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Home - Fachinformation zu Zeffix - Änderungen - 03.05.2018
46 Änderungen an Fachinfo Zeffix
  • -Lösung zum Einnehmen: Saccharum (4 g, entspr. 0,4 Brotwerten), Vanillinum, Aromatica, Conserv.: Methylis parahydroxybenzoas (E 218), Propylis parahydroxybenzoas (E 216), Excip. ad solutionem pro 20 ml.
  • +Lösung zum Einnehmen: Saccharum (4 g, entspr. 0,4 Brotwerten), Vanillinum, Aromatica, Conserv.: Methylis parahydroxybenzoas (E 218), Propylis parahydroxybenzoas (E 216), Excip. ad solutionem pro 20 mL.
  • -Lösung zum Einnehmen zu 5 mg/ml.
  • +Lösung zum Einnehmen zu 5 mg/mL.
  • -1× täglich 100 ​​mg Lamivudin (entspricht einer Filmtablette oder 20 ​​ml Lösung zum Einnehmen).
  • +1× täglich 100 ​​mg Lamivudin (entspricht einer Filmtablette oder 20 ​​mL Lösung zum Einnehmen).
  • -Bei Auftreten einer HBeAg- und/oder HBsAg-Serokonversion (bestätigt durch 2 aufeinanderfolgende Serumtests, die mindestes 3 ​Monate auseinander liegen) bei immunkompetenten Patienten ist das Absetzen von Zeffix zu überlegen. Ein Absetzen von Zeffix ist auch in folgenden Situationen in Betracht zu ziehen: bei einem Wirkungsverlust, charakterisiert durch Anstieg von ALT-Serumspiegeln auf Werte vor der Behandlung und/oder bei einer Verschlechterung der Leberhistologie nach mindestens 52-wöchiger Behandlung; bei einer Schwangerschaft oder geplanten Schwangerschaft und bei einer Überempfindlichkeit gegenüber Lamivudin.
  • +Bei Auftreten einer HBeAg- und/oder HBsAg-Serokonversion (bestätigt durch 2 aufeinanderfolgende Serumtests, die mindestens 3 ​Monate auseinanderliegen) bei immunkompetenten Patienten ist das Absetzen von Zeffix zu überlegen. Ein Absetzen von Zeffix ist auch in folgenden Situationen in Betracht zu ziehen: bei einem Wirkungsverlust, charakterisiert durch Anstieg von ALT-Serumspiegeln auf Werte vor der Behandlung und/oder bei einer Verschlechterung der Leberhistologie nach mindestens 52-wöchiger Behandlung; bei einer Schwangerschaft oder geplanten Schwangerschaft und bei einer Überempfindlichkeit gegenüber Lamivudin.
  • -Bei Patienten, die eine YMDD-HBV-Variante entwickeln (basierend auf der Extrapolation von Patienten ohne YMDD-HBV-Variante), sollte das Absetzen der Behandlung nach HBeAg-Serokonversion mit HBV-DNS-Verlust bei zwei aufeinander folgenden Serumproben (die mindestens 3 ​Monate auseinander liegen) oder bei nachweisbarem Verlust der Wirksamkeit, wie oben beschrieben, in Betracht gezogen werden.​
  • +Bei Patienten, die eine YMDD-HBV-Variante entwickeln (basierend auf der Extrapolation von Patienten ohne YMDD-HBV-Variante), sollte das Absetzen der Behandlung nach HBeAg-Serokonversion mit HBV-DNS-Verlust bei zwei aufeinander folgenden Serumproben (die mindestens 3 ​Monate auseinanderliegen) oder bei nachweisbarem Verlust der Wirksamkeit, wie oben beschrieben, in Betracht gezogen werden.​
  • -Die Lamivudinplasmaspiegel (AUC) sind bei Patienten mit mässiger bis starker Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Daher sollte die Dosierung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ​ml/min reduziert werden.
  • +Die Lamivudinplasmaspiegel (AUC) sind bei Patienten mit mässiger bis starker Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Daher sollte die Dosierung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ​mL/min reduziert werden.
  • -Kreatinin-Clearance ml/min Erste Dosis Zeffix-Lösung* Erhaltungsdosis 1× täglich
  • -30 bis <50 20 ​ml ​(100 ​mg) 10 ​ml ​(50 ​mg)
  • -​15 bis <30 ​20 ​ml ​(100 ​mg) 5 ​ml ​(25 ​mg)
  • -​5 bis <15 7 ​ml ​(35 ​mg) 3 ​ml ​(15 ​mg)
  • -<5 7 ​ml ​(35 ​mg) 2 ​ml ​(10 ​mg)
  • +Kreatinin-Clearance ​mL/min Erste Dosis Zeffix-Lösung* Erhaltungsdosis 1× täglich
  • +30 bis <50 20 ​mL ​(100 ​mg) 10 ​​mL ​(50 ​mg)
  • +​15 bis <30 ​20 ​mL ​(100 ​mg) 5 ​​mL ​(25 ​mg)
  • +​5 bis <15 7 ​​mL ​(35 ​mg) 3 ​mL ​(15 ​mg)
  • +<5 7 ​​mL ​(35 ​mg) 2 ​mL ​(10 ​mg)
  • -* Die Lösung zum Einnehmen enthält 5 ​mg/ml Lamivudin.
  • +* Die Lösung zum Einnehmen enthält 5 ​mg/​mL Lamivudin.
  • -Bei Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion steigen die Lamivudinplasmaspiegel wegen der verminderten renalen Clearance an. Aus diesem Grund sollte die Dosis bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min reduziert werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
  • +Bei Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion steigen die Lamivudinplasmaspiegel wegen der verminderten renalen Clearance an. Aus diesem Grund sollte die Dosis bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ​mL/min reduziert werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
  • -Diabetiker sollten darauf hingewiesen werden, dass eine Einzeldosis Zeffix Lösung zum Einnehmen (20 ml = 100 mg) 4 g Zucker enthält.
  • +Diabetiker sollten darauf hingewiesen werden, dass eine Einzeldosis Zeffix Lösung zum Einnehmen (20 ​mL = 100 mg) 4 g Zucker enthält.
  • +Koadministration von Sorbitol mit Lamivudin kann zu einer Abnahme der Lamivudin-Exposition führen (vgl. «Interaktionen»). Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden. Wenn sich eine langfristige Koadministration nicht umgehen lässt, sollten alternative Arzneimittel zur Behandlung der chronischen HBV-Infektion in Betracht gezogen werden oder eine engmaschigere Kontrolle der HBV-Viruslast durchgeführt werden.
  • +
  • -Alpha-Interferon
  • -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Alpha-Interferon waren keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen des Lamivudin mit dieser Substanz zu erkennen. Es wurden keine klinisch bedeutsamen ungünstigen Wechselwirkungen beobachtet bei Patienten unter Zeffix, die gleichzeitig gebräuchliche Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin A) anwendeten. Allerdings wurden keine diesbezüglichen Interaktionsstudien durchgeführt.
  • -Zalcitabin
  • -In vitro wurde gezeigt, dass Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Zalcitabin hemmen kann, wenn es gleichzeitig mit Zalcitabin verabreicht wird. Deshalb sollte Zeffix nicht in Kombination mit Zalcitabin angewendet werden.
  • -Emtricitabin
  • +Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Lamivudin:
  • +Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein Inhibitor dieser Wirkstofftransporter) steigert bei gleichzeitiger Verabreichung mit Sulfamethoxazol nachweislich die Lamivudin-Plasmakonzentrationen.
  • +Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.
  • +Lamivudin ist in vitro ein Substrat von Pgp und BCRP; allerdings ist es aufgrund seiner hohen Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich, dass diese Transporter bei der Resorption von Lamivudin eine bedeutende Rolle spielen. Die gleichzeitige Verabreichung von Wirkstoffen, die diese Efflux-Transporter hemmen, dürfte daher die Verfügbarkeit und Elimination von Lamivudin kaum beeinträchtigen.
  • +Einfluss von Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe:
  • +In vitro übt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Transportermoleküle organischer Anionentransporter 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) oder P-Glykoprotein (Pgp), das Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE1), MATE2-K oder den organischen Kationentransporter 3 (OCT3) aus. Lamivudin dürfte daher keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die Substrate dieser Wirkstofftransporter sind.
  • +Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 und OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17 bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 300 mg, das entspricht dem Dreifachen der bei HBV empfohlenen Höchstdosis) auf die Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2 -Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
  • +Emtricitabin:
  • +Sorbitol:
  • +Die Co-Administration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von 300 mg einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen (Tagesdosis bei erwachsenen HIV-Patienten) führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition um 14%, 32% bzw. 36% (AUC∞) sowie der Cmax von Lamivudin um 28%, 52% bzw. 55%. Die gleichzeitige Verabreichung von Lamivudin mit sorbitolhaltigen Arzneimitteln sollte nach Möglichkeit vermieden werden; falls sich eine langfristige Co-Administration nicht umgehen lässt, sollten alternative Arzneimittel zur Behandlung der chronischen HBV-Infektion in Betracht gezogen werden oder eine engmaschigere Kontrolle der HBV-Viruslast durchgeführt werden.
  • +Alpha-Interferon:
  • +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Alpha-Interferon waren keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen des Lamivudin mit dieser Substanz zu erkennen. Es wurden keine klinisch bedeutsamen ungünstigen Wechselwirkungen beobachtet bei Patienten unter Zeffix, die gleichzeitig gebräuchliche Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin A) anwendeten. Allerdings wurden keine diesbezüglichen Interaktionsstudien durchgeführt.
  • -Es liegen gelegentliche Berichte solcher unerwünschter Wirkungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung vor.
  • +Es liegen gelegentliche Berichte solcher unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung vor.
  • -Lamivudin ist ein antivirales Arzneimittel mit einer hohen Wirksamkeit gegen das Hepatitis B-Virus (HBV) bei allen untersuchten Zellinien und experimentell infizierten Tieren. Für die anti-HIV Wirkung von Lamivudin vgl. Fachinformation von 3TC.
  • +Lamivudin ist ein antivirales Arzneimittel mit einer hohen Wirksamkeit gegen das Hepatitis B-Virus (HBV) bei allen untersuchten Zelllinien und experimentell infizierten Tieren. Für die anti-HIV Wirkung von Lamivudin vgl. Fachinformation von 3TC.
  • -Die HBeAg-Serokonversionrate insgesamt und die ALT-Normalisierungsrate am Ende der 5-jährigen Behandlungsdauer betrug in der Kohorte mit 280 Patienten 27% (75/280) bzw. 69% (131/191) und in der Kohorte mit 58 Patienten 48% (28/58) bzw. 47% (15/32). Erhöhte Basis-ALT-Werte waren ein positiver Hinweis auf eine HBeAg-Serokonversion; bei 54% (50/93) und 77% (20/26) der Patienten mit Basis-ALT >2× ULN aus den Kohorten mit 280 bzw. 58 Patienten trat Serokonversion ein. Am Ende der 5 Jahre betrug der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der HBV-DNS-Werte im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung sowie der Patienten mit weiterhin negativen Werten 96% (173/181) in der Kohorte mit 280 Patienten und 100% (29/29) in der Kohorte mit 58 Patienten.
  • +Die HBeAg-Serokonversionsrate insgesamt und die ALT-Normalisierungsrate am Ende der 5-jährigen Behandlungsdauer betrug in der Kohorte mit 280 Patienten 27% (75/280) bzw. 69% (131/191) und in der Kohorte mit 58 Patienten 48% (28/58) bzw. 47% (15/32). Erhöhte Basis-ALT-Werte waren ein positiver Hinweis auf eine HBeAg-Serokonversion; bei 54% (50/93) und 77% (20/26) der Patienten mit Basis-ALT >2× ULN aus den Kohorten mit 280 bzw. 58 Patienten trat Serokonversion ein. Am Ende der 5 Jahre betrug der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der HBV-DNS-Werte im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung sowie der Patienten mit weiterhin negativen Werten 96% (173/181) in der Kohorte mit 280 Patienten und 100% (29/29) in der Kohorte mit 58 Patienten.
  • -Bei Patienten, die die Therapie befolgten, war das Auftreten eines einzelnen ALT-Werts >1,3-mal über dem oberen Limit des Referenzbereichs und ein gleichzeitiger einzelner HBV-DNS-Serumwert über 20 pg/ml im Hybridisierungs-Assay mit 99%iger Wahrscheinlichkeit mit dem Auftreten von YMDD-HBV-Varianten verbunden.
  • +Bei Patienten, die die Therapie befolgten, war das Auftreten eines einzelnen ALT-Werts >1,3-mal über dem oberen Limit des Referenzbereichs und ein gleichzeitiger einzelner HBV-DNS-Serumwert über 20 pg/mL im Hybridisierungs-Assay mit 99%iger Wahrscheinlichkeit mit dem Auftreten von YMDD-HBV-Varianten verbunden.
  • -2 Definition über die beiden Kriterien HBeAg negativ und HBeAb positiv
  • +2 Definition über die beiden Kriterien HBeAg negativ und HBeAg positiv
  • -Nach oraler Verabreichung wurde Lamivudin sowohl bei gesunden Probanden als auch bei HBV infizierten Patienten rasch absorbiert. Die maximale Lamivudin-Konzentration im Serum (Cmax) wurde 0.5–2 Stunden nach Einnahme von 100 mg Lamivudin erreicht und lag bei den Patienten im Steady-State bei 1.28 ± 0.56 μg/ml und bei den gesunden Personen nach einer einzelnen Dosis bei 1.05 ± 0.32 μg/ml. Die AUC über 24 Stunden lag nach den wiederholten Dosen von 100 mg Lamivudin bei 4.7 ± 1.7 μg•h/ml und bei 4.3 ± 1.4 μg•h/ml nach der Einzeldosis. Bei Mehrfachdosierung wurde keine klinisch signifikante Akkumulation des Wirkstoffs festgestellt.
  • +Nach oraler Verabreichung wurde Lamivudin sowohl bei gesunden Probanden als auch bei HBV infizierten Patienten rasch absorbiert. Die maximale Lamivudin-Konzentration im Serum (Cmax) wurde 0.5–2 Stunden nach Einnahme von 100 mg Lamivudin erreicht und lag bei den Patienten im Steady-State bei 1.28 ± 0.56 μg/mL und bei den gesunden Personen nach einer einzelnen Dosis bei 1.05 ± 0.32 μg/mL. Die AUC über 24 Stunden lag nach den wiederholten Dosen von 100 mg Lamivudin bei 4.7 ± 1.7 μg•h/mL und bei 4.3 ± 1.4 μg•h/mL nach der Einzeldosis. Bei Mehrfachdosierung wurde keine klinisch signifikante Akkumulation des Wirkstoffs festgestellt.
  • -Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit wurde in HIV-infizierten Patienten nach Einnahme der 150 mg Tablette oder der 10 mg/ml Suspension bestimmt und lag bei 86 ± 16% resp. 87 ± 13%. Es ist keine Dosierungsanpassung notwendig, wenn Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten eingenommen wird, da sich die Bioverfügbarkeit basierend auf der AUC nicht ändert, obwohl eine Verzögerung von tmax und eine Verringerung von Cmax beobachtet werden kann. Die Einnahme kann demnach nüchtern, mit oder nach dem Essen erfolgen.
  • +Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit wurde in HIV-infizierten Patienten nach Einnahme der 150 mg Tablette oder der 10 mg/mL Suspension bestimmt und lag bei 86 ± 16% resp. 87 ± 13%. Es ist keine Dosierungsanpassung notwendig, wenn Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten eingenommen wird, da sich die Bioverfügbarkeit basierend auf der AUC nicht ändert, obwohl eine Verzögerung von tmax und eine Verringerung von Cmax beobachtet werden kann. Die Einnahme kann demnach nüchtern, mit oder nach dem Essen erfolgen.
  • -Bei Untersuchungen an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde die Beeinflussung der Lamivudin-Eliminierung durch die Nierendysfunktion aufgezeigt. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min ist eine Dosisreduktion erforderlich (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
  • +Bei Untersuchungen an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde die Beeinflussung der Lamivudin-Eliminierung durch die Nierendysfunktion aufgezeigt. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 mL/min ist eine Dosisreduktion erforderlich (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
  • -Das pharmakokinetische Profil von Lamivudin bei älteren Patienten weist darauf hin, dass die mit dem normalen Altern verbundene Verminderung der Nierenfunktion keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Lamivudin-Exposition hat, solange die Kreatinin-Clearance >50 ml/min ist (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
  • +Das pharmakokinetische Profil von Lamivudin bei älteren Patienten weist darauf hin, dass die mit dem normalen Altern verbundene Verminderung der Nierenfunktion keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Lamivudin-Exposition hat, solange die Kreatinin-Clearance >50 mL/min ist (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
  • -Die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Kindern wurde in einer Studie mit 53 pädiatrischen Patienten mit chronischer Hepatitis B untersucht. Kinder im Alter von 2-12 Jahren erhielten randomisiert Lamivudin-Dosen von 0.35 mg/kg zweimal täglich, 3 mg/kg einmal täglich 1.5 mg/kg zweimal täglich oder 4 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage. Jugendliche zwischen 13 und 17 Jahren erhielten einmal täglich 100 mg Lamivudin. Lamivudin wurde rasch absorbiert (tmax 0.5–1 h). Im Allgemeinen verhielten sich Cmax und AUC im untersuchten Dosierungsbereich proportional zu den verabreichten Dosen. Die gewichtskorrigierte orale Clearance war im Alter von 2 Jahren am höchsten und nahm mit zunehmendem Alter ab. Ab 12 Jahren waren die Werte weitgehend mit denen von Erwachsenen vergleichbar. Die empfohlene Dosis für Kinder von 2–11 Jahren von 1× täglich 3 mg/kg führte mit einer mittleren AUC im Steady-State von 5.9 ± 1.6 μg•h/ml zu einer vergleichbaren Exposition wie sie mit 1× täglich 100 mg bei Erwachsenen erreicht wird. Für Kinder unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor.
  • +Die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Kindern wurde in einer Studie mit 53 pädiatrischen Patienten mit chronischer Hepatitis B untersucht. Kinder im Alter von 2-12 Jahren erhielten randomisiert Lamivudin-Dosen von 0.35 mg/kg zweimal täglich, 3 mg/kg einmal täglich 1.5 mg/kg zweimal täglich oder 4 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage. Jugendliche zwischen 13 und 17 Jahren erhielten einmal täglich 100 mg Lamivudin. Lamivudin wurde rasch absorbiert (tmax 0.5–1 h). Im Allgemeinen verhielten sich Cmax und AUC im untersuchten Dosierungsbereich proportional zu den verabreichten Dosen. Die gewichtskorrigierte orale Clearance war im Alter von 2 Jahren am höchsten und nahm mit zunehmendem Alter ab. Ab 12 Jahren waren die Werte weitgehend mit denen von Erwachsenen vergleichbar. Die empfohlene Dosis für Kinder von 2–11 Jahren von 1× täglich 3 mg/kg führte mit einer mittleren AUC im Steady-State von 5.9 ± 1.6 μg•h/mL zu einer vergleichbaren Exposition wie sie mit 1× täglich 100 mg bei Erwachsenen erreicht wird. Für Kinder unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor.
  • -Lösung zum Einnehmen (5 mg/ml): 240 ml (inkl. Dosierspritze mit Graduierung) (A)
  • +Lösung zum Einnehmen (5 mg/mL): 240 mL (inkl. Dosierspritze mit Graduierung) (A)
  • -März 2017.
  • +November 2017.
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