatientenaufAnzeichenundSymptomeeinerOtotoxizitätzuüberwachen.DieExpositiongegenüberValproatinuterokannzuAugenfehlbildungen(insbesondereKolobomenundMikrophthalmie)führen,diezusammenmitanderenkongenitalenFehlbildungenberichtetwurden.DieseAugenfehlbildungenkönnendieSehfähigkeitbeeinträchtigen(siehe "UnerwünschteWirkungen" sowie "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• -Neurologische Entwicklungsstörungen nach intrauteriner Exposition gegenüber Orfiril long (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" )
• -Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu erheblichen unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (einschliesslich Autismus) scheint bei monotherapeutischer Anwendung dosisabhängig von Valproat zu sein, es konnte jedoch anhand der verfügbaren Daten keine Dosisschwelle, unterhalb von der kein Risiko besteht, festgestellt werden. Bei polytherapeutischer Verabreichung von Valproat mit weiteren Antiepileptika während der Schwangerschaft war das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen gegenüber Kindern aus der Allgemeinpopulation oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.
• +Neurologische Entwicklungsstörungen nachintrauterinerExpositiongegenüberOrfirillong(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" und "UnerwünschteWirkungen" )
• +DieDatenbelegen,dasseineExpositiongegenüberValproatinuterozuerheblichenunerwünschtenWirkungenaufdiegeistigeundkörperlicheEntwicklungderexponiertenKinderführenkann.DasRisikofürneurologische Entwicklungsstörungen (einschliesslichAutismus)scheintbeimonotherapeutischerAnwendungdosisabhängigvonValproatzusein,eskonntejedochanhandderverfügbarenDatenkeineDosisschwelle,unterhalb vonderkeinRisikobesteht,festgestelltwerden.BeipolytherapeutischerVerabreichungvonValproatmitweiterenAntiepileptikawährendderSchwangerschaftwardasRisikofürneurologische Entwicklungsstörungen beidenNachkommengegenüberKindernausderAllgemeinpopulationodervonunbehandeltenMütternmitEpilepsieebenfallssignifikanterhöht.DiegenaueGestationsphase,indereinRisikofürdieseWirkungenbesteht,istungewissundesistnichtauszuschliessen,dassdasRisikomöglicherweisewährenddergesamtenSchwangerschaftfortbesteht.
• -Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat zeigen Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproat in utero ausgesetzt waren, dass bei bis zu 30–40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen, wie Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Fertigkeiten (Sprechen und Verstehen) sowie Gedächtnisprobleme.
• +BeimonotherapeutischerVerabreichungvonValproatzeigenStudienmitKindernimVorschulalter,dieValproatinuteroausgesetztwaren,dassbeibiszu30–40%vonihnenindenerstenEntwicklungsphasenVerzögerungenvorlagen,wieVerzögerungbeimSpracherwerbund/oderbeimLaufenlernen,eingeschränkteintellektuelleundsprachlicheFertigkeiten(SprechenundVerstehen)sowieGedächtnisprobleme.
• -In einer Studie mit Kindern im Alter von 6 Jahren, die Valproat in utero ausgesetzt waren, lag der Intelligenzquotient (IQ) im Durchschnitt 7 bis 10 Punkte unter jenem von Kindern, die anderen Antiepileptika in utero ausgesetzt waren.
• +IneinerStudiemitKindernimAltervon6Jahren,dieValproatinuteroausgesetztwaren,lagderIntelligenzquotient(IQ)imDurchschnitt7bis10PunkteunterjenemvonKindern,dieanderenAntiepileptikainuteroausgesetztwaren.
• -Die Daten zu langfristigen Wirkungen sind beschränkt.
• +DieDatenzulangfristigenWirkungensindbeschränkt.
• -Die zur Verfügung stehenden Daten aus einer dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein (etwa dreimal so hoch) erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen und ein (etwa fünfmal so hoch) erhöhtes Risiko für frühkindlichen Autismus haben.
• -Verfügbare Daten aus einer zweiten dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein (etwa 1,5-mal so hoch) erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) haben.
• +DiezurVerfügungstehendenDatenauseinerdänischenRegisterstudiezeigen,dassKinder,dieValproatinuteroausgesetztwaren,imVergleichzurnicht-exponiertenStudienpopulationein(etwadreimalsohoch)erhöhtesRisikofürAutismus-Spektrum-Störungenundein(etwafünfmalsohoch)erhöhtesRisikofürfrühkindlichenAutismushaben.
• +VerfügbareDatenauseinerzweitendänischenRegisterstudiezeigen,dassKinder,dieValproatinuteroausgesetztwaren,imVergleichzurnicht-exponiertenStudienpopulationein(etwa1,5-malsohoch)erhöhtesRisikofürdieEntwicklungvonSymptomeneinerAufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung(ADHS)haben.
• -Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe "Interaktionen" ).
• +ValproatverringertnichtdieWirksamkeithormonellerKontrazeptiva.Östrogenpräparate,insbesonderebestimmtehormonelleKontrazeptiva,könnenjedochdieClearancevonValproaterhöhen.DieskannzueinerVerringerungderKonzentrationvonValproatimSerumundpotenziellzueinervermindertenWirksamkeitvonValproatführen.DerverschreibendeArztmussdasklinischeAnsprechen(AnfallskontrolleundStimmungskontrolle)zuBeginnderTherapieüberwachenodergegebenenfallsdieEinnahmevonÖstrogenpräparatenunterbrechen.DieÜberwachungdesBlutspiegelsvonValproatistinBetrachtzuziehen(siehe "Interaktionen" ).
• -Im Falle einer geplanten Schwangerschaft
• -Im Falle einer indizierten Therapie der Epilepsie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es muss alles unternommen werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin eine zusätzliche Beratung zu den Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen.
• +ImFalleeinergeplantenSchwangerschaft
• +ImFalleeinerindiziertenTherapiederEpilepsiebeiFrauen,dieeineSchwangerschaftplanen,musseinFacharztmitErfahrunginderBetreuungvonEpilepsiedieBehandlungmitValproatüberprüfenundallealternativentherapeutischenOptioneninBetrachtziehen.Esmussallesunternommenwerden,umvorderEmpfängniszueinergeeignetenalternativenBehandlungzuwechseln,undzwarvorAbsetzenderEmpfängnisverhütung(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).SolltederWechselderBehandlungnichtmöglichsein,mussdiePatientineinezusätzlicheBeratungzudenRisikenvonValproatfürdasungeboreneKinderhalten,umsiebeieinerfundiertenEntscheidungbezüglichihrerFamilienplanungzuunterstützen.
• -Im Falle einer indizierten Therapie einer bipolaren Störung bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt mit Erfahrung in der Betreuung bipolarer Störungen aufgesucht werden. Die Behandlung mit Valproat muss eingestellt und, falls erforderlich, durch eine alternative (medikamentöse oder nicht medikamentöse) Therapie ersetzt werden, und zwar vor der Empfängnis und vor Absetzen der Empfängnisverhütung.
• +ImFalleeinerindiziertenTherapieeinerbipolarenStörungbeiFrauen,dieeineSchwangerschaftplanen,musseinFacharztmitErfahrunginderBetreuungbipolarerStörungenaufgesuchtwerden.DieBehandlungmitValproatmusseingestelltund,fallserforderlich,durcheinealternative(medikamentöseodernichtmedikamentöse)Therapieersetztwerden,undzwarvorderEmpfängnisundvorAbsetzenderEmpfängnisverhütung.
• -Schwangere Frauen
• -Valproat, das zur Behandlung bipolarer Störungen eingesetzt wird, ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +SchwangereFrauen
• +Valproat,daszurBehandlungbipolarerStörungeneingesetztwird,istinderSchwangerschaftkontraindiziert.
• -Valproat, das zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt wird, ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, ausser wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Valproat,daszurBehandlungvonEpilepsieeingesetztwird,istinderSchwangerschaftkontraindiziert,ausserwennkeinealternativeTherapieinFragekommtundnachdemdiePatientinimDetailüberdieRisikeninformiertwurde(siehe "Kontraindikationen" und "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• -Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt überwiesen werden, um gemeinsam die alternativen therapeutischen Optionen in Betracht zu ziehen. Während der Schwangerschaft können tonisch-klonische Anfälle und der Status epilepticus mit Hypoxie bei der Mutter schwerwiegende und sogar tödliche Folgen für die Mutter und für das ungeborene Kind haben.
• +WirdeineFrau,dieValproateinnimmt,schwanger,musssieumgehendaneinenFacharztüberwiesenwerden,umgemeinsamdiealternativentherapeutischenOptioneninBetrachtzuziehen.WährendderSchwangerschaftkönnentonisch-klonischeAnfälleundderStatusepilepticusmitHypoxiebeiderMutterschwerwiegendeundsogartödlicheFolgenfürdieMutterundfürdasungeboreneKindhaben.
• -Falls trotz der bekannten, mit der Einnahme von Valproat in der Schwangerschaft verbundenen Risiken und nach sorgfältiger Prüfung alternativer Behandlungen Valproat in einer Ausnahmesituation weiterhin unbedingt angewendet werden muss, um die Epilepsie bei einer schwangeren Frau zu kontrollieren, empfiehlt es sich, die geringste wirksame Dosis einzunehmen und die Tagesdosis auf mehrere kleinere Dosen über den Tag zu verteilen. Die Verwendung eines Präparats mit verzögerter Freisetzung ist anderen Präparaten womöglich vorzuziehen, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Fallstrotzderbekannten,mitderEinnahmevonValproatinderSchwangerschaftverbundenenRisikenundnachsorgfältigerPrüfungalternativerBehandlungenValproatineinerAusnahmesituationweiterhinunbedingtangewendetwerdenmuss,umdieEpilepsiebeieinerschwangerenFrauzukontrollieren,empfiehltessich,diegeringstewirksameDosiseinzunehmenunddieTagesdosisaufmehrerekleinereDosenüberdenTagzuverteilen.DieVerwendungeinesPräparatsmitverzögerterFreisetzungistanderenPräparatenwomöglichvorzuziehen,umSpitzenkonzentrationenimPlasmazuvermeiden(siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt für Teratologie oder an einen im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt zu überweisen, damit er die Schwangerschaft unter dieser Arzneimittelgabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Fehlbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Überwachung eingeleitet werden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Unerwünschte Wirkungen" ). Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Fehlbildungen in Verbindung mit Valproat.
• +AllePatientinnen,dieinderSchwangerschaftValproatausgesetztwaren,sowieihrePartnersindaneinenFacharztfürTeratologieoderaneinenimBereichderTeratologieerfahrenenArztzuüberweisen,damiterdieSchwangerschaftunterdieserArzneimittelgabebeurteiltundimHinblickdaraufberät.UmmöglicheAnomalienimBereichdesNeuralrohrsoderandereFehlbildungenzuüberwachen,musseinespeziellepränataleÜberwachungeingeleitetwerden(siehe "Schwangerschaft,Stillzeit" , "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" sowie "UnerwünschteWirkungen" ).EineSupplementationmitFolsäurevorderSchwangerschaftkönntedasRisikovonAnomalienimBereichdesNeuralrohrs,dasbeijederSchwangerschaftbesteht,verringern.AllerdingsergebendieverfügbarenDatenkeinenNachweisfüreinepräventiveWirkungderFolsäuregegenFehlbildungeninVerbindungmitValproat.
• -Risiken beim Neugeborenen
• -In einigen Ausnahmefällen wurde über ein hämorrhagisches Syndrom bei Neugeborenen von Müttern berichtet, die während der Schwangerschaft mit Natriumvalproat/Valproinsäure behandelt wurden. Dieses hämorrhagische Syndrom hängt mit einer Thrombozytopenie, einer Hypofibrinogenämie und/oder einer Verringerung anderer Gerinnungsfaktoren zusammen. Es wurde auch über Fälle von Afibrinogenämie berichtet, bisweilen mit tödlichem Ausgang. Dieses Syndrom muss jedoch von dem mit einer Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Faktoren zusammenhängenden Syndrom unterschieden werden, das durch Phenobarbital und Enzyminduktoren verursacht wird.
• -Folglich sind beim Neugeborenen eine Thrombozytenzählung, eine Plasma-Fibrinogenbestimmung und Gerinnungstests mit Bestimmung der Gerinnungsfaktoren durchzuführen.
• +RisikenbeimNeugeborenen
• +IneinigenAusnahmefällenwurdeübereinhämorrhagischesSyndrombeiNeugeborenenvonMütternberichtet,diewährendderSchwangerschaftmitNatriumvalproat/Valproinsäurebehandeltwurden.DieseshämorrhagischeSyndromhängtmiteinerThrombozytopenie,einerHypofibrinogenämieund/odereinerVerringerungandererGerinnungsfaktorenzusammen.EswurdeauchüberFällevonAfibrinogenämieberichtet,bisweilenmittödlichemAusgang.DiesesSyndrommussjedochvondemmiteinerAbnahmederVitamin-K-abhängigenFaktorenzusammenhängendenSyndromunterschiedenwerden,dasdurchPhenobarbitalundEnzyminduktorenverursachtwird.
• +FolglichsindbeimNeugeboreneneineThrombozytenzählung,einePlasma-FibrinogenbestimmungundGerinnungstestsmitBestimmungderGerinnungsfaktorendurchzuführen.
• -Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Schwangerschaftstrimesters valproinsäurehaltige Arzneimittel eingenommen hatten, wurden bestimmte Entzugserscheinungen (insbesondere Agitation, Irritabilität, Übererregbarkeit, Hyperkinese, Tonusstörungen, Tremor, Konvulsionen und Ernährungsstörungen) beobachtet.
• +BeiNeugeborenen,derenMütterwährenddesdrittenSchwangerschaftstrimestersvalproinsäurehaltigeArzneimitteleingenommenhatten,wurdenbestimmteEntzugserscheinungen(insbesondereAgitation,Irritabilität,Übererregbarkeit,Hyperkinese,Tonusstörungen,Tremor,KonvulsionenundErnährungsstörungen)beobachtet.
• -Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Schwangerschaftstrimesters mit Valproat behandelt worden waren, wurden Fälle von Hypoglykämie gemeldet.
• +BeiNeugeborenen,derenMütterwährenddesdrittenSchwangerschaftstrimestersmitValproatbehandeltwordenwaren,wurdenFällevonHypoglykämiegemeldet.
• -Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren, wurden Fälle von Hypothyreose gemeldet.
• +BeiNeugeborenen,derenMütterwährendderSchwangerschaftmitValproatbehandeltwordenwaren,wurdenFällevonHypothyreosegemeldet.
• -Der Übertritt des Natriumvalproats in die Muttermilch beträgt 1–10 % des mütterlichen Serumspiegels.
• -Das Arzneimittel kann eine pharmakologische Wirkung auf den Säugling ausüben. Das Abstillen wird empfohlen.
• +Der Übertritt des Natriumvalproats indieMuttermilchbeträgt1–10%desmütterlichenSerumspiegels.
• +DasArzneimittelkanneinepharmakologischeWirkungaufdenSäuglingausüben.DasAbstillenwirdempfohlen.
• -Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fertilität bei Männern beeinträchtigen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach mindestens drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms noch nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Präklinische Daten/Fertilität" ).
• +BeiFrauen,dieValproatanwenden,wurdenFällevonAmenorrhoe,polyzystischenOvarienundTestosteronerhöhungenberichtet(siehe "UnerwünschteWirkungen" ).DieVerabreichungvonValproatkannauchdieFertilitätbeiMännernbeeinträchtigen(siehe "UnerwünschteWirkungen" ).SofernValproatabgesetzt/ersetztwurde,warendiebeschriebenenSpermiogrammanomalienineinigenFällennachmindestensdreiMonatenreversibel.EswurdenauchSchwangerschaftenbeobachtet.IneinerbegrenztenAnzahlvonFällenwarendieAnomaliendesSpermiogrammsnochnachmehrerenMonatennichtreversibel.IndenübrigenFällenwarderVerlaufderAnomaliennichtbekannt(siehe "UnerwünschteWirkungen" und "PräklinischeDaten/Fertilität" ).
• -Orfiril long hat einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Der Patient ist auch auf das Somnolenzrisiko hinzuweisen, insbesondere bei der Verabreichung von Antikonvulsiva in Polytherapie oder bei Kombination mit Benzodiazepinen (siehe "Interaktionen" ).
• +OrfirillonghateinenEinflussaufdieFahrtüchtigkeitoderdieFähigkeit,Maschinenzubedienen.
• +DerPatientistauchaufdasSomnolenzrisikohinzuweisen,insbesonderebeiderVerabreichungvonAntikonvulsivainPolytherapieoderbeiKombinationmitBenzodiazepinen(siehe "Interaktionen" ).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: "Sehr häufig" (≥1/10), "Häufig" (≥1/100 bis <1/10), "Gelegentlich" (≥1/1’000 bis <1/100), "Selten" (≥1/10‘000 bis <1/1’000), "Sehr selten" (<1/10‘000). Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +DieunerwünschtenWirkungensindnachMedDRA-SystemorganklassenundHäufigkeitgemässfolgenderKonventiongeordnet: "Sehrhäufig" (≥1/10), "Häufig" (≥1/100 bis<1/10), "Gelegentlich" (≥1/1’000 bis<1/100), "Selten" (≥1/10‘000 bis<1/1’000), "Sehrselten" (<1/10‘000).Häufigkeitnichtbekannt(kannausdenverfügbarenDatennichtabgeschätztwerden).
• -Erkrankungen des Blutesund des Lymphsystems
• -Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Abfall der Thrombozytenzahl, häufig dosisabhängig und vorübergehend (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz" ).
• -Gelegentlich: Panzytopenie, Leukopenie.
• -Selten: Knochenmarkinsuffizienz, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz" ).
• -Häufigkeit nicht bekannt: erworbene Pelger-Hu
• +ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems
• +Häufig:Anämie,Thrombozytopenie,AbfallderThrombozytenzahl,häufigdosisabhängigundvorübergehend(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen/HämatologischeUntersuchungundGerinnungsbilanz" ).
• +Gelegentlich:Panzytopenie,Leukopenie.
• +Selten:Knochenmarkinsuffizienz,einschliesslichErythroblastopenie,Agranulozytose,makrozytäreAnämie,Makrozytose(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen/HämatologischeUntersuchungundGerinnungsbilanz" ).
• +Häufigkeit nicht bekannt: erworbene Pelger-Huët-Anomalie (insbesondere, aber nicht ausschliesslich im Rahmen eines myelodysplastischen Syndroms beobachtet).
• + 
• +Kongenitale,familiäreundgenetischeErkrankungen
• +KongenitaleFehlbildungen,neurologische Entwicklungsstörungen (siehe "Schwangerschaft,Stillzeit" und "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• + 
• +ErkrankungendesOhrsunddesLabyrinths
• +Häufig:Taubheit(teilweisenichtreversibel).
• +Häufigkeitnichtbekannt:Tinnitus.
• + 
• +EndokrineErkrankungen
• +Gelegentlich:SyndromderinadäquatenSekretiondesantidiuretischenHormons(SIADH),bei Frauen Hyperandrogenämie,(Hirsutismus,Virilismus,Akne,androgenetischeAlopezieund/oderAnstiegderAndrogenspiegel).
• +Selten:Hypothyreose.
• +Häufigkeitnichtbekannt:AnomaliendesSpiegelsderSexualhormone(wiez.B.Testosteron,follikelstimulierendesHormon(FSH),luteinisierendesHormon(LH)undProlaktin)(siehe "UnerwünschteWirkungen/ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse" sowie "PräklinischeDaten" ).
• + 
• +ErkrankungendesGastrointestinaltrakts
• +Sehrhäufig:Übelkeit.
• +Häufig:Erbrechen,Zahnfleischerkrankungen(vorwiegendgingivaleHyperplasie),Stomatitis.SchmerzenimoberenAbdomen,Diarrhöe,dieimAllgemeinennacheinigenTagenohneBehandlungsunterbrechungzurückgehen.DurcheinestarkeinschleichendeDosierungunddieEinnahmezuBeginnderMahlzeitenkonntedieHäufigkeitdieserNebenerscheinungendrastischgesenktwerden.IndiesenFällenistdieVerschreibungeinersymptomatischenBehandlungangemessen.
• +Gelegentlich:Pankreatitis,bisweilenmittödlichemVerlauf(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen/Pankreatitisund/Kinder" ).
• + 
• +AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort
• +Gelegentlich:harmlosesperipheresÖdem,Hypothermie.
• + 
• +LeberundGallenerkrankungen
• +SchwereLeberschädigungen,bisweilenmittödlichemVerlauf(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen/SchwereLeberfunktionsstörungen" und "Interaktionen/RisikoeinerLeberschädigung" ).
• + 
• +Untersuchungen
• +Selten:VerringerungderAnzahlvonGerinnungsfaktoren,AnomalieninGerinnungstests(z.B.VerlängerungderProthrombinzeit,derpartiellenThromboplastinzeit,derThrombinzeitoderderINR).EineGerinnungsstörungentsprechenddemvon-Willebrand-SyndromTypIwurdeinderLiteraturberichtet(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen/HämatologischeUntersuchungundGerinnungsbilanz" ).
• +Selten:Biotin-/Biotinidase-Mangel.
• + 
• +StoffwechselundErnährungsstörungen
• +Häufig:Gewichtszunahme(in5–10%derFälle),insbesonderebeiJugendlichenundjungenFrauen.
• +EineGewichtszunahmekanndieklinischenSymptomeeinespolyzystischenOvarialsyndromsverstärkenundmussdahergenauüberwachtwerden.
• +Häufig:Hyponatriämie.
• +Selten:Hyperammonämie,Adipositas.
• + 
• +EswurdeüberFällevonisolierterundmässigerHyperammonämieberichtet,beidenendieüblichenLeberfunktionstestsnichtsignifikantverändertwaren.SofernnichtgleichzeitigklinischeSymptomeauftreten,zwingensienichtzumAbsetzenderBehandlung.WennhingegendieHyperammonämievonneurologischenSymptomenbegleitetwird,sindzusätzlicheUntersuchungenerforderlich(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen/StörungdesHarnstoffzyklusundRisikoeinerHyperammonämieund/PatientenmitRisikoeinesCarnitinmangels" ).
• +Häufigkeitnichtbekannt:Carnitinmangel(siehe "Kontraindikationen" , "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• + 
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich:verminderteKnochendichte,Osteopenie,Osteoporose,pathologischeFrakturenbeiPatienten,dieüberlangeZeitValproinsäureeinnahmen.DerWirkmechanismusderValproinsäureaufdenKnochenstoffwechselistnichtbekannt(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• +Selten:systemischerLupuserythematodes,Rhabdomyolyse.
• + 
• +Gutartige,bösartigeundunspezifischeNeubildungen(einschl.ZystenundPolypen)
• +Selten:myelodysplastischesSyndrom.
• + 
• +ErkrankungendesNervensystems
• +Sehrhäufig:Tremor.
• +Häufig:extrapyramidaleStörungen(teilweisenichtreversibel),Stupor,Somnolenz,Krämpfe,Gedächtnisstörungen,Kopfschmerzen,Nystagmus,Schwindel,Benommenheit.
• +Gelegentlich:Koma,Enzephalopathie,Lethargie,reversiblesParkinson-Syndrom,Ataxie,Parästhesie,AggravierungderKonvulsionen(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• +Selten:reversibleDemenzmitzerebralerAtrophie,kognitiveStörungen.
• + 
• +ZuBehandlungsbeginnwurdeneinigeFällevonHyperaktivitätundIrritabilitätverzeichnet,vorallembeimKind.
• + 
• +ZentraleWirkungenimSinneeinerBenommenheit(imAllgemeinenohneWeiteresreversibel)wurdenvereinzeltbeiPatientenbeobachtet,beidenenNatriumvalproatohneEinschleichenmitanderenAntiepileptika,vorallemmitPhenobarbital,kombiniertwurde.
• + 
• +StuporundLethargie,gelegentlichbishinzueinemtransitorischenKoma/einer Enzephalopathie;diesetratenentwederisoliertoderinVerbindungmiteinemWiederausbruchderAnfälleimRahmenderBehandlungaufundbildetensichbeiBehandlungsabbruchodernacheinerDosisreduzierungzurück.SolcheFälletratenmeistbeiPolytherapie(besondersmitPhenobarbitaloderTopiramat)odernachplötzlicherErhöhungderNatriumvalproatdosisauf.
• + 
• +Augenerkrankungen
• +Häufigkeitnichtbekannt:Doppeltsehen.
• + 
• +Schwangerschaft,WochenbettundperinataleErkrankungen
• +BeeinträchtigungderkognitivenEntwicklungnachintrauterinerExpositiongegenüberValproat(siehe "Schwangerschaft,Stillzeit" und "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" ).
• + 
• +PsychiatrischeErkrankungen
• +Häufig:Verwirrtheit,Halluzinationen,Aggressivität*,Agitation*,Aufmerksamkeitsstörungen*.
• +Selten:anormalesVerhalten*,psychomotorischeHyperaktivität*,Lernstörungen*.
• + 
• +*DieseunerwünschtenWirkungenwerdenvorwiegendinderpädiatrischenPopulationbeobachtet.
• + 
• +ErkrankungenderNierenundHarnwege
• +Häufig:Harninkontinenz.
• +Gelegentlich:Niereninsuffizienz.
• +Selten:tubulointerstitielleNephritis,Enuresis,Fanconi-Syndrom,wobeiderphysiopathologischeMechanismusnochnichtgeklärtist.
• + 
• +ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse
• +Häufig:Dysmenorrhöe.
• +Gelegentlich:Amenorrhöe(siehe "Schwangerschaft,Stillzeit/Fertilität" , "UnerwünschteWirkungen:EndokrineErkrankungen" und "PräklinischeDaten" ).
• +Häufigkeitnichtbekannt:SterilitätdesMannes,Spermiogrammanomalien,polyzystischeOvarien.EswurdenFällevonreduziertemHodenvolumenbeobachtet,beideneneinZusammenhangmitValproatnichteindeutignachgewiesenwerdenkonnte(siehe "Schwangerschaft,Stillzeit/Fertilität" , "UnerwünschteWirkungen/EndokrineErkrankungen" und "PräklinischeDaten" ).
• + 
• +ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums
• +Gelegentlich:(eosinophiler)Pleuraerguss.
• + 
• +ErkrankungenderHautunddesUnterhautgewebes
• +Häufig:Hypersensibilität,vorübergehendeund/oderdosisabhängigeAlopezie,VeränderungenderNägelunddesNagelbetts.
• +Gelegentlich:Angioödem,Hautausschlag.
• +Selten:Lyell-Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse),Stevens-Johnson-Syndrom,polymorphesErythem,SyndromderArzneimittelüberempfindlichkeitbzw.DRESS(DrugReaction withEosinophiliaandSystemicSymptoms) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ),StörungendesHaarwachstums(abnormeTextur,ÄnderungderHaarfarbe,abnormesHaarwachstum).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Hyperpigmentierung.
• + 
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig:Hämorrhagie.
• +Gelegentlich:Vaskulitis.
• + 
• +PädiatrischePopulation
• +DasSicherheitsprofilvonValproatinderpädiatrischenPopulationistvergleichbarmitdemvon Erwachsenen.JedochsindeinigeunerwünschteWirkungenschwerwiegenderoderwerdenhauptsächlichinderpädiatrischenPopulationbeobachtet.BeiSäuglingenundKleinkindern,insbesonderevordem3.Lebensjahr,bestehteinbesonderesRisikofürschwereLeberschädigungen.KleinkinderhabenzudemeinerhöhtesRisikofürdieEntwicklungeinerPankreatitis.DieseRisikennehmenmitzunehmendemAlterab(siehe "WarnhinweiseundVorsichtsmassnahmen" und "UnerwünschteWirkungen" ).PsychiatrischeStörungenwieAggressivität,Agitation,Aufmerksamkeitsstörungen,anormalesVerhalten,psychomotorischeHyperaktivitätsowieLernstörungenwerdenhauptsächlichinderpädiatrischenPopulationbeobachtet.
• + 
• +DieMeldungdesVerdachtsaufNebenwirkungennachderZulassungistvongrosserWichtigkeit.SieermöglichteinekontinuierlicheÜberwachungdesNutzen-Risiko-VerhältnissesdesArzneimittels.AngehörigevonGesundheitsberufensindaufgefordert,jedenVerdachteinerneuenoderschwerwiegendenNebenwirkungüberdasOnline-PortalElViS(ElectronicVigilanceSystem)anzuzeigen.InformationendazufindenSieunterwww.swissmedic.ch.
• +Überdosierung
• +DasBildeinermassivenakutenVergiftungäussertsichgewöhnlichineinemmehroderwenigertiefenKomamitHerabsetzungderMuskelspannung,Hyporeflexie,Miosis,VerminderungderautonomenAtmung,metabolischerAzidose,HypotonieundKollaps/Kreislaufschock.
• +BeimassiverÜberdosierungkameszuTodesfällen;diePrognosebeiIntoxikationenistimAllgemeinenabergut.
• +DieSymptomekönnenallerdingsvariieren,undbeihohenPlasmaspiegelnwurdeüberdasAuftretenvonepileptischenAnfällenberichtet.
• +EswurdenFällevonintrakraniellerHypertension,verbundenmiteinemzerebralenÖdem,beobachtet.
• +DerNatriumgehaltvonOrfirillongkannbeiÜberdosierungzurHypernatriämieführen.
• +FolgendeMassnahmensindinstationärerBehandlungzuergreifen:Magenspülung,sinnvollbiszu10bis12StundennachderEinnahmesowiekardiorespiratorischeÜberwachung.
• +ImFalleeinerValproat-Überdosierung,diezueinerHyperammonämieführt,kannCarnitinintravenösverabreichtwerden,umzuversuchen,denAmmoniakspiegelzunormalisieren.
• +Inwenigen,isoliertenFällenwurdeNaloxonmitErfolgeingesetzt.
• +BeimassiverÜberdosierunghabensichHämodialyseundHämoperfusionalserfolgreicherwiesen.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code
• +N03AG01
• +Wirkungsmechanismus
• +DiepharmakologischenTierversuchebeiverschiedenenArtenvonexperimentellerzeugtenEpilepsien(generalisierteundfokaleFormen)zeigtenbeiallenFormendiekrampfhemmendeWirkungvonNatriumvalproat.
• +DasgleichetrifftbeimMenschenzu,beidemdieantiepileptischeWirkungebenfallsbeidenverschiedenstenEpilepsieformennachgewiesenwerdenkonnte.WahrscheinlichwirktOrfirillongübereineVerstärkungderGABAergenAktivität,dieeineAusbreitungderEntladungverhindertbzw.inGrenzenhält.
• +Pharmakodynamik
• +IneinzelnenStudienhatNatriumvalproatinvitroeinestimulierendeWirkungaufdieReplikationvonHIV-1gezeigt.JedochistdieserEffektgeringausgeprägtundinderGesamtheitderStudiennichtreproduzierbar.DieklinischenKonsequenzendieserBeobachtungenbeiHIV-1infiziertenPatientensindnichtbekannt.BeiderVerabreichungvonNatriumvalproatanHIV-1infiziertePatientenmüssendieseDatenindieBewertungderjeweilsgemessenenViruslasteinbezogenwerden.
• + 
• +KlinischeWirksamkeit
• +KeineDatenverfügbar
• + 
• +Pharmakokinetik
• +Absorption
• +OralverabreichtbeträgtdiePlasma-BioverfügbarkeitvonOrfirillongnahezu100%.
• +ImPlasmaliegtOrfirillonginFormderValproinsäurevor.
• +Das indenOrfirillongRetardkapselnenthaltenenRetardgranulat wird imMagenraschfreigesetztundgelangenunabhängigvonderMagenmotilitätkontinuierlichindasDuodenum.DamitwerdenPlasmapeaksvermiedenundlängeranhaltendetherapeutischeKonzentrationenanValproinsäureerreicht.
• +Distribution
• +DasVerteilungsvolumenvonValproinsäurebeschränktsichimWesentlichenaufdasBlutunddieExtrazellularflüssigkeitmitraschemAustausch.
• +DieimWesentlichenmitAlbuminstattfindendePlasmaproteinbindungderValproinsäureistsättigbarunddosisabhängig.BeieinemGesamtplasmaspiegelzwischen40und100mg/lliegenimAllgemeinen6–15%derValproinsäureinfreierFormvor.
• +DerValproinsäurespiegelimLiquorcerebrospinalisistfastsohochwiediefreieFraktionimPlasma(ca.10%).
• +Valproinsäureistdialysierbar,wobeijedochdiedialysierteFraktionwegenderAlbuminbindungderSubstanzsehrbeschränktist(ca.10%).
• + 
• +Plazentapassage(siehe "Schwangerschaft,Stillzeit" ):
• +ValproatdurchdringtbeiTierenundbeimMenschendiePlazentaschranke:
• +-BeimTieristValproatingleichemMasseplazentagängigwiebeimMenschen.
• +-DieValproat-KonzentrationinderNabelschnurmenschlicherNeugeborenerbeiderGeburtwurdeinmehrerenpubliziertenArbeitenuntersucht.DieValproat-SerumkonzentrationinderNabelschnurentsprichtderdesFötusundwarvergleichbarmitderderMutterodergeringfügighöher.
• +NehmenstillendeFrauenOrfirillongein,sogehtdieValproinsäureindieMuttermilchüber(1–10%derGesamtserumkonzentration).
• +DiemaximalePlasmakonzentrationvonValproinsäurewirdbeiOrfirillonginnerhalbvonetwa9StundennachEinnahmeerreicht.SieistetwasniedrigeralsbeiunretardiertenDarreichungsformen.
• +ZuBeginneinerLangzeitbehandlung(oraleVerabreichung)mitOrfirillongsindetwadreibisvier,ineinigenFällenauchmehr,Tageerforderlich,umeinesogenannte "stabile" SerumkonzentrationanValproinsäurezuerreichen.
• +TherapeutischalswirksamzubetrachtendePlasmaspiegelliegenamhäufigstenzwischen40und100mg/l(278–694µmol/l)Valproinsäure.GesamtplasmaspiegelvonValproinsäure,diekontinuierlichüber150mg/l(1´040µmol/l)liegen,rechtfertigeneineReduktiondertäglichenDosis.
• +Metabolismus
• +DerAbbauvonOrfirillongfindetimWesentlicheninderLeberstatt:dieMetabolisierungswegesindhauptsächlichdieGlukuronsäure-Konjugationundβ-Oxidation.ImGegensatzzudenmeistenanderenAntiepileptikabeschleunigtNatriumvalproatwederdeneigenenAbbaunochdenandererSubstanzenwieÖstrogene/Gestagene.DieseEigenschaftweistaufdasFehleneinerInduktionswirkungaufEnzymedesCytochrom-P450-Systemshin.
• +Elimination
• +BeiDauerbehandlungbeträgtdieHalbwertszeitderValproinsäureimPlasmabeimErwachsenenimMittel10,6Stunden(kannaberzwischen5und20Stundenvariieren),waseineEinnahmeinzweiTeildosenpro24Stundenrechtfertigt.BeiKindernunterzehnJahrenvariiertdiesystemischeClearanceinAbhängigkeitvomAlter.BeiNeugeborenenundSäuglingenbiszueinemAltervonzweiMonatenistdieClearancevonValproatimVergleichzudervonErwachsenenreduziert.UnmittelbarnachderGeburtistsiedabeiamniedrigsten.IneinemReviewderwissenschaftlichenLiteraturzeigtedieValproat-HalbwertszeitbeiSäuglingenunterzweiMonateneinebeträchtlicheVariabilitätimBereichvon10bis67Stunden.BeiKindernimAltervonzweibiszehnJahrenistdieValproat-Clearanceum50%höheralsbeiErwachsenen.AbeinemAltervonzehnJahrenweisenKinderundJugendlicheeineClearanceauf,diedervonErwachsenenähnlichist.
• +DieAusscheidungvonValproinsäureerfolgtimWesentlichendurchdieNieren,wobeieinkleinerTeilunverändertundderGrossteilinFormvonMetabolitenerscheint.
• +KinetikspeziellerPatientengruppen
• +BeiPatientenmitrenalerInsuffizienzbestehteineverminderteAlbuminbindung.DiedadurchbedingteErhöhungderfreienPlasmafraktionvonValproinsäureistzuberücksichtigenunddieDosisentsprechendzureduzieren.
• +BeiälterenPatientenwurdenAbweichungenderpharmakokinetischenParameterbeobachtet,dieaberkaumsignifikantsind;fürdieDosierungistdaherdasklinischeAnsprechendesPatientenentscheidend(KontrollederAnfälle).
• +Präklinische Daten
• +Genotoxizität
• +GenotoxizitätsstudienzeigtenkeinegenotoxischeWirkungfürValproatinvitro.ValproatzeigtekeineMutagenitätbeiBakterien(Ames-Test)oderinL5178Y-Maus-LymphomzellenamThymidinkinase-Lokus(Maus-Lymphom-Test)undinduzierteinprimärerRattenhepatozyten-KulturkeineDNA-Reparaturaktivität.InvivoinduzierteValproatnachoralerGabekeineChromosomenaberrationenimKnochenmarkvonRattenundkeinedominantenletalenEffektebeiMäusen.
• +InderLiteraturwirdjedochübereineerhöhteInzidenzvonDNAundChromosomenschäden(DNA-Strangbrüche,ChromosomenundMikronuclei-Aberrationen)beiNagetierennachintraperitonealerValproat-Expositionberichtet.DieBedeutungdieserbeiintraperitonealerVerabreichunggewonnenenErgebnisseistjedochunbekannt.
• +BeiPatientenmiteinerValproat-ExpositionwurdeeinestatistischsignifikanthöhereInzidenzvonSchwesterchromatid-Austauschen(SCE)beobachtetalsbeigesundenPersonenohneValproat-Exposition.DieseDatensindjedochmöglicherweisedurchStörfaktorenbeeinflusst.ZweipublizierteStudienzurHäufigkeitvonSCEbeiEpilepsiepatienten,dieValproatanwenden,imVergleichzuunbehandeltenEpilepsiepatientenhabengegensätzlicheErgebnisseerbracht.DiebiologischeBedeutungvermehrterSCEistnichtbekannt.
• +Kanzerogenität
• +ZweijährigeStudienzurKanzerogenitätwurdenbeiMäusenundRattendurchgeführt,denenValproatoralinDosenvonca.80bzw.160mg/kg/Tagverabreichtwurde(denmaximalverträglichenDosenfürdiejeweiligenSpezies,diejedochunterderfürdieAnwendungbeimMenschenempfohlenenHöchstdosisliegen(nachKörperoberfläche)).BeimännlichenRattenkameszurEntstehungvonsubkutanenFibrosarkomenundbeimännlichenMäusenzurEntstehunghepatozellulärerKarzinomeundbronchoalveolärerAdenomeingeringfügighöhererHäufigkeitalsbeidenKontrolleninderParallelstudie,jedochinvergleichbarerHäufigkeitwiebeihistorischenKontrollen.DaherwirdNatriumvalproatalsnichtkarzinogeneingestuft.
• +Reproduktionstoxizität
• +EmbryofetaleundpostnataleEntwicklung
• +TeratogeneEffekte(FehlbildungenmultiplerOrgansysteme)undembryotoxischeEffektewurdenbeiMäusen,Ratten,KaninchenundAffennachgewiesen.
• +DiepublizierteLiteraturberichtetüberVerhaltensauffälligkeitenbeidererstenGenerationvonMäusenundRattennachExpositiongegenüberValproatinklinischrelevanterDosierung/Konzentrationinutero.BeiMäusenwurdennachakuterExpositiondererstenGenerationinuteroVerhaltensveränderungenauchbeider2.und3.Generationbeobachtet,wobeidiesebeider3.Generationwenigerausgeprägtwaren.DieBedeutungdieserErgebnissefürdenMenschenistunbekannt.
• +Insgesamt haben präklinische Studien bei mehreren Spezies systematisch aufgezeigt, dass Valproat ausgesetzte Föten im Vergleich zu nicht exponiertenTieren ein geringeres Fötusgewicht, eine intrauterine Wachstumsverzögerung (IUGR) sowie eine verringerte Scheitel-Steiss-Länge (SSL) aufwiesen.
• + 
• +Fertilität
• +StudienzursubchronischenundchronischenToxizitätzeigtenbeiadultenRattenundHundeneineHodendegeneration/-atrophieoderAnomalienderSpermatogenesesowieeineAbnahmedesHodengewichtsnachoralerVerabreichungabDosenvon400mg/kg/Tagbzw.150mg/kg/Tag,wobeidieDosenohnebeobachtbareschädlicheWirkung(NOAELs)270mg/kg/TagbeiHodenbefundenerwachsenerRattenund90mg/kg/TagbeierwachsenenHundenbetrugen.
• +IneinerStudiezurFertilitätbeiRattenbeeinträchtigtedieVerabreichungvonValproatinDosenvonbiszu350mg/kg/TagdieFortpflanzungsleistungmännlicherRattennicht.BeijuvenilenRattenwurdenbeidenmaximaltoleriertenDosenvon90mg/kg/TagkeineAuswirkungenaufdiemännlichenFortpflanzungsorganebeobachtet.EineAbnahmedesHodengewichtsohnedamitverbundenehistopathologischeVeränderungenwurdeausschliesslichbeiDosenmitschwererToxizitätbeobachtet(240mg/kg/Tagintraperitonealoderintravenös).FürdiepädiatrischePopulationbleibtdieRelevanzdieserErgebnissefürdieTestikelunbekannt.
• +Sonstige Hinweise
• +BeeinflussungdiagnostischerMethoden
• +OrfirillongwirdimUrinteilweiseinFormvonKetonkörpernausgeschieden.DieskannbeiKeton-TestsinAusnahmefällenzufalschpositivenReaktionenführen.
• +Haltbarkeit
• +DasArzneimitteldarfnurbiszudemaufderPackungmit "Verwendbarbis" bezeichnetenDatumverwendetwerden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +VorFeuchtigkeitschützen.BeiRaumtemperatur(15-25°C)undfürKinderunerreichbarlagern.
• +ZusätzlichfürOrfirillongRetardkapseln:NachGebrauchDeckelwiedergutverschliessen.OrfirillongRetardkapselnsindinnerhalbvon12WochennachÖffnenzuverbrauchen.
• +HinweisefürdieHandhabung
• +Siehe "SpezielleDosierungsanweisungen" inderRubrik "Dosierung/Anwendung" .
• +Zulassungsnummer
• +54268,55431(Swissmedic)
• +Packungen
• +Retardkapselnzu150mg:100[B]
• +Retardkapselnzu300mg:100[B]
• +Retardgranulat im Beutelzu500mg:100[B]
• +Retardgranulat im Beutelzu1000mg:100[B]
• +Zulassungsinhaberin
• +DesitinPharmaGmbH
• +4410Liestal
• +Stand der Information
• +September 2025