• -Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält Lactose (149.40 mg).
• +Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält Lactose (149.40 mg).
• -Sie liegen als elliptisch geformte, weisse Tabletten vor.Jede Filmtablette enthält 60 mg Raloxifenhydrochlorid. Das entspricht 56 mg Raloxifen-Base.
• +Sie liegen als elliptisch geformte, weisse Tabletten vor.Jede Filmtablette enthält 60 mg Raloxifenhydrochlorid. Das entspricht 56 mg Raloxifen-Base.
• -Voraussetzung für die Einleitung einer Präventionsbehandlung der postmenopausalen Osteoporose ist ein densitometrisch (DXA) festgehaltener T - Wert von mindestens –1 an der Wirbelsäule oder am distalen Vorderarm.
• +Voraussetzung für die Einleitung einer Präventionsbehandlung der postmenopausalen Osteoporose ist ein densitometrisch (DXA) festgehaltener T - Wert von mindestens –1 an der Wirbelsäule oder am distalen Vorderarm.
• -Wenn bei einer postmenopausalen Frau eine Entscheidung zwischen Evista und anderen Therapiemöglichkeiten (Hormonersatztherapie) getroffen werden soll, sind im individuellen Fall klimakterische Symptome, Auswirkungen auf das Uterus- und Brustgewebe sowie kardiovaskuläre Risiken und Nutzen zu berücksichtigen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Wenn bei einer postmenopausalen Frau eine Entscheidung zwischen Evista und anderen Therapiemöglichkeiten (Hormonersatztherapie) getroffen werden soll, sind im individuellen Fall klimakterische Symptome, Auswirkungen auf das Uterus- und Brustgewebe sowie kardiovaskuläre Risiken und Nutzen zu berücksichtigen (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Evista darf nicht von Patientinnen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei Patientinnen mit mässig und leicht eingeschränkter Nierenfunktion ist Evista mit Vorsicht anzuwenden.
• +Evista darf nicht von Patientinnen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ). Bei Patientinnen mit mässig und leicht eingeschränkter Nierenfunktion ist Evista mit Vorsicht anzuwenden.
• -Evista darf nicht von Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Evista darf nicht von Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden (siehe Rubrik "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -•Darf nicht von noch gebärfähigen Frauen eingenommen werden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• +•Darf nicht von noch gebärfähigen Frauen eingenommen werden (siehe Rubrik "Schwangerschaft, Stillzeit" )
• -In einer Studie mit postmenopausalen Frauen mit manifester koronarer Herzerkrankung (KHK) oder dokumentierten Risikofaktoren für eine KHK bzw. koronare Ereignisse hatte Raloxifen im Vergleich zu Placebo keinen Effekt auf die Inzidenz von Myokardinfarkten, Hospitalisierungen wegen akuten Koronarsyndroms, auf die Gesamtmortalität (einschliesslich der Mortalität aufgrund kardiovaskulärer Komplikationen) oder die Inzidenz von Schlaganfällen. Bei Patientinnen der Raloxifen-Gruppe verlief ein Schlaganfall jedoch häufiger tödlich. Die Inzidenz tödlich verlaufender Schlaganfälle lag unter Raloxifen bei 2.2 pro 1'000 Frauen und Jahr im Vergleich zu 1.5 pro 1'000 Frauen und Jahr unter Placebo (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Studienergebnisse sollten bei der Verordnung von Raloxifen für postmenopausale Frauen mit signifikanten Schlaganfall-Risikofaktoren, wie Schlaganfall oder TIA (transitorische ischämische Attacke) in der Vorgeschichte oder Vorhofflimmern berücksichtigt werden.
• +In einer Studie mit postmenopausalen Frauen mit manifester koronarer Herzerkrankung (KHK) oder dokumentierten Risikofaktoren für eine KHK bzw. koronare Ereignisse hatte Raloxifen im Vergleich zu Placebo keinen Effekt auf die Inzidenz von Myokardinfarkten, Hospitalisierungen wegen akuten Koronarsyndroms, auf die Gesamtmortalität (einschliesslich der Mortalität aufgrund kardiovaskulärer Komplikationen) oder die Inzidenz von Schlaganfällen. Bei Patientinnen der Raloxifen-Gruppe verlief ein Schlaganfall jedoch häufiger tödlich. Die Inzidenz tödlich verlaufender Schlaganfälle lag unter Raloxifen bei 2.2 pro 1'000 Frauen und Jahr im Vergleich zu 1.5 pro 1'000 Frauen und Jahr unter Placebo (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Diese Studienergebnisse sollten bei der Verordnung von Raloxifen für postmenopausale Frauen mit signifikanten Schlaganfall-Risikofaktoren, wie Schlaganfall oder TIA (transitorische ischämische Attacke) in der Vorgeschichte oder Vorhofflimmern berücksichtigt werden.
• -Einige klinische Daten weisen darauf hin, dass bei Patientinnen mit anamnestischer, durch orale Östrogengabe induzierter Hypertriglyceridämie (> 5.6 mmol/l) eine Raloxifen-Behandlung mit einem deutlichen Anstieg der Serum-Triglyceride assoziiert sein kann. Die Triglycerid-Serumspiegel solcher Patientinnen sollten bei Raloxifen-Gabe kontrolliert werden.
• +Einige klinische Daten weisen darauf hin, dass bei Patientinnen mit anamnestischer, durch orale Östrogengabe induzierter Hypertriglyceridämie (> 5.6 mmol/l) eine Raloxifen-Behandlung mit einem deutlichen Anstieg der Serum-Triglyceride assoziiert sein kann. Die Triglycerid-Serumspiegel solcher Patientinnen sollten bei Raloxifen-Gabe kontrolliert werden.
• -Evista darf nicht von gebärfähigen Frauen eingenommen werden. Raloxifen kann zur Schädigung des Fetus führen, wenn es während der Schwangerschaft verabreicht wird. Wenn dieses Arzneimittel dennoch irrtümlich während der Schwangerschaft eingenommen oder die Patientin während der Behandlung schwanger wird, ist sie über die Gefahr für den Fetus zu informieren (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Evista darf nicht von gebärfähigen Frauen eingenommen werden. Raloxifen kann zur Schädigung des Fetus führen, wenn es während der Schwangerschaft verabreicht wird. Wenn dieses Arzneimittel dennoch irrtümlich während der Schwangerschaft eingenommen oder die Patientin während der Behandlung schwanger wird, ist sie über die Gefahr für den Fetus zu informieren (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
• -Als klinisch wichtigste Unerwünschte Wirkung für mit Evista behandelte, postmenopausale Frauen wurden venöse thromboembolische Ereignisse gemeldet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), die bei weniger als 1% der behandelten Patientinnen auftraten.
• +Als klinisch wichtigste Unerwünschte Wirkung für mit Evista behandelte, postmenopausale Frauen wurden venöse thromboembolische Ereignisse gemeldet (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), die bei weniger als 1% der behandelten Patientinnen auftraten.
• -Die Häufigkeiten für Berichte seit der Markteinführung wurden aus Placebo-kontrollierten, klinischen Studien mit postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, bestehender koronarer Herzkrankheit (KHK) oder erhöhtem Risiko für eine KHK ohne Vergleich mit den Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen in den zugehörigen Placebogruppen berechnet. In diesen Studien wurden insgesamt 15'234 Patientinnen, davon 7'601 mit Raloxifen 60 mg und 7'633 mit Placebo, behandelt.
• +Die Häufigkeiten für Berichte seit der Markteinführung wurden aus Placebo-kontrollierten, klinischen Studien mit postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, bestehender koronarer Herzkrankheit (KHK) oder erhöhtem Risiko für eine KHK ohne Vergleich mit den Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen in den zugehörigen Placebogruppen berechnet. In diesen Studien wurden insgesamt 15'234 Patientinnen, davon 7'601 mit Raloxifen 60 mg und 7'633 mit Placebo, behandelt.
• -Die folgende Konvention ist für die Klassifikation von unerwünschten Ereignissen verwendet worden: sehr häufig (≥1/10), häufig (< 1/10, ≥1/100), gelegentlich (< 1/100, ≥1/1'000), selten (< 1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (< 1/10'000).
• -Störungen des Blut- und des Lymphsystems Gelegentlich: Thrombozytopeniea
• -Störungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen, einschliesslich Migränea Gelegentlich: Tödliche Schlaganfälle
• -Funktionsstörungen der Gefässe Sehr häufig: Vasodilatation (Hitzewallungen) Gelegentlich: Venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, Retina-Venenthrombose, oberflächlicher Thrombophlebitiden, Arterielle thromboembolische Ereignissea
• -Gastrointestinale Störungen Sehr häufig: Gastrointestinale Symptomea wie Nausea, Emesis (Erbrechen), Bauchschmerzen, Dyspepsie
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Hautausschlaga
• -Muskelskelettsystem Häufig: Wadenkrämpfe
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust Häufig: Leichte Brustbeschwerdena wie Schmerzen, Vergrösserung und erhöhte Druckschmerzhaftigkeit
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Sehr häufig: Grippe-ähnliche Symptome Häufig: Periphere Ödeme
• -Untersuchungen Sehr häufig: Erhöhter Blutdrucka
• +Die folgende Konvention ist für die Klassifikation von unerwünschten Ereignissen verwendet worden: sehr häufig (≥1/10), häufig (< 1/10, ≥1/100), gelegentlich (< 1/100, ≥1/1'000), selten (< 1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (< 1/10'000).
• +Störungen des Blut- und des LymphsystemsGelegentlich: Thrombozytopeniea
• +Störungen des NervensystemsHäufig: Kopfschmerzen, einschliesslich MigräneaGelegentlich: Tödliche
• +Schlaganfälle
• +Funktionsstörungen der GefässeSehr häufig: Vasodilatation (Hitzewallungen)Gelegentlich: Venöse
• +thromboembolische Ereignisse, einschliesslich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie,
• +Retina-Venenthrombose, oberflächlicher Thrombophlebitiden, Arterielle thromboembolische Ereignissea
• +Gastrointestinale StörungenSehr häufig: Gastrointestinale Symptomea wie Nausea, Emesis (Erbrechen),
• +Bauchschmerzen, Dyspepsie
• +Funktionsstörungen der Haut und des UnterhautzellgewebesHäufig: Hautausschlaga
• +MuskelskelettsystemHäufig: Wadenkrämpfe
• +Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der BrustHäufig: Leichte Brustbeschwerdena wie
• +Schmerzen, Vergrösserung und erhöhte Druckschmerzhaftigkeit
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der ApplikationsstelleSehr häufig: Grippe-ähnliche
• +SymptomeHäufig: Periphere Ödeme
• +UntersuchungenSehr häufig: Erhöhter Blutdrucka
• -In der RUTH-Studie traten venöse thromboembolische Ereignisse in der Raloxifen-Gruppe mit einer Häufigkeit von ungefähr 2.0% oder 3.88 Fällen pro 1'000 Patientenjahre und in der Placebo-Gruppe mit einer Häufigkeit von 1.4% oder 2.70 Fällen pro 1'000 Patientenjahre auf. Das relative Risiko für alle venös-thromboembolischen Ereignisse in der RUTH-Studie lag bei RR = 1.44 (1.06 bis 1.95). Eine oberflächliche Thrombophlebitis trat mit einer Häufigkeit von 1% in der Raloxifen-Gruppe und 0.6% in der Placebo-Gruppe auf.
• -In der RUTH-Studie hatte Raloxifen im Vergleich zu Placebo keinen Effekt auf die Inzidenz von Schlaganfällen. Bei Patientinnen der Raloxifen-Gruppe gab es jedoch eine erhöhte Zahl von schlaganfallbedingten Todesfällen. Die Inzidenz tödlich verlaufender Schlaganfälle lag unter Raloxifen bei 2.2 pro 1'000 Frauen und Jahr im Vergleich zu 1.5 pro 1'000 Frauen und Jahr unter Placebo (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Während einer durchschnittlichen Verlaufskontrolle von 5.6 Jahren starben 59 (1.2%) Raloxifen-behandelte Frauen im Vergleich zu 39 (0.8%) Placebo-behandelten Frauen durch einen Schlaganfall.
• +In der RUTH-Studie traten venöse thromboembolische Ereignisse in der Raloxifen-Gruppe mit einer Häufigkeit von ungefähr 2.0% oder 3.88 Fällen pro 1'000 Patientenjahre und in der Placebo-Gruppe mit einer Häufigkeit von 1.4% oder 2.70 Fällen pro 1'000 Patientenjahre auf. Das relative Risiko für alle venös-thromboembolischen Ereignisse in der RUTH-Studie lag bei RR = 1.44 (1.06 bis 1.95). Eine oberflächliche Thrombophlebitis trat mit einer Häufigkeit von 1% in der Raloxifen-Gruppe und 0.6% in der Placebo-Gruppe auf.
• +In der RUTH-Studie hatte Raloxifen im Vergleich zu Placebo keinen Effekt auf die Inzidenz von Schlaganfällen. Bei Patientinnen der Raloxifen-Gruppe gab es jedoch eine erhöhte Zahl von schlaganfallbedingten Todesfällen. Die Inzidenz tödlich verlaufender Schlaganfälle lag unter Raloxifen bei 2.2 pro 1'000 Frauen und Jahr im Vergleich zu 1.5 pro 1'000 Frauen und Jahr unter Placebo (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Während einer durchschnittlichen Verlaufskontrolle von 5.6 Jahren starben 59 (1.2%) Raloxifen-behandelte Frauen im Vergleich zu 39 (0.8%) Placebo-behandelten Frauen durch einen Schlaganfall.
• -Eine weitere Veränderung, die statistische Signifikanz aufwies (p < 0.05), zeigte periphere Ödeme, die in den Placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen zu Raloxifen bei Osteoporose bei Patientinnen unter Evista mit einer Inzidenz von 6.6% und unter Placebo von 5.2%, auftraten.
• +Eine weitere Veränderung, die statistische Signifikanz aufwies (p < 0.05), zeigte periphere Ödeme, die in den Placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen zu Raloxifen bei Osteoporose bei Patientinnen unter Evista mit einer Inzidenz von 6.6% und unter Placebo von 5.2%, auftraten.
• -In einigen klinischen Prüfungen wurde Evista (n = 317) mit einer kontinuierlichen, kombinierten Hormonersatz-Therapie (n = 110) oder mit zyklischer HRT (n = 205) verglichen (hormon replacement therapy = HRT). Die Inzidenz von Beschwerden an der Brust sowie von Uterusblutungen war bei Frauen, die mit Raloxifen behandelt wurden, signifikant niedriger als bei den Frauen unter der jeweiligen Form der HRT-Behandlung.
• +In einigen klinischen Prüfungen wurde Evista (n = 317) mit einer kontinuierlichen, kombinierten Hormonersatz-Therapie (n = 110) oder mit zyklischer HRT (n = 205) verglichen (hormon replacement therapy = HRT). Die Inzidenz von Beschwerden an der Brust sowie von Uterusblutungen war bei Frauen, die mit Raloxifen behandelt wurden, signifikant niedriger als bei den Frauen unter der jeweiligen Form der HRT-Behandlung.
• -In einigen klinischen Studien wurden Tagesdosen von bis zu 600 mg über einen Zeitraum von 8 Wochen sowie 120 mg über einen Zeitraum von 3 Jahren angewendet. Es wurden keine Fälle von Raloxifen-Überdosierungen in den klinischen Studien berichtet.
• -Bei Erwachsenen, die mehr als 120 mg als Einzeldosis eingenommen hatten, wurde über Beinkrämpfe und Schwindel berichtet.
• -Bei versehentlicher Einnahme von Raloxifen durch Kinder unter 2 Jahren betrug die maximale Dosis 180 mg. Dabei wurde über Ataxie, Schwindel, Erbrechen, Ausschlag, Durchfall, Tremor und Hautrötung sowie Anstieg der alkalischen Phosphatase berichtet. Die höchste Überdosis betrug ca. 1.5 Gramm. Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit Überdosierungen berichtet.
• +In einigen klinischen Studien wurden Tagesdosen von bis zu 600 mg über einen Zeitraum von 8 Wochen sowie 120 mg über einen Zeitraum von 3 Jahren angewendet. Es wurden keine Fälle von Raloxifen-Überdosierungen in den klinischen Studien berichtet.
• +Bei Erwachsenen, die mehr als 120 mg als Einzeldosis eingenommen hatten, wurde über Beinkrämpfe und Schwindel berichtet.
• +Bei versehentlicher Einnahme von Raloxifen durch Kinder unter 2 Jahren betrug die maximale Dosis 180 mg. Dabei wurde über Ataxie, Schwindel, Erbrechen, Ausschlag, Durchfall, Tremor und Hautrötung sowie Anstieg der alkalischen Phosphatase berichtet. Die höchste Überdosis betrug ca. 1.5 Gramm. Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit Überdosierungen berichtet.
• -Aufgrund dieser Risikofaktoren ist Evista zur Prävention der Osteoporose bei Frauen in den ersten 10 Jahren nach der Menopause angezeigt, deren Wirbelsäulen-BMD 1.0 - 2.5 SD unterhalb des Referenzwertes gesunder junger Frauen liegt, da bei diesen Frauen ein lebenslanges hohes Risiko osteoporotischer Frakturen besteht.
• -Ebenso ist Evista zur Behandlung der Osteoporose oder der manifesten Osteoporose bei Frauen, deren Wirbelsäulen-BMD mindestens 2.5 SD unter dem Referenzwert gesunder junger Frauen liegt und/oder die ungeachtet ihrer Knochendichte Wirbelfrakturen haben, angezeigt.
• +Aufgrund dieser Risikofaktoren ist Evista zur Prävention der Osteoporose bei Frauen in den ersten 10 Jahren nach der Menopause angezeigt, deren Wirbelsäulen-BMD 1.0 - 2.5 SD unterhalb des Referenzwertes gesunder junger Frauen liegt, da bei diesen Frauen ein lebenslanges hohes Risiko osteoporotischer Frakturen besteht.
• +Ebenso ist Evista zur Behandlung der Osteoporose oder der manifesten Osteoporose bei Frauen, deren Wirbelsäulen-BMD mindestens 2.5 SD unter dem Referenzwert gesunder junger Frauen liegt und/oder die ungeachtet ihrer Knochendichte Wirbelfrakturen haben, angezeigt.
• -Eine Wirkung auf extravertebrale Frakturen wurde nicht gezeigt. Zwischen dem vierten und achten Jahr war den Patientinnen die gleichzeitige Einnahme von Bisphosphonaten, Calcitonin und Fluoriden erlaubt und alle Patientinnen in dieser Studie erhielten zusätzlich Calcium und Vitamin D.
• +Eine Wirkung auf extravertebrale Frakturen wurde nicht gezeigt. Zwischen dem vierten und achten Jahr war den Patientinnen die gleichzeitige Einnahme von Bisphosphonaten, Calcitonin und Fluoriden erlaubt und alle Patientinnen in dieser Studie erhielten zusätzlich Calcium und Vitamin D.
• -iii) Calciumkinetik: Evista und Östrogene beeinflussen den Knochenumbau und den Calciumstoffwechsel in ähnlicher Weise. Evista führte zu einer verminderten Knochenresorption und einer positiven Verschiebung der Calciumbilanz um durchschnittlich 60 mg pro Tag, was primär aus verringerten Calciumverlusten im Harn resultierte.
• +iii) Calciumkinetik: Evista und Östrogene beeinflussen den Knochenumbau und den Calciumstoffwechsel in ähnlicher Weise. Evista führte zu einer verminderten Knochenresorption und einer positiven Verschiebung der Calciumbilanz um durchschnittlich 60 mg pro Tag, was primär aus verringerten Calciumverlusten im Harn resultierte.
• -Klinische Studien haben belegt, dass eine Tagesdosis von 60 mg Evista das Gesamtcholesterin (3 - 6%) sowie das LDL-Cholesterin (4 - 10%) signifikant reduziert. Bei den Frauen mit dem höchsten Ausgangscholesterinspiegel war die Senkung am ausgeprägtesten. Die Konzentrationen von HDL-Cholesterin und Triglyceriden änderten sich nicht signifikant. Eine dreijährige Evista-Behandlung senkte die Fibrinogenkonzentration (6.71%). In Osteoporose-Behandlungsstudien war bei Evista-Patientinnen der Einsatz von Lipidsenkern signifikant seltener erforderlich als bei Placebo-Patientinnen.
• -Die achtjährige Evista-Therapie in der Studie zur Osteoporosebehandlung hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Risiko der Patientinnen, kardiovaskuläre Komplikationen zu erleiden. Auch in der RUTH-Studie fand sich kein Effekt von Raloxifen im Vergleich zu Placebo auf die Inzidenz von Myokardinfarkt, Hospitalisierung nach akutem Koronarsyndrom, Schlaganfall oder die Gesamtmortalität einschliesslich der kardiovaskulären Mortalität (zur Erhöhung des Risikos eines tödlichen Schlaganfalls siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Klinische Studien haben belegt, dass eine Tagesdosis von 60 mg Evista das Gesamtcholesterin (3 - 6%) sowie das LDL-Cholesterin (4 - 10%) signifikant reduziert. Bei den Frauen mit dem höchsten Ausgangscholesterinspiegel war die Senkung am ausgeprägtesten. Die Konzentrationen von HDL-Cholesterin und Triglyceriden änderten sich nicht signifikant. Eine dreijährige Evista-Behandlung senkte die Fibrinogenkonzentration (6.71%). In Osteoporose-Behandlungsstudien war bei Evista-Patientinnen der Einsatz von Lipidsenkern signifikant seltener erforderlich als bei Placebo-Patientinnen.
• +Die achtjährige Evista-Therapie in der Studie zur Osteoporosebehandlung hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Risiko der Patientinnen, kardiovaskuläre Komplikationen zu erleiden. Auch in der RUTH-Studie fand sich kein Effekt von Raloxifen im Vergleich zu Placebo auf die Inzidenz von Myokardinfarkt, Hospitalisierung nach akutem Koronarsyndrom, Schlaganfall oder die Gesamtmortalität einschliesslich der kardiovaskulären Mortalität (zur Erhöhung des Risikos eines tödlichen Schlaganfalls siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• -In klinischen Studien zeigte Evista keinen stimulierenden Effekt auf die postmenopausale Gebärmutterschleimhaut. Verglichen mit Placebo führte Raloxifen nicht zu Schmierblutungen, Blutungen oder Hyperplasie des Endometriums. Etwa 3'000 transvaginale Ultraschalluntersuchungen (TVU) von 831 Frauen wurden in allen Dosisgruppen ausgewertet. Frauen unter Raloxifenbehandlung zeigten durchgehend eine Endometriumdicke, die von Placebo nicht zu unterscheiden war. Nach einer 3-jährigen Behandlung wurde eine Zunahme der Endometriumdicke von mindestens 5 mm - gemessen durch transvaginalen Ultraschall - bei 1.9% von 211 der mit 60 mg Raloxifen täglich behandelten Frauen festgestellt, im Vergleich zu 1.8% von 219 Frauen, die Placebo erhielten. Es gab zwischen der Raloxifen- und der Placebogruppe keine Unterschiede hinsichtlich der Inzidenz beobachteter Uterusblutungen.
• -Durch Biopsien des Endometriums nach 6-monatiger Behandlung mit täglich 60 mg Evista konnte nachgewiesen werden, dass es bei keiner Patientin zu einer Proliferation des Endometriums kam. Zusätzlich ergab sich in einer Studie, in der das 2.5-fache der empfohlenen Tagesdosis von Evista eingesetzt wurde, weder ein Hinweis auf Proliferation des Endometriums noch auf eine Volumenvergrösserung der Gebärmutter.
• +In klinischen Studien zeigte Evista keinen stimulierenden Effekt auf die postmenopausale Gebärmutterschleimhaut. Verglichen mit Placebo führte Raloxifen nicht zu Schmierblutungen, Blutungen oder Hyperplasie des Endometriums. Etwa 3'000 transvaginale Ultraschalluntersuchungen (TVU) von 831 Frauen wurden in allen Dosisgruppen ausgewertet. Frauen unter Raloxifenbehandlung zeigten durchgehend eine Endometriumdicke, die von Placebo nicht zu unterscheiden war. Nach einer 3-jährigen Behandlung wurde eine Zunahme der Endometriumdicke von mindestens 5 mm - gemessen durch transvaginalen Ultraschall - bei 1.9% von 211 der mit 60 mg Raloxifen täglich behandelten Frauen festgestellt, im Vergleich zu 1.8% von 219 Frauen, die Placebo erhielten. Es gab zwischen der Raloxifen- und der Placebogruppe keine Unterschiede hinsichtlich der Inzidenz beobachteter Uterusblutungen.
• +Durch Biopsien des Endometriums nach 6-monatiger Behandlung mit täglich 60 mg Evista konnte nachgewiesen werden, dass es bei keiner Patientin zu einer Proliferation des Endometriums kam. Zusätzlich ergab sich in einer Studie, in der das 2.5-fache der empfohlenen Tagesdosis von Evista eingesetzt wurde, weder ein Hinweis auf Proliferation des Endometriums noch auf eine Volumenvergrösserung der Gebärmutter.
• -Während der 4 Jahre andauernden klinischen Studie zur Osteoporose-Behandlung mit 7'705 Patienten reduzierte eine Evista-Behandlung im Vergleich zu Placebo das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, um 62% (RR 0.38; CI 0.21, 0.69). Das Risiko eines invasiven Brustkrebs wurde um 71% (RR 0.29; CI 0.13, 0.58) und das Risiko eines invasiven Östrogen-Rezeptor (ER) positiven Brustkrebs um 79% (RR 0.21, CI 0.07, 0.50) gesenkt. Evista beeinflusst nicht das Risiko von ER-negativem Brustkrebs. Diese Beobachtungen unterstützen die Schlussfolgerung, dass Raloxifen keine intrinsische, Östrogen-agonistische Wirkung auf die Brustdrüse besitzt.
• +Während der 4 Jahre andauernden klinischen Studie zur Osteoporose-Behandlung mit 7'705 Patienten reduzierte eine Evista-Behandlung im Vergleich zu Placebo das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, um 62% (RR 0.38; CI 0.21, 0.69). Das Risiko eines invasiven Brustkrebs wurde um 71% (RR 0.29; CI 0.13, 0.58) und das Risiko eines invasiven Östrogen-Rezeptor (ER) positiven Brustkrebs um 79% (RR 0.21, CI 0.07, 0.50) gesenkt. Evista beeinflusst nicht das Risiko von ER-negativem Brustkrebs. Diese Beobachtungen unterstützen die Schlussfolgerung, dass Raloxifen keine intrinsische, Östrogen-agonistische Wirkung auf die Brustdrüse besitzt.
• -Siehe Sektion «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamische Wirkungen»
• +Siehe Sektion "Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamische Wirkungen"
• -Raloxifen wird umfassend im Körper verteilt. Das Verteilungsvolumen ist nicht dosisabhängig. Raloxifen wird zu 98 - 99% an Plasmaproteine gebunden. In vitro beeinflusste Raloxifen die Bindung von Warfarin, Phenytoin oder Tamoxifen nicht.
• +Raloxifen wird umfassend im Körper verteilt. Das Verteilungsvolumen ist nicht dosisabhängig. Raloxifen wird zu 98 - 99% an Plasmaproteine gebunden. In vitro beeinflusste Raloxifen die Bindung von Warfarin, Phenytoin oder Tamoxifen nicht.
• -Raloxifen unterliegt einem ausgeprägten Firstpass-Metabolismus zu den entsprechenden Glucuronidkonjugate: Raloxifen-4'-glucuronid, Raloxifen-6-glucuronid und Raloxifen-6,4'-diglucuronid. Andere Metaboliten wurden nicht nachgewiesen. Der Anteil von Raloxifen an der Gesamtkonzentration aus Raloxifen und seinen Glucuronidmetaboliten beträgt weniger als 1%. Die Raloxifenblutspiegel bleiben durch den enterohepatischen Kreislauf erhalten, was zu einer Plasmahalbwertszeit von 27.7 Stunden führt.
• +Raloxifen unterliegt einem ausgeprägten Firstpass-Metabolismus zu den entsprechenden Glucuronidkonjugate: Raloxifen-4'-glucuronid, Raloxifen-6-glucuronid und Raloxifen-6,4'-diglucuronid. Andere Metaboliten wurden nicht nachgewiesen. Der Anteil von Raloxifen an der Gesamtkonzentration aus Raloxifen und seinen Glucuronidmetaboliten beträgt weniger als 1%. Die Raloxifenblutspiegel bleiben durch den enterohepatischen Kreislauf erhalten, was zu einer Plasmahalbwertszeit von 27.7 Stunden führt.
• -Nach einer Einzeldosis wird der grösste Teil von Raloxifen bzw. seiner Glucuronidmetaboliten innerhalb von 5 Tagen ausgeschieden und hauptsächlich in den Faeces gefunden, weniger als 6% werden im Harn ausgeschieden.
• +Nach einer Einzeldosis wird der grösste Teil von Raloxifen bzw. seiner Glucuronidmetaboliten innerhalb von 5 Tagen ausgeschieden und hauptsächlich in den Faeces gefunden, weniger als 6% werden im Harn ausgeschieden.
• -In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an weiblichen Ratten wurde bei hoher Dosierung (279 mg/kg/Tag) ein Anstieg von Ovarialtumoren beobachtet, die ihren Ursprung in Granulosa-/Thekazellen hatten. Die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Raloxifen lag in dieser Gruppe ca. 400-mal höher als nach einer Dosis von 60 mg bei postmenopausalen Frauen. In einer 21-monatigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von testikulären Interstitialzelltumoren und Prostataadenomen und adenokarzinomen bei männlichen Tieren nach Dosen von 41 oder 210 mg/kg sowie von Prostata-Leiomyoblastomen bei männlichen Tieren nach Gabe von 210 mg/kg. Bei weiblichen Mäusen beinhaltete eine erhöhte Inzidenz von Ovarialtumoren nach Gabe von 9 - 242 mg/kg (entsprechend 0.3 - 32mal der AUC im Menschen) gutartige und bösartige Tumoren, die ihren Ursprung in Granulosa-/Thekazellen hatten, sowie bösartige Epithelzelltumoren. Die weiblichen Nagetiere wurden in diesen Studien während der Fortpflanzungsphase behandelt, in der ihre Ovarien funktionsfähig und höchst empfindlich gegenüber hormoneller Stimulation waren. Im Gegensatz zu den höchst empfindlichen Ovarien in diesem Nagermodell ist das menschliche Ovar nach der Menopause relativ unempfindlich gegenüber hormoneller Stimulation mit Sexualhormonen.
• +In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an weiblichen Ratten wurde bei hoher Dosierung (279 mg/kg/Tag) ein Anstieg von Ovarialtumoren beobachtet, die ihren Ursprung in Granulosa-/Thekazellen hatten. Die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Raloxifen lag in dieser Gruppe ca. 400-mal höher als nach einer Dosis von 60 mg bei postmenopausalen Frauen. In einer 21-monatigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von testikulären Interstitialzelltumoren und Prostataadenomen und adenokarzinomen bei männlichen Tieren nach Dosen von 41 oder 210 mg/kg sowie von Prostata-Leiomyoblastomen bei männlichen Tieren nach Gabe von 210 mg/kg. Bei weiblichen Mäusen beinhaltete eine erhöhte Inzidenz von Ovarialtumoren nach Gabe von 9 - 242 mg/kg (entsprechend 0.3 - 32mal der AUC im Menschen) gutartige und bösartige Tumoren, die ihren Ursprung in Granulosa-/Thekazellen hatten, sowie bösartige Epithelzelltumoren. Die weiblichen Nagetiere wurden in diesen Studien während der Fortpflanzungsphase behandelt, in der ihre Ovarien funktionsfähig und höchst empfindlich gegenüber hormoneller Stimulation waren. Im Gegensatz zu den höchst empfindlichen Ovarien in diesem Nagermodell ist das menschliche Ovar nach der Menopause relativ unempfindlich gegenüber hormoneller Stimulation mit Sexualhormonen.
• -Die beobachtete Wirkung auf die Fortpflanzung und Entwicklung bei Tieren stimmen mit dem etablierten pharmakologischen Profil von Raloxifen überein. Bei Dosen von 0.1 - 10 mg/kg/Tag wurde bei weiblichen Ratten der östrische Zyklus während der Behandlung unterbrochen, dies führte aber nicht zu einer Verzögerung der ovulationsinduzierten Paarungsbereitschaft nach Beendigung der Behandlung und führte nur in geringem Ausmass zu einer verringerten Anzahl der Jungen, zu einer Verlängerung der Tragzeit und einer Entwicklungsverzögerung der Neugeborenen. Wenn Raloxifen vor der Nidation gegeben wurde, verzögerte und unterbrach es die Einnistung des Embryos, was zu einer verlängerten Tragzeit und zu einer verringerten Anzahl an Jungen führte. Auch die Entwicklung der Nachkommenschaft bis zur Entwöhnung und deren Fertilität wurde negativ beeinflusst. Teratologie-Studien wurden bei Kaninchen und Ratten durchgeführt. Bei Kaninchen wurden Aborte, eine niedrigere Rate von Ventrikelseptumdefekten (≥ 0.1 mg/kg) und von Hydrozephalien (≥ 10 mg/kg) beobachtet. Bei Ratten kam es zu einer Verzögerung der foetalen Entwicklung, zu deformierten Rippen und zu einer Nierenkavitation (≥ 1 mg/kg).
• +Die beobachtete Wirkung auf die Fortpflanzung und Entwicklung bei Tieren stimmen mit dem etablierten pharmakologischen Profil von Raloxifen überein. Bei Dosen von 0.1 - 10 mg/kg/Tag wurde bei weiblichen Ratten der östrische Zyklus während der Behandlung unterbrochen, dies führte aber nicht zu einer Verzögerung der ovulationsinduzierten Paarungsbereitschaft nach Beendigung der Behandlung und führte nur in geringem Ausmass zu einer verringerten Anzahl der Jungen, zu einer Verlängerung der Tragzeit und einer Entwicklungsverzögerung der Neugeborenen. Wenn Raloxifen vor der Nidation gegeben wurde, verzögerte und unterbrach es die Einnistung des Embryos, was zu einer verlängerten Tragzeit und zu einer verringerten Anzahl an Jungen führte. Auch die Entwicklung der Nachkommenschaft bis zur Entwöhnung und deren Fertilität wurde negativ beeinflusst. Teratologie-Studien wurden bei Kaninchen und Ratten durchgeführt. Bei Kaninchen wurden Aborte, eine niedrigere Rate von Ventrikelseptumdefekten (≥ 0.1 mg/kg) und von Hydrozephalien (≥ 10 mg/kg) beobachtet. Bei Ratten kam es zu einer Verzögerung der foetalen Entwicklung, zu deformierten Rippen und zu einer Nierenkavitation (≥ 1 mg/kg).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "Verwendbar bis" bezeichneten Datum verwendet werden.
• + 
• +