• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, liposomale Zubereitung:
• +Durchstechflasche zu 20 mg/10 ml (Konzentration 2 mg/ml).
• -Caelyx wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Zubereitung der Infusionszubereitung und Applikation siehe «Sonstige Hinweise für die Handhabung».
• +Caelyx wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Zubereitung der Infusionszubereitung und Applikation siehe "Sonstige Hinweise für die Handhabung" .
• -Zeigt der Patient mögliche Frühsymptome einer infusionsbedingten Reaktion, soll die Infusion sofort abgebrochen und bei Bedarf eine entsprechende Medikation gegeben werden (Antihistaminika und/oder kurz wirksames Kortikosteroid). Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion mit einer Geschwindigkeit von 1 mg/min wieder aufgenommen werden und wie oben für die erste Infusion beschrieben fortgeführt werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zeigt der Patient mögliche Frühsymptome einer infusionsbedingten Reaktion, soll die Infusion sofort abgebrochen und bei Bedarf eine entsprechende Medikation gegeben werden (Antihistaminika und/oder kurz wirksames Kortikosteroid). Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion mit einer Geschwindigkeit von 1 mg/min wieder aufgenommen werden und wie oben für die erste Infusion beschrieben fortgeführt werden (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Caelyx wird intravenös in einer Dosierung von 50 mg/m² über 60 Minuten alle 4 Wochen infundiert. Die Behandlung wird weitergeführt, solange die Erkrankung nicht weiter fortschreitet und die Patientin die Behandlung verträgt.
• +Caelyx wird intravenös in einer Dosierung von 50 mg/m² über 60 Minuten alle 4 Wochen infundiert. Die Behandlung wird weitergeführt, solange die Erkrankung nicht weiter fortschreitet und die Patientin die Behandlung verträgt.
• -Die Bortezomib-Behandlung besteht aus Gaben von 1,3 mg/m² an den Tagen 1, 4, 8 und 11 alle 3 Wochen. Die Gabe von Bortezomib sollte jeweils im Abstand von mindestens 72 Stunden erfolgen. Die Infusion an Tag 4 (Caelyx und Boertezomib) kann, falls medizinisch erforderlich, um 24–48 Stunden verzögert werden. Die Dauer der Behandlung ist von Ansprechen und Verträglichkeit abhängig zu machen.
• +Die Bortezomib-Behandlung besteht aus Gaben von 1,3 mg/m² an den Tagen 1, 4, 8 und 11 alle 3 Wochen. Die Gabe von Bortezomib sollte jeweils im Abstand von mindestens 72 Stunden erfolgen. Die Infusion an Tag 4 (Caelyx und Boertezomib) kann, falls medizinisch erforderlich, um 24–48 Stunden verzögert werden. Die Dauer der Behandlung ist von Ansprechen und Verträglichkeit abhängig zu machen.
• -Tabelle 1: Palmar-plantare Erythrodysästhesie, Stomatitis
• - Woche nach vorhergehender Caelyx-Dosis
• -Toxizitätsgrad Woche 4 Woche 5 Woche 6
• -Grad 1 Unveränderte Dosis geben, ausser beim Patienten ist eine vorherige Haut-/Schleimhaut-Toxizität Grad 3 oder 4 aufgetreten. In diesem Fall ist eine weitere Woche zu warten. Unveränderte Dosis geben, ausser beim Patienten ist eine vorherige Haut-/Schleimhaut-Toxizität Grad 3 oder 4 aufgetreten. In diesem Fall ist eine weitere Woche zu warten. Dosis um 25% reduzieren; zu 4-wöchigem Intervall zurückkehren oder – nur bei Stomatitis – nach Ermessen des Arztes Behandlung abbrechen.
• -Grad 2 Eine weitere Woche warten. Eine weitere Woche warten. Dosis um 25% reduzieren; zu 4-wöchigem Intervall zurückkehren oder – nur bei Stomatitis – nach Ermessen des Arztes Behandlung abbrechen.
• -Grad 3 Eine weitere Woche warten. Eine weitere Woche warten. Behandlung abbrechen.
• -Grad 4 Eine weitere Woche warten. Eine weitere Woche warten. Behandlung abbrechen.
• +Tabelle 1: Palmar-plantare Erythrodysästhesie, Stomatitis
• + Woche nach vorhergehende
• + r Caelyx-Dosis
• +Toxizitätsgrad Woche 4 Woche 5 Woche 6
• +Grad 1 Unveränderte Dosis Unveränderte Dosis Dosis um 25% reduzieren;
• + geben, ausser beim geben, ausser beim zu 4-wöchigem Intervall
• + Patienten ist eine Patienten ist eine zurückkehren oder – nur
• + vorherige Haut-/Schleimh vorherige Haut-/Schleimha bei Stomatitis – nach
• + aut-Toxizität Grad 3 ut-Toxizität Grad 3 oder Ermessen des Arztes
• + oder 4 aufgetreten. In 4 aufgetreten. In diesem Behandlung abbrechen.
• + diesem Fall ist eine Fall ist eine weitere
• + weitere Woche zu warten. Woche zu warten.
• +Grad 2 Eine weitere Woche Eine weitere Woche Dosis um 25% reduzieren;
• + warten. warten. zu 4-wöchigem Intervall
• + zurückkehren oder – nur
• + bei Stomatitis – nach
• + Ermessen des Arztes
• + Behandlung abbrechen.
• +Grad 3 Eine weitere Woche Eine weitere Woche Behandlung abbrechen.
• + warten. warten.
• +Grad 4 Eine weitere Woche Eine weitere Woche Behandlung abbrechen.
• + warten. warten.
• + 
• +
• -Toxizitätsgrad Dosisanpassung
• -Grad 1 Die Behandlung ohne Dosisreduktion weiterführen.
• -Grad 2/3 Warten, bis die ANC auf ≥1500 und die Thrombozyten auf ≥75'000 angestiegen sind; keine Dosisreduktion.
• -Grad 4 Warten, bis die ANC auf ≥1500 und die Thrombozyten auf ≥75'000 angestiegen sind; die Dosis um 25% reduzieren oder die vollständige Dosis mit einer Wachstumsfaktor-Supportivtherapie fortsetzen.
• +Toxizitätsgrad Dosisanpassung
• +Grad 1 Die Behandlung ohne Dosisreduktion weiterführen.
• +Grad 2/3 Warten, bis die ANC auf ≥1500 und die Thrombozyten auf ≥75'000 angestiegen
• + sind; keine Dosisreduktion.
• +Grad 4 Warten, bis die ANC auf ≥1500 und die Thrombozyten auf ≥75'000 angestiegen
• + sind; die Dosis um 25% reduzieren oder die vollständige Dosis mit einer
• + Wachstumsfaktor-Supportivtherapie fortsetzen.
• + 
• +
• -Zustand des Patienten Caelyx (Caelyx wird am Tag 4 des Bortezomib-Zyklus gegeben) Bortezomib*
• -Fieber ≥38 °C und ANC <1000/nm3 Bei Auftreten eines dieser Werte vor Tag 4 des Bortezomib-Zyklus: Caelyx im aktuellen Zyklus nicht anwenden. Bei Auftreten nach Tag 4 des Bortezomib-Zyklus: nächste Caelyx-Dosis um 25% verrringern. Nächste Dosis um 25% reduzieren.
• -Thrombozytenzahl <25'000/nm3 Hämoglobin <8 g/dl ANC <500/nm3 Bei Auftreten eines dieser Werte vor Tag 4 des Bortezomib-Zyklus: Caelyx im aktuellen Zyklus nicht anwenden. Bei Auftreten nach Tag 4 und falls Bortezomib wegen hämatologischer Toxizität reduziert wird: Reduktion der nächsten Caelyx-Dosis um 25%. Bei Auftreten eines dieser Werte Bortezomib nicht anwenden. Falls 2 oder mehr Bortezomib-Dosen in einem Zyklus nicht gegeben werden, Reduktion der Bortezomib-Dosis in den nächsten Zyklen um 25%.
• -Nicht hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 Caelyx nicht anwenden, bis Rückgang der Toxizität auf Grad <2 erfolgt ist. Bei allen nachfolgenden Behandlungen Dosis um 25% reduzieren. Bortezomib nicht anwenden, bis Rückgang der Toxizität auf Grad <2 erfolgt ist. Bei allen nachfolgenden Behandlungen Dosis um 25% reduzieren.
• -Neuropathische Schmerzen oder periphere Neuropathie Keine Dosismodifikation. Siehe Bortezomib Fachinformation.
• +Zustand des Patiente Caelyx(Caelyx wird am Tag 4 des Bortezomib*
• +n Bortezomib-Zyklus gegeben)
• +Fieber ≥38 °C und Bei Auftreten eines dieser Werte vor Nächste Dosis um 25% reduzieren.
• +ANC <1000/nm3 Tag 4 des Bortezomib-Zyklus: Caelyx im
• + aktuellen Zyklus nicht anwenden.Bei
• + Auftreten nach Tag 4 des
• + Bortezomib-Zyklus: nächste
• + Caelyx-Dosis um 25% verrringern.
• +Thrombozytenzahl Bei Auftreten eines dieser Werte vor Bei Auftreten eines dieser Werte
• +<25'000/nm3Hämoglobi Tag 4 des Bortezomib-Zyklus: Caelyx im Bortezomib nicht anwenden. Falls 2
• +n <8 g/dlANC <500/nm aktuellen Zyklus nicht anwenden.Bei oder mehr Bortezomib-Dosen in einem
• +3 Auftreten nach Tag 4 und falls Zyklus nicht gegeben werden,
• + Bortezomib wegen hämatologischer Reduktion der Bortezomib-Dosis in
• + Toxizität reduziert wird: Reduktion den nächsten Zyklen um 25%.
• + der nächsten Caelyx-Dosis um 25%.
• +Nicht hämatologische Caelyx nicht anwenden, bis Rückgang Bortezomib nicht anwenden, bis
• + Toxizität Grad 3 der Toxizität auf Grad <2 erfolgt Rückgang der Toxizität auf Grad <2
• +oder 4 ist.Bei allen nachfolgenden erfolgt ist.Bei allen nachfolgenden
• + Behandlungen Dosis um 25% reduzieren. Behandlungen Dosis um 25% reduzieren.
• +Neuropathische Keine Dosismodifikation. Siehe Bortezomib Fachinformation.
• +Schmerzen oder
• +periphere Neuropathi
• +e
• + 
• +
• -Patienten, die Caelyx verabreicht bekommen, sollten routinemässig klinisch kardial untersucht werden. EKG und eine Messung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) anhand der Echokardiographie oder bevorzugt anhand des MUGA-Scans (Multiple Gated Angiography) sollten routinemässig vor Beginn der Caelyx-Therapie durchgeführt und während der Behandlung periodisch wiederholt werden. Die Beurteilung der linksventrikulären Funktion ist vor jeder weiteren Caelyx-Verabreichung obligatorisch, bei der bei Patienten ohne vorherige Anthrazyclin-Therapie eine kumulative Anthrazyclin-Dosis von 600 mg/m² (Caelyx) überschritten wird. Bei Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Anthrazyklinen oder Anthracendionen erhielten, müssen die Messungen der LVEF vor jeder zusätzlichen Verabreichung von Caelyx, die eine kumulative Dosis von 450 mg/m² (Doxorubicin, Epirubicin) überschreitet, vorgenommen werden. Wann immer eine Kardiomyopathie vermutet wird, d.h. wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion gegenüber dem Wert vor der Behandlung erheblich abgenommen hat und/oder die linksventrikuläre Auswurffraktion niedriger ist als der prognostisch relevante Wert (z.B. <45%), soll eine endomyokardiale Biopsie in Erwägung gezogen werden. Der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung ist dann sorgfältig gegen das Risiko für das Auftreten einer irreversiblen Herzschädigung abzuwägen.
• +Patienten, die Caelyx verabreicht bekommen, sollten routinemässig klinisch kardial untersucht werden. EKG und eine Messung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) anhand der Echokardiographie oder bevorzugt anhand des MUGA-Scans (Multiple Gated Angiography) sollten routinemässig vor Beginn der Caelyx-Therapie durchgeführt und während der Behandlung periodisch wiederholt werden. Die Beurteilung der linksventrikulären Funktion ist vor jeder weiteren Caelyx-Verabreichung obligatorisch, bei der bei Patienten ohne vorherige Anthrazyclin-Therapie eine kumulative Anthrazyclin-Dosis von 600 mg/m² (Caelyx) überschritten wird. Bei Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Anthrazyklinen oder Anthracendionen erhielten, müssen die Messungen der LVEF vor jeder zusätzlichen Verabreichung von Caelyx, die eine kumulative Dosis von 450 mg/m² (Doxorubicin, Epirubicin) überschreitet, vorgenommen werden. Wann immer eine Kardiomyopathie vermutet wird, d.h. wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion gegenüber dem Wert vor der Behandlung erheblich abgenommen hat und/oder die linksventrikuläre Auswurffraktion niedriger ist als der prognostisch relevante Wert (z.B. <45%), soll eine endomyokardiale Biopsie in Erwägung gezogen werden. Der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung ist dann sorgfältig gegen das Risiko für das Auftreten einer irreversiblen Herzschädigung abzuwägen.
• -Kongestive Herzinsuffizienz aufgrund einer Kardiomyopathie kann plötzlich, ohne vorherige EKG-Veränderungen, eintreten und kann sich auch noch einige Wochen nach Beendigung der Therapie manifestieren.
• +Kongestive Herzinsuffizienz aufgrund einer Kardiomyopathie kann plötzlich, ohne vorherige EKG-Veränderungen, eintreten und kann sich auch noch einige Wochen nach Beendigung der Therapie manifestieren.
• -Bei der Gesamtdosis von Doxorubicinhydrochlorid muss auch jegliche frühere oder begleitende Therapie mit verwandten Substanzen wie z.B. Daunorubicin (siehe «Kontraindikationen» und Beginn des Abschnittes «Kardiale Risiken») oder anderen kardiotoxischen Verbindungen wie z.B. 5-Fluoruracil berücksichtigt werden.
• +Bei der Gesamtdosis von Doxorubicinhydrochlorid muss auch jegliche frühere oder begleitende Therapie mit verwandten Substanzen wie z.B. Daunorubicin (siehe "Kontraindikationen" und Beginn des Abschnittes "Kardiale Risiken" ) oder anderen kardiotoxischen Verbindungen wie z.B. 5-Fluoruracil berücksichtigt werden.
• -Deshalb sollten periodische Blutbildkontrollen während der Behandlung mit Caelyx häufig durchgeführt werden, zumindest aber vor jeder Verabreichung einer Caelyx-Dosis. Dosisanpassungen sind gemäss der Angaben unter «Dosierung/Anwendung» vorzunehmen.
• +Deshalb sollten periodische Blutbildkontrollen während der Behandlung mit Caelyx häufig durchgeführt werden, zumindest aber vor jeder Verabreichung einer Caelyx-Dosis. Dosisanpassungen sind gemäss der Angaben unter "Dosierung/Anwendung" vorzunehmen.
• -Im Gegensatz zu den Erfahrungen bei Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom scheint die Myelosuppression bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom eine dosislimitierende unerwünschte Wirkung zu sein.
• +Im Gegensatz zu den Erfahrungen bei Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom scheint die Myelosuppression bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom eine dosislimitierende unerwünschte Wirkung zu sein.
• -Schwerwiegende und manchmal lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen können innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Infusion von Caelyx auftreten. Diese sind durch allergieartige oder anaphylaktoide Reaktionen charakterisiert, mit Symptomen wie Reaktionen an der Injektionsstelle, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, Gesichtsödem, Engegefühl in Brust und Hals, Pharyngitis, Dyspnoe, Brustschmerzen, Asthma, Vasodilatation, Hitzewallungen, Schweissausbrüchen, Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost und/oder Rückenschmerzen. In sehr seltenen Fällen wurden auch Konvulsionen beobachtet. Eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion lässt diese Symptome in der Regel abklingen, ohne dass eine Behandlung notwendig ist. Arzneimittel zur Behandlung der Symptome (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Adrenalin und Antikonvulsiva) sowie eine Notfallausrüstung sollten immer griffbereit sein. Bei den meisten Patienten kann die Behandlung mit einer langsameren Geschwindigkeit (nicht schneller als 1 mg/Min) wieder aufgenommen werden, sobald alle Symptome verschwunden sind und nicht mehr wiederkehren. Zur Minimierung des Risikos für Infusionsreaktionen soll die erste Infusion gemäss den Angaben unter «Dosierung/Anwendung» verabreicht werden. Infusionsreaktionen nach dem ersten Behandlungszyklus sind selten.
• +Schwerwiegende und manchmal lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen können innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Infusion von Caelyx auftreten. Diese sind durch allergieartige oder anaphylaktoide Reaktionen charakterisiert, mit Symptomen wie Reaktionen an der Injektionsstelle, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, Gesichtsödem, Engegefühl in Brust und Hals, Pharyngitis, Dyspnoe, Brustschmerzen, Asthma, Vasodilatation, Hitzewallungen, Schweissausbrüchen, Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost und/oder Rückenschmerzen. In sehr seltenen Fällen wurden auch Konvulsionen beobachtet. Eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion lässt diese Symptome in der Regel abklingen, ohne dass eine Behandlung notwendig ist. Arzneimittel zur Behandlung der Symptome (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Adrenalin und Antikonvulsiva) sowie eine Notfallausrüstung sollten immer griffbereit sein. Bei den meisten Patienten kann die Behandlung mit einer langsameren Geschwindigkeit (nicht schneller als 1 mg/Min) wieder aufgenommen werden, sobald alle Symptome verschwunden sind und nicht mehr wiederkehren. Zur Minimierung des Risikos für Infusionsreaktionen soll die erste Infusion gemäss den Angaben unter "Dosierung/Anwendung" verabreicht werden. Infusionsreaktionen nach dem ersten Behandlungszyklus sind selten.
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• -Die am häufigsten dokumentierte unerwünschte Wirkung in den klinischen Studien bei Mammakarzinom und Ovarialkarzinom war die palmar-plantare Erythrodysaesthesie (PPE). Die Gesamtinzidenz der angegebenen PPE-Fälle betrug 46,9%, eine schwere Ausprägung (Grad III) wurde in 19% der Fälle berichtet. Die dokumentierte Häufigkeit von lebensbedrohlichen Fällen (Grad IV) lag bei <1%. Die PPE erforderte bei 3,7%–7,0% der Patientinnen ein endgültiges Absetzen der Behandlung. Die PPE ist durch schmerzhafte, mit fleckenartigen Rötungen einhergehende Hauteruptionen gekennzeichnet. Bei Patientinnen, die dieses Erscheinungsbild entwickeln, wurde es in der Regel nach zwei oder drei Behandlungszyklen festgestellt. Eine Besserung tritt im Allgemeinen nach ein bis zwei Wochen mit oder ohne Kortikoidbehandlung ein, in einigen Fällen können bis zum vollständigen Abklingen des Erscheinungsbildes bis zu 4 Wochen oder mehr vergehen. Zur Prophylaxe und Behandlung der PPE ist Pyridoxin in einer Dosis von 50–150 mg pro Tag eingesetzt worden. Andere Massnahmen zur Vorbeugung und Behandlung einer PPE sind: Hände und Füsse kühl halten mit Hilfe von kaltem Wasser (Umschläge, Bäder oder Schwimmen), Vermeidung von übermässiger Hitze/heissem Wasser; Hände und Füsse unbedeckt halten (keine Socken, Handschuhe oder engen Schuhe). Das Risiko einer PPE scheint in erster Linie von der Dosis und den Verabreichungszeiträumen abhängig zu sein und kann durch Verlängerung des Dosierungsintervalls von Caelyx um 1–2 Wochen oder Dosisreduktion von Caelyx verringert werden (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1). Diese Reaktion kann bei einigen Patienten schwer ausgeprägt sein, sie deutlich beeinträchtigen und einen Abbruch der Behandlung erforderlich machen.
• +Die am häufigsten dokumentierte unerwünschte Wirkung in den klinischen Studien bei Mammakarzinom und Ovarialkarzinom war die palmar-plantare Erythrodysaesthesie (PPE). Die Gesamtinzidenz der angegebenen PPE-Fälle betrug 46,9%, eine schwere Ausprägung (Grad III) wurde in 19% der Fälle berichtet. Die dokumentierte Häufigkeit von lebensbedrohlichen Fällen (Grad IV) lag bei <1%. Die PPE erforderte bei 3,7%–7,0% der Patientinnen ein endgültiges Absetzen der Behandlung. Die PPE ist durch schmerzhafte, mit fleckenartigen Rötungen einhergehende Hauteruptionen gekennzeichnet. Bei Patientinnen, die dieses Erscheinungsbild entwickeln, wurde es in der Regel nach zwei oder drei Behandlungszyklen festgestellt. Eine Besserung tritt im Allgemeinen nach ein bis zwei Wochen mit oder ohne Kortikoidbehandlung ein, in einigen Fällen können bis zum vollständigen Abklingen des Erscheinungsbildes bis zu 4 Wochen oder mehr vergehen. Zur Prophylaxe und Behandlung der PPE ist Pyridoxin in einer Dosis von 50–150 mg pro Tag eingesetzt worden. Andere Massnahmen zur Vorbeugung und Behandlung einer PPE sind: Hände und Füsse kühl halten mit Hilfe von kaltem Wasser (Umschläge, Bäder oder Schwimmen), Vermeidung von übermässiger Hitze/heissem Wasser; Hände und Füsse unbedeckt halten (keine Socken, Handschuhe oder engen Schuhe). Das Risiko einer PPE scheint in erster Linie von der Dosis und den Verabreichungszeiträumen abhängig zu sein und kann durch Verlängerung des Dosierungsintervalls von Caelyx um 1–2 Wochen oder Dosisreduktion von Caelyx verringert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" , Tabelle 1). Diese Reaktion kann bei einigen Patienten schwer ausgeprägt sein, sie deutlich beeinträchtigen und einen Abbruch der Behandlung erforderlich machen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Es wurden mit Caelyx keine Interaktionsstudien durchgeführt. Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für welche Interaktionen mit konventionellem Doxorubicinhydrochlorid bekannt sind.
• +Es wurden mit Caelyx keine Interaktionsstudien durchgeführt. Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für welche Interaktionen mit konventionellem Doxorubicinhydrochlorid bekannt sind.
• -Aufgrund des genotoxischen Potentials von Doxorubicinhydrochlorid (siehe Abschnitt «Präklinische Daten») sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Caelyx pegylated liposomal und bis 8 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
• +Aufgrund des genotoxischen Potentials von Doxorubicinhydrochlorid (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ) sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Caelyx pegylated liposomal und bis 8 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen bei Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinom (50 mg/m² alle 4 Wochen) sind: palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE), Stomatitis, Mukositis und Übelkeit. Im Rahmen des AIDS-KS-Programms (20 mg/m² alle 2 Wochen) war eine Myelosuppression (zumeist eine Leukopenie) die häufigste unerwünschte Wirkung.
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen bei Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinom (50 mg/m² alle 4 Wochen) sind: palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE), Stomatitis, Mukositis und Übelkeit. Im Rahmen des AIDS-KS-Programms (20 mg/m² alle 2 Wochen) war eine Myelosuppression (zumeist eine Leukopenie) die häufigste unerwünschte Wirkung.
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom darf sich die Gabe von Bortezomib und Caelyx an Tag 4 um bis zu 48 Stunden verzögern, falls medizinisch erforderlich. Die Gabe von Bortezomib sollte im Abstand von mindestens 72 Stunden erfolgen.
• -Weitere wichtige unerwünschte Wirkungen sind infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom darf sich die Gabe von Bortezomib und Caelyx an Tag 4 um bis zu 48 Stunden verzögern, falls medizinisch erforderlich. Die Gabe von Bortezomib sollte im Abstand von mindestens 72 Stunden erfolgen.
• +Weitere wichtige unerwünschte Wirkungen sind infusionsbedingte Reaktionen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000, «sehr selten» (<1/10'000).
• +"Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1000), "selten" (<1/1000, ≥1/10'000, "sehr selten" (<1/10'000).
• -Sehr selten: sekundäres Oralkarzinom (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).
• +Sehr selten: sekundäres Oralkarzinom (siehe nachstehenden Abschnitt "Alle Patienten" ).
• -Gelegentlich: Hypertonie, Thrombophlebitis, Venenthrombose (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).
• -Selten: Lungenembolie (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).
• +Gelegentlich: Hypertonie, Thrombophlebitis, Venenthrombose (siehe nachstehenden Abschnitt "Alle Patienten" ).
• +Selten: Lungenembolie (siehe nachstehenden Abschnitt "Alle Patienten" ).
• -Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, lichenoide Keratose (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).
• +Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, lichenoide Keratose (siehe nachstehenden Abschnitt "Alle Patienten" ).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Bestimmte Blutbildveränderungen waren bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom häufiger als bei den übrigen Indikationen: Leukopenie (61,2%), Anämie (55,4%), Neutropenie (48,9%), und Thrombocytopenie (häufig).
• +Bestimmte Blutbildveränderungen waren bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom häufiger als bei den übrigen Indikationen: Leukopenie (61,2%), Anämie (55,4%), Neutropenie (48,9%), und Thrombocytopenie (häufig).
• -Sehr selten wurde über Fälle eines sekundären Oralkarzinoms bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Caelyx (länger als ein Jahr) oder solchen, die eine kumulative Caelyx Dosis über 720 mg/m2 erhalten haben, berichtet.
• +Sehr selten wurde über Fälle eines sekundären Oralkarzinoms bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Caelyx (länger als ein Jahr) oder solchen, die eine kumulative Caelyx Dosis über 720 mg/m2 erhalten haben, berichtet.
• -In einer randomisierten Phase-III-Studie mit Caelyx versus Doxorubicinhydrochlorid an 509 Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom wurde die therapeutische Äquivalenz belegt. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 6,9 versus 7,8 Monate. Die HR («Hazard Ratio») betrug 1,00 (95%-Vertrauensintervall 0,82–1,22). Das mediane Gesamtüberleben betrug 21 versus 22 Monate, die Ansprechrate 33% versus 38%.
• -Kardiale Nebenwirkungen (definiert als Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) um 20 Punkte bei normalem Ausgangswert oder um 10 Punkte bei pathologischem Ausgangswert) traten in dieser Studie bei 10/254 Patientinnen unter Caelyx (50 mg/m² alle 4 Wochen) und bei 48/255 Patientinnen unter Doxorubicin (60 mg/m² alle 3 Wochen) auf. Keine der 10 mit Caelyx behandelten Patientinnen entwickelte Zeichen einer kongestiven Herzinsuffizienz, aber 10 der 48 mit Doxorubicin behandelten Patientinnen hatten Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz. Das Risiko der Entwicklung eines kardialen Ereignisses war in Abhängigkeit von der kumulativen Anthrazyclin-Dosis unter der Therapie mit Caelyx signifikant geringer als unter Therapie mit Doxorubicin (HR [Doxorubicin/Caelyx] = 3,16, p <0,001). Bei kumulativen Anthrazyklindosen von 450 mg/m² bis 600 mg/m² fand sich kein erhöhtes Risiko einer kardialen Toxizität unter Caelyx. Eine Progression zu einer Herzinsuffizienz wurde unter Caelyx bei 2 Patientinnen beobachtet, von denen eine kardiale Vorerkrankungen aufwies (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patientinnen, welche mit einer Dosis von 50 mg/m²/Zyklus mit einer kumulativen Anthrazyclin-Dosis bis zu 1532 mg/m² behandelt wurden, war die Inzidenz einer klinisch relevanten kardialen Dysfunktion niedrig. Von 418 Patientinnen, bei denen die LVEF bestimmt wurde, hatten 88 Patientinnen eine kumulative Anthrazyclin-Dosis von >400 mg/m². Nur 13 dieser 88 Patientinnen (15%) hatten mindestens eine klinisch relevante Veränderung der LVEF (LVEF-Wert weniger als 45% oder Abnahme von mindestens 20 Punkten im Vergleich zum Anfangswert). Bei einer Patientin (kumulative Anthrazyklindosis 944 mg/m²) wurde aufgrund klinischer Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz die Studienbehandlung abgebrochen.
• +In einer randomisierten Phase-III-Studie mit Caelyx versus Doxorubicinhydrochlorid an 509 Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom wurde die therapeutische Äquivalenz belegt. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 6,9 versus 7,8 Monate. Die HR ( "Hazard Ratio" ) betrug 1,00 (95%-Vertrauensintervall 0,82–1,22). Das mediane Gesamtüberleben betrug 21 versus 22 Monate, die Ansprechrate 33% versus 38%.
• +Kardiale Nebenwirkungen (definiert als Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) um 20 Punkte bei normalem Ausgangswert oder um 10 Punkte bei pathologischem Ausgangswert) traten in dieser Studie bei 10/254 Patientinnen unter Caelyx (50 mg/m² alle 4 Wochen) und bei 48/255 Patientinnen unter Doxorubicin (60 mg/m² alle 3 Wochen) auf. Keine der 10 mit Caelyx behandelten Patientinnen entwickelte Zeichen einer kongestiven Herzinsuffizienz, aber 10 der 48 mit Doxorubicin behandelten Patientinnen hatten Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz. Das Risiko der Entwicklung eines kardialen Ereignisses war in Abhängigkeit von der kumulativen Anthrazyclin-Dosis unter der Therapie mit Caelyx signifikant geringer als unter Therapie mit Doxorubicin (HR [Doxorubicin/Caelyx] = 3,16, p <0,001). Bei kumulativen Anthrazyklindosen von 450 mg/m² bis 600 mg/m² fand sich kein erhöhtes Risiko einer kardialen Toxizität unter Caelyx. Eine Progression zu einer Herzinsuffizienz wurde unter Caelyx bei 2 Patientinnen beobachtet, von denen eine kardiale Vorerkrankungen aufwies (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Patientinnen, welche mit einer Dosis von 50 mg/m²/Zyklus mit einer kumulativen Anthrazyclin-Dosis bis zu 1532 mg/m² behandelt wurden, war die Inzidenz einer klinisch relevanten kardialen Dysfunktion niedrig. Von 418 Patientinnen, bei denen die LVEF bestimmt wurde, hatten 88 Patientinnen eine kumulative Anthrazyclin-Dosis von >400 mg/m². Nur 13 dieser 88 Patientinnen (15%) hatten mindestens eine klinisch relevante Veränderung der LVEF (LVEF-Wert weniger als 45% oder Abnahme von mindestens 20 Punkten im Vergleich zum Anfangswert). Bei einer Patientin (kumulative Anthrazyklindosis 944 mg/m²) wurde aufgrund klinischer Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz die Studienbehandlung abgebrochen.
• -In einer randomisierten, parallelen, offenen, multizentrischen Studie an 646 Patienten mit nach Vortherapie progressivem multiplem Myelom wurde die Kombinationstherapie mit Caelyx plus Bortezomib gegen Bortezomib Monotherapie verglichen. Die mediane Zeit bis zur Progression (time to progression, TTP) betrug 6,5 Monate für die Bortezomib-Monotherapie-Patienten, im Vergleich zu 9,3 Monaten für die Patienten der Caelyx plus Bortezomib Kombinationstherapie (HR 1,82, CI 95% 1,41, 2,35, p <0,0001).
• +In einer randomisierten, parallelen, offenen, multizentrischen Studie an 646 Patienten mit nach Vortherapie progressivem multiplem Myelom wurde die Kombinationstherapie mit Caelyx plus Bortezomib gegen Bortezomib Monotherapie verglichen. Die mediane Zeit bis zur Progression (time to progression, TTP) betrug 6,5 Monate für die Bortezomib-Monotherapie-Patienten, im Vergleich zu 9,3 Monaten für die Patienten der Caelyx plus Bortezomib Kombinationstherapie (HR 1,82, CI 95% 1,41, 2,35, p <0,0001).
• -Die Elimination erfolgt wie bei konventionellem Doxorubicin hauptsächlich über die Galle und Faeces, in unveränderter Form und als Metaboliten (Doxorubicinol). Die Clearance von Caelyx ist abhängig vom liposomalen Trägersystem und beträgt 0,030 l/h/m² (Bereich 0,008–0,152 l/h/m²), die Halbwertszeit beträgt 73,9 h (Bereich: 24–231 h). Im Vergleich dazu ist die Elimination von konventionellem Doxorubicin schnell (Clearance 24–73 l/h/m²).
• +Die Elimination erfolgt wie bei konventionellem Doxorubicin hauptsächlich über die Galle und Faeces, in unveränderter Form und als Metaboliten (Doxorubicinol). Die Clearance von Caelyx ist abhängig vom liposomalen Trägersystem und beträgt 0,030 l/h/m² (Bereich 0,008–0,152 l/h/m²), die Halbwertszeit beträgt 73,9 h (Bereich: 24–231 h). Im Vergleich dazu ist die Elimination von konventionellem Doxorubicin schnell (Clearance 24–73 l/h/m²).
• -Die Pharmakokinetik von Caelyx, die an einer kleinen Anzahl von Patienten mit erhöhtem Gesamtbilirubin (bis 4 mg/dl) bestimmt wurde, unterschied sich nicht von derjenigen bei Patienten mit normalem Gesamtbilirubin.
• +Die Pharmakokinetik von Caelyx, die an einer kleinen Anzahl von Patienten mit erhöhtem Gesamtbilirubin (bis 4 mg/dl) bestimmt wurde, unterschied sich nicht von derjenigen bei Patienten mit normalem Gesamtbilirubin.
• -Analysen von verschiedenen Patientengruppen bestätigen, dass Veränderungen der Nierenfunktion im untersuchten Bereich (geschätzte Kreatinin-Clearance 30–156 ml/Min.) die Pharmakokinetik von Caelyx nicht beeinflussen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min. liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
• +Analysen von verschiedenen Patientengruppen bestätigen, dass Veränderungen der Nierenfunktion im untersuchten Bereich (geschätzte Kreatinin-Clearance 30–156 ml/Min.) die Pharmakokinetik von Caelyx nicht beeinflussen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min. liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
• -In Studien mit wiederholter Verabreichung von Caelyx in klinisch relevanten Dosen bei Ratten und Hunden wurden schwerwiegende Hautentzündungen und Ulzerationen beobachtet. In der Studie mit Hunden wurden Auftreten und Schweregrad dieser Läsionen durch Reduzierung der Dosis oder Verlängerung der Dosisintervalle verringert. Ähnliche Hautläsionen, die als palmar-plantare Erythrodysästhesie bezeichnet werden, wurden auch bei Patienten nach intravenöser Dauerinfusion beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In Studien mit wiederholter Verabreichung von Caelyx in klinisch relevanten Dosen bei Ratten und Hunden wurden schwerwiegende Hautentzündungen und Ulzerationen beobachtet. In der Studie mit Hunden wurden Auftreten und Schweregrad dieser Läsionen durch Reduzierung der Dosis oder Verlängerung der Dosisintervalle verringert. Ähnliche Hautläsionen, die als palmar-plantare Erythrodysästhesie bezeichnet werden, wurden auch bei Patienten nach intravenöser Dauerinfusion beobachtet (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Caelyx darf nur mit dem unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimittel gemischt werden.
• +Caelyx darf nur mit dem unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten Arzneimittel gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die verdünnte Infusionszubereitung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist 24 Std. bei Raumtemperatur (15–25°C) physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich, kann sie maximal 24 Std. im Kühlschrank (2–8°C) aufbewahrt werden.
• +Die verdünnte Infusionszubereitung (siehe unten, "Hinweise für die Handhabung" ) ist 24 Std. bei Raumtemperatur (15–25°C) physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich, kann sie maximal 24 Std. im Kühlschrank (2–8°C) aufbewahrt werden.
• -Das Caelyx-Infusionskonzentrat wird vor der Verabreichung mit Glucose 5% verdünnt: Bei Dosen <90 mg mit 250 ml und bei Dosen ≥90 mg mit 500 ml.
• -Die verdünnte Zubereitung wird durch intravenöse Infusion verabreicht (Zeitraum: siehe «Dosierung/Anwendung», «Allgemeine Dosierungshinweise»). Es darf kein In-Line-Filter verwendet werden.
• +Das Caelyx-Infusionskonzentrat wird vor der Verabreichung mit Glucose 5% verdünnt: Bei Dosen <90 mg mit 250 ml und bei Dosen ≥90 mg mit 500 ml.
• +Die verdünnte Zubereitung wird durch intravenöse Infusion verabreicht (Zeitraum: siehe "Dosierung/Anwendung" , "Allgemeine Dosierungshinweise" ). Es darf kein In-Line-Filter verwendet werden.
• -Caelyx Inf Konz 20 mg Stechamp 10 ml. (A)
• +Caelyx Inf Konz 20 mg Stechamp 10 ml. (A)
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