• -Risedronat-Natrium
• +Natrium-Risedronat
• -Behandlung der Osteodystrophia deformans (Morbus Paget)
• -Voraussetzung für die Einleitung einer Präventionsbehandlung der postmenopausalen Osteoporose ist ein densitometrisch (DXA) bestimmter T-Wert von ≤-1 an der Wirbelsäule oder am distalen Unterarm, d.h. eine Reduktion der Bone Mineral Density (BMD) um mindestens eine Standardabweichung des Referenzwertes für eine Normalpopulation. Eine Behandlung der Osteoporose wird ab einem T-Wert von ≤-2,5 oder dem Vorliegen manifester atraumatischer Frakturen eingeleitet.
• +Behandlung von Patienten mit Paget-Krankheit der Knochen.
• +Voraussetzung für die Einleitung einer Präventionsbehandlung der postmenopausalen Osteoporose ist ein densitometrisch (DXA) festgehaltener T-Wert von ≤-1 an der Wirbelsäule oder am distalen Vorderarm, d.h. eine Reduktion der Bone Mineral Density (BMD) um mindestens eine Standardabweichung des Referenzwertes für eine Normalpopulation. Eine Behandlung der Osteoporose wird ab einem T-Wert von ≤-2,5 oder dem Vorliegen manifester atraumatischer Frakturen eingeleitet.
• -Behandlung und Prävention der Osteoporose (Actonel 35 mg Wochentabletten)
• -Wichtiger Hinweis
• -Zusätzlich zu den schnellfreisetzenden Actonel 35 mg Filmtabletten stehen auch Actonel 35 mg magensaftresistente Tabletten mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung zur Verfügung. Filmtabletten und magensaftresistente Tabletten weisen jedoch eine unterschiedliche Art der Anwendung (siehe unten) auf, welche für eine adäquate Sicherheit und Wirksamkeit unbedingt beachtet werden muss.
• -Die empfohlene Dosis zur Prävention und Behandlung der Osteoporose beträgt eine Wochentablette à 35 mg jede Woche. Die Wochentabletten müssen stets am selben Wochentag eingenommen werden.
• -Eine zusätzliche Gabe von Calcium und Vitamin D ist zu erwägen, falls die Aufnahme mit der Nahrung unzureichend ist.
• -Therapiedauer
• -Die optimale Dauer der Behandlung einer Osteoporose mit Bisphosphonaten ist nicht geklärt. Der Bedarf für eine Fortsetzung einer Behandlung mit Actonel Filmtabletten sollte unter Berücksichtigung des Nutzens und der möglichen Risiken für den individuellen Patienten in regelmässigen Abständen erneut geprüft werden, insbesondere nach einer Anwendungsdauer von fünf oder mehr Jahren.
• -Morbus Paget (Actonel 30 mg Filmtabletten)
• -Die empfohlene Tagesdosis für Erwachsene mit Morbus Paget beträgt eine Tablette zu 30 mg während 2 Monaten. Eine Wiederbehandlung ist in der Regel nach einer behandlungsfreien Beobachtungszeit von mindestens 6 Monaten angezeigt; Dosierung und Dauer der Therapie sind gleich wie bei der Erstbehandlung.
• -Art der Einnahme
• -Die Absorption von Risedronat-Natrium wird durch Nahrungsaufnahme beeinflusst. Um eine ausreichende Absorption sicherzustellen, muss Actonel wie folgt eingenommen werden:
• -·vor dem Frühstück: mindestens 30 Minuten vor der ersten Mahlzeit, dem ersten Getränk (ausser Wasser) oder dem ersten anderen Arzneimittel des Tages (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ist im Einzelfall die Einnahme am Morgen nicht praktikabel, so kann Actonel zwischen den Mahlzeiten oder am Abend, stets zur selben Tageszeit, eingenommen werden. Dabei sind die folgenden Anweisungen strikt einzuhalten, um sicherzustellen, dass Actonel auf leeren Magen eingenommen wird:
• -· zwischen den Mahlzeiten: mindestens 2 Stunden nach und mindestens 2 Stunden vor Aufnahme von Nahrung, Getränken (ausser Wasser) oder anderen Arzneimitteln.
• -· am Abend: frühestens 2 Stunden nach der letzten Mahlzeit, dem letzten Getränk (ausser Wasser) oder der Einnahme anderer Arzneimittel, spätestens jedoch 30 Minuten vor dem Zubettgehen.
• -Die Tabletten müssen als Ganzes geschluckt und dürfen nicht gelutscht, gekaut oder anderweitig zerkleinert werden. Die Tabletten müssen in aufrechter Körperhaltung mit einem Glas Leitungswasser (≥ 120 ml) eingenommen werden, um die Passage in den Magen zu unterstützen. Andere Getränke können, insbesondere wenn sie Calcium und/oder Magnesium enthalten, die Absorption von Risedronat-Natrium beeinträchtigen.
• -Nach Einnahme der Tablette dürfen sich die Patienten während 30 Minuten nicht hinlegen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Versäumte Einnahme
• -Actonel 35 mg Wochentabletten zur Behandlung und Prävention der Osteoporose
• -Wurde eine Actonel Wochentablette vergessen, sollte die nächste Tablette am nächsten Morgen unter den empfohlenen Standardbedingungen (d.h. vor dem Frühstück) eingenommen werden. Die Patienten sollten dann zum ursprünglichen Dosierungsschema zurückkehren und die nächste Dosis an dem Wochentag einnehmen, an dem sie normalerweise eingenommen wurde.
• -Actonel 30 mg Filmtabletten zur Behandlung des Morbus Paget
• -Wird die Einnahme einer Actonel Filmtablette vergessen, soll die Tablette entsprechend den oben genannten Anweisungen statt vor dem Frühstück auch zwischen den Mahlzeiten oder am Abend eingenommen werden. Danach soll wieder zum ursprünglichen Einnahmeschema gewechselt werden. Es sollen nicht 2 Tabletten am selben Tag eingenommen werden.
• +Die empfohlene Dosis zur Prävention und Behandlung der Osteoporose beträgt bei Erwachsenen eine Wochentablette zu 35 mg jede Woche. Die Wochentabletten müssen stets am selben Wochentag eingenommen werden.
• +Die optimale Dauer der Behandlung einer Osteoporose mit Bisphosphonaten ist nicht geklärt. Der Bedarf für eine Fortsetzung einer Behandlung mit Actonel sollte unter Berücksichtigung des Nutzens und der möglichen Risiken für den individuellen Patienten in regelmässigen Abständen erneut geprüft werden. lnsbesondere nach einer Anwendungsdauer von fünf oder mehr Jahren.
• +Die empfohlene Tagesdosis für Erwachsene mit Paget-Krankheit beträgt eine Tablette zu 30 mg während 2 Monaten. Eine Wiederbehandlung ist in der Regel nach einer behandlungsfreien Beobachtungszeit von mindestens 6 Monaten angezeigt; Dosierung und Dauer der Therapie sind gleich wie bei der Erstbehandlung.
• +Die Absorption von Natrium-Risedronat wird durch Nahrungsaufnahme beeinflusst. Um eine genügende Absorption sicherzustellen, müssen die Patienten Actonel wie folgt einnehmen:
• +•Vor dem Frühstück: mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen, anderen Arzneimitteln oder Trinken (ausser Wasser) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ist in besonderen Fällen die Einnahme am Morgen nicht praktikabel, so kann Actonel zwischen den Mahlzeiten oder am Abend, stets zur selben Tageszeit, eingenommen werden. Dabei sind die folgenden Anweisungen strikt einzuhalten, um sicherzustellen, dass Actonel auf den leeren Magen genommen wird:
• +•Zwischen den Mahlzeiten: mindestens 2 Stunden vor und mindestens 2 Stunden nach Aufnahme von Nahrung, anderen Arzneimitteln oder Getränken (ausser Wasser).
• +•Am Abend: mindestens 2 Stunden nach dem letzten Essen, anderen Arzneimitteln oder Getränken (ausser Wasser) spätestens jedoch 30 Minuten vor dem Zubettgehen.
• +Wird die Actoneleinnahme vergessen, kann die Tablette entsprechend den oben genannten Anweisungen statt vor dem Frühstück auch zwischen den Mahlzeiten oder am Abend eingenommen werden. Danach soll wieder zum ursprünglichen Einnahmeschema gewechselt werden. Es sollen nicht 2 Tabletten am selben Tag eingenommen werden. Die Einnahme vor dem Frühstück wird empfohlen.
• +Die Tabletten müssen ganz geschluckt und sollen nicht gelutscht oder gekaut werden.
• +Die Patienten müssen Actonel in aufrechter Körperhaltung mit einem Glas Wasser (mindestens 2 dl) einnehmen, um den Transport in den Magen zu erleichtern. Nach Tabletteneinnahme dürfen sich die Patienten während 30 Minuten nicht hinlegen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Actonel 30 mg Filmtabletten und Actonel 35 mg Wochentabletten, Filmtabletten sind für Kinder und Jugendliche nicht zugelassen.
• +Es ist keine Dosisanpassung notwendig, weil Bioverfügbarkeit und Verteilung bei älteren (>60-jährigen) und jüngeren Personen ähnlich waren.
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >30 ml/min ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Behandlung mit Risedronat kontraindiziert (s. «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Da Risedronat nicht hepatisch metabolisiert wird, ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >30 ml/min ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Behandlung mit Risedronat kontraindiziert.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actonel ist bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht worden und Actonel wird nicht empfohlen.
• -·Hypocalciämie
• -·Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min)
• -·Unvermögen während mindestens 30 Min. eine aufrechte Körperhaltung (stehend oder sitzend) einzunehmen
• -·Schwangerschaft und Stillzeit
• -·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Risedronat-Natrium oder einem der anderen Inhaltsstoffe des Präparates.
• +Bekannte Überempfindlichkeit auf einen Inhaltsstoff des Präparates.
• +Hypokalzämie.
• +Unvermögen während mindestens 30 Min. eine aufrechte Körperhaltung (stehend oder sitzend) einzunehmen.
• +Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
• +Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Nahrungsmittel, Getränke (ausser Leitungswasser) und Arzneimittel, die polyvalente Kationen enthalten (wie z.B. Calcium, Magnesium, Eisen oder Aluminium), können die Absorption von Bisphosphonaten beeinträchtigen und dürfen nicht gleichzeitig mit Actonel Filmtabletten eingenommen werden (siehe «Interaktionen).
• -Um die gewünschte Wirksamkeit von Actonel zu erzielen, müssen die Dosierungsanweisungen strikt eingehalten werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eine Hypocalciämie muss behandelt werden, bevor die Behandlung mit Risedronat eingeleitet wird. Bei anderen Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels (z.B. Funktionsstörungen der Nebenschilddrüse, Vitamin D-Mangel) muss vor Beginn der Risedronat-Therapie ebenfalls eine Behandlung eingeleitet werden.
• -Gastrointestinale Risiken
• -Oral verabreichte Bisphosphonate können lokale Reizungen des oberen Gastrointestinaltraktes verursachen. So wurden Bisphosphonate, neben zahlreichen unspezifischen gastrointestinalen Symptomen, mit dem Auftreten von Erkrankungen wie Ösophagitis und Gastritis sowie ösophagealen und gastroduodenalen Ulzera in Verbindung gebracht. In den folgenden Situationen ist daher Vorsicht geboten:
• -bei Patienten mit Ösophagus-Erkrankungen in der Anamnese, welche die ösophageale Passage oder Entleerung verzögern, wie z. B. Striktur oder Achalasie
• -bei Patienten mit bestehenden oder kurz zurückliegenden Oberbauchbeschwerden bzw. -erkrankungen (wie z.B. Barrett-Ösophagus, Dysphagie, Gastritis, Duodenitis, Ulzera)
• -bei Patienten, die nicht in der Lage sind, nach Einnahme der Tablette mindestens 30 Minuten lang aufrecht zu sitzen oder zu stehen
• -Sämtliche Patienten müssen eindringlich darauf hingewiesen werden, die Dosierungsanweisungen strikt zu befolgen und auf mögliche Symptome von Veränderungen des Ösophagus zu achten. In verstärktem Masse gilt dies für Patienten, welche bereits Ösophaguserkrankungen in der Anamnese aufweisen. (z.B. Achalasie oder Ösophagusstrikturen). Die Patienten müssen angewiesen werden, rechtzeitig einen Arzt / eine Ärztin aufzusuchen, wenn sie Symptome einer Ösophagusreizung entwickeln wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen oder neu auftretendes oder sich verschlimmerndes Sodbrennen.
• -Osteonekrosen des Kiefers
• -Über Osteonekrosen des Kiefers wurde sowohl unter intravenösen als auch unter oralen Bisphosphonaten berichtet. Solche Fälle wurden v.a. im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschliesslich Osteomyelitis) beobachtet sowie bei Malignompatienten, welche gleichzeitig eine Chemotherapie und Kortikosteroide erhielten. Vor Einleitung einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (z.B. maligne Erkrankung, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, ungenügende Mundhygiene), eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten prophylaktischen odontologischen Massnahmen in Betracht gezogen werden.
• -Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe so weit wie möglich vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann sich diese durch zahnchirurgische Massnahmen verschlimmern. Es liegen keine Daten vor, ob eine Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten, die eine zahnärztliche Intervention benötigen, das Risiko für eine Osteonekrose des Kiefers reduziert.
• -Das Vorgehen sollte anhand der klinischen Beurteilung durch den behandelnden Arzt / die behandelnde Ärztin festgelegt werden und sich auf eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung stützen.
• -Osteonekrosen des äusseren Gehörgangs
• -Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde, hauptsächlich im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie, auch über Osteonekrosen des äusseren Gehörgangs berichtet. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Osteonekrose des äusseren Gehörgangs zählen Kortikosteroide und Chemotherapien sowie lokale Risikofaktoren wie z.B. Infektionen oder Traumata. Bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschliesslich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, sollte die Möglichkeit einer Osteonekrose des äusseren Gehörgangs in Betracht gezogen werden.
• -Atypische Frakturen langer Röhrenknochen
• -Unter Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit wegen einer Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf. Manche Patienten verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit radiologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Auch wurde über eine schlechte Heilung solcher Frakturen berichtet.
• -Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patienten, welche unter einer Bisphosphonat-Therapie eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Bei Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung eine Unterbrechung der Bisphosphonat-Therapie erwogen werden.
• -Alle Patienten, welche mit Bisphosphonaten behandelt werden bzw. behandelt wurden, sollen dazu angehalten werden, ihren Arzt / ihre Ärztin über jegliche Schmerzen in Oberschenkel, Hüfte oder Leiste zu informieren. Jeder Patient, welcher solche Symptome aufweist, muss auf das Vorliegen einer unvollständigen Femurfraktur hin untersucht werden.
• -In Einzelfällen wurde unter einer Langzeittherapie mit Bisphosphonaten auch über atypische Frakturen anderer langer Röhrenknochen berichtet.
• -Muskuloskelettale Schmerzen
• -Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten unter Bisphosphonat-Therapie über schwere Knochen, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet, welche teilweise zu Einschränkungen der Patienten führten. Der Zeitraum zwischen dem Beginn der Bisphosphonat-Therapie und dem Auftreten dieser Symptome variierte zwischen einem Tag und mehreren Monaten. In den meisten Fällen kam es nach Absetzen des Bisphosphonats zu einer Besserung der Symptome. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome jedoch bei erneuter Behandlung mit demselben oder mit einem anderen Bisphosphonat erneut auf. Falls schwere Schmerzen auftreten, sollte ein Absetzen der Therapie in Erwägung gezogen werden.
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Actonel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• +Nahrungsmittel, Getränke (ausser Wasser) und Arzneimittel die polyvalente Kationen enthalten (wie Calcium, Magnesium, Eisen und Aluminium) können die Absorption von Bisphosphonaten beeinträchtigen und dürfen nicht gleichzeitig mit Actonel eingenommen werden.
• +Um den nachgewiesenen Nutzen von Actonel zu erzielen, müssen die Dosierungsanweisungen strikt eingehalten werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Oral verabreichte Bisphosphonate können lokale Reizungen der oberen Magenschleimhaut verursachen. Wegen dieser möglichen Reizwirkungen und eines Potenzials für eine Verschlechterung der zugrunde liegenden Erkrankung ist bei der Verabreichung von Actonel an Patientinnen mit aktiven Problemen im oberen Gastrointestinaltrakt (z.B. Barrett-Ösophagus, Dysphagie, andere ösophageale Erkrankungen, Gastritis, Duodenitis oder Ulkus) Vorsicht geboten.
• +Einige Bisphosphonate sind mit dem Auftreten von Oesophagitis und Oesophagusulzera in Zusammenhang gebracht worden. Die Patienten müssen daher die Dosierungsanweisung beachten (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit Oesophaguserkrankungen (z.B. Strikturen oder Achalasie) in der Vorgeschichte müssen die Verschreiber die Wichtigkeit der Dosierungsanweisung besonders betonen.
• +Der Arzt soll auf Anzeichen oder Symptome einer möglichen Reaktion des Ösophagus achten und die Patienten sollen angewiesen werden, bei Auftreten von Schluckbeschwerden, Schluckschmerzen, retrosternalen Schmerzen bzw. Verschlechterung von Sodbrennen Actonel abzusetzen und sich an den Arzt zu wenden.
• +Hypokalzämie muss behandelt werden, bevor die Actoneltherapie eingeleitet wird. Andere Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels (z.B. Funktionsstörungen der Nebenschilddrüse, Vitamin D-Mangel) müssen bei Beginn der Actoneltherapie behandelt werden.
• +Der Arzt soll die Verabreichung von zusätzlichem Calcium und Vitamin D in Betracht ziehen, falls die Aufnahme mit der Nahrung nicht ausreichend ist. Dies gilt besonders bei der Paget-Krankheit, wo der Knochenumbau signifikant erhöht ist.
• +Eine Kiefer-Osteonekrose, im Allgemeinen im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschliesslich Osteomyelitis) wurde bei Krebspatienten beobachtet, die Behandlungen mit vorwiegend intravenösen Injektionen von Bisphosphonaten erhielten. Ein grosser Anteil dieser Patienten erhielt auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Eine Nekrose des Kieferknochens wurde auch bei osteoporotischen Patienten unter Behandlung mit oralen Bisphosphonaten beobachtet. Vor der Einleitung einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei Patienten mit Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, ungenügende Mundhygiene) eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten vorbeugenden odontologischen Massnahmen ins Auge gefasst werden.
• +Während der Behandlung sollten die Patienten so weit wie möglich invasive zahnärztliche Eingriffe vermeiden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Kiefer-Osteonekrose entwickeln, kann sich diese durch zahnchirurgische Massnahmen noch verschlimmern. Es liegen keine Daten vor, denen zufolge ein Abbruch der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko für Kiefer-Osteonekrose bei Patienten reduziert, die eine zahnärztliche Intervention benötigen.
• +Die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt muss die Handhabung eines jeden Falls anhand der individuellen Beurteilung des Risiko/Nutzen-Verhältnisses ermöglichen.
• +Atypische Femurfrakturen
• +Unter der Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit gegen Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf und manche Patienten verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit röntgenologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Auch wurde eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung ein Abbruch der Therapie mit Bisphosphonaten erwogen werden.
• +Diese Frakturen wurden auch bei Patienten mit Osteoporose berichtet, die nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden.
• +Knochennekrose des äusseren Gehörgangs
• +Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äusseren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äusseren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z.B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äusseren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschliesslich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -In den klinischen Studien erhielten die Patienten ein breites Spektrum häufig verwendeter Komedikationen (z.B. NSAIDs, Acetylsalicylsäure, H2-Blocker, Protonenpumpeninhibitoren, Antazida, Calciumkanalblocker, Thiazide, Glukokortikoide, Antikoagulantien, Antikonvulsiva, Herzglykoside). Anzeichen für klinisch relevante Interaktionen fanden sich dabei nicht.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Spezifische Interaktionsstudien wurden mit Risedronat-Natrium nicht durchgeführt. Die nachfolgenden Angaben beruhen auf allgemeinen Erfahrungen mit Bisphosphonaten.
• -Die Absorption von Actonel wird durch die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit polyvalenten Kationen (z.B. Calcium, Magnesium, Eisen und Aluminium) reduziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Arzneimittel, die solche mehrwertigen Kationen enthalten, sollten daher zu einer anderen Tageszeit als Actonel Filmtabletten eingenommen werden. Es wird empfohlen, einen zeitlichen Abstand von mindestens 2 Stunden zwischen der Einnahme eines Arzneimittels mit mehrwertigen Kationen und Actonel Filmtabletten einzuhalten.
• -Nahrungsmittel mit hohem Ca-Gehalt (z.B. Milchprodukte) sowie Vitamin- und Mineralpräparate könnten einen ähnlichen Effekt haben (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• -Actonel wird im Körper nicht metabolisiert, induziert die Cytochrom P450-Enzyme nicht und bindet nur schwach an Proteine. Entsprechende Interaktionen sind daher unwahrscheinlich.
• -Hormon-Ersatztherapie: In einer Studie erhielten n=X Frauen in der frühen Menopause Actonel (5 mg/Tag) über einer Dauer von 12-18 Monaten zusammen mit einer Östrogen-Substitutionstherapie. Es wurden keine relevanten Interaktionen beobachtet. Wenn es angemessen erscheint, kann Actonel gleichzeitig mit einer Hormon-Ersatztherapie gegeben werden.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs): Von den Patientinnen, welche in die Studien mit Actonel 5 mg/Tag resp. 35 mg/Woche zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose eingeschlossen waren, verwendeten 29% resp. 57% Acetylsalicylsäure und 37% resp. 40% NSAIDs. Unter den regelmässigen Anwenderinnen dieser Komedikationen (3 oder mehr Tage pro Woche) war die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im oberen Gastrointestinaltrakt bei Actonel-behandelten Patientinnen ähnlich wie bei Kontrollpatientinnen.
• -Tamoxifen: In einer klinischen Studie erhielten Patientinnen über eine Dauer von insgesamt 96 Wochen Risedronat 30 mg/Tag für 2 Wochen mit Wiederholung alle 12 Wochen. Ein Teil der Patientinnen wurde mit Tamoxifen behandelt. Hinweise für eine klinisch relevante Interaktion zwischen Risedronat und Tamoxifen ergaben sich dabei nicht.
• +In klinischen Studien wurden Patienten einem breiten Spektrum häufig verwendeter Komedikationen ausgesetzt (z.B. NSAIDs, Aspirin, H2-Blocker, Protonenpumpeninhibitoren, Antazida, Kalziumkanalblocker, Thiazide, Glukokortikoide, Antikoagulantien, Antikonvulsiva, Herzglykoside) ohne Anzeichen für klinisch relevante Interaktionen zu finden. Von den Frauen in Actonelstudien (5 mg/Tag resp. 35 mg/Woche) zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose verwendeten 29% resp. 57% Aspirin und 37% resp. 40% NSAIDs. Unter den regelmässigen Benutzerinnen (3 oder mehr Tage pro Woche) war die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im oberen Gastrointestinaltrakt bei Actonel-behandelten Patientinnen ähnlich wie bei Kontrollpatientinnen.
• +Risedronat, 30 mg/Tag für 2 Wochen, alle 12 Wochen (während insgesamt 96 Wochen) erhöhte die BMD in Lendenwirbeln bei Frauen mit artifizieller Menopause infolge Chemotherapie von primärem Brustkrebs signifikant gegenüber Placebo. Unter den Risedronat-behandelten Frauen erhielten 11 gleichzeitig Tamoxifen und 9 nicht. Die Tamoxifen-behandelten Patientinnen zeigten im Vergleich zum Ausgangswert eine geringe Abnahme in der BMD im Vergleich zu einer ebenfalls geringen Zunahme bei den nicht Tamoxifen-behandelten. Dieser Unterschied zwischen den beiden Subgruppen war jedoch nicht statistisch signifikant und lässt keinen Schluss auf eine Tamoxifen/Risedronat-Interaktion zu.
• +Hormon-Ersatztherapie: In einer Studie an rund 500 frühen postmenopausalen Frauen, wurde Actonel (5 mg/Tag) plus Östrogen-Ersatztherapie mit Östrogen-Ersatztherapie allein verglichen. Die Behandlungsdauer betrug 12-18 Monate. Wenn es angemessen erscheint, kann Actonel gleichzeitig mit einer Hormon-Ersatztherapie gegeben werden.
• +Die Absorption von Actonel wird durch die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit polyvalenten Kationen (z.B. Calcium, Magnesium, Eisen und Aluminium) reduziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nahrungsmittel mit hohem Ca-Gehalt (z.B. Milchprodukte) sowie Vitamin- und Mineralpräparate könnten einen ähnlichen Effekt haben (Dosierungsempfehlung und Vorsichtsmassnahmen beachten).
• +Actonel wird im Körper nicht metabolisiert, induziert die Cytochrom P450-Enzyme nicht und bindet nur schwach an Proteine.
• -Es existieren keine Studien mit Risedronat bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Actonel Filmtabletten dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• +Es existieren keine Studien mit Actonel bei schwangeren Frauen. Studien bei Ratten legen nahe, dass beim Muttertier eine Hypokalzämie und bei den Foeten Ossifikationsstörungen auftreten können (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Actonel soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Es liegen keine Studien beim Menschen vor. Untersuchungen an Tieren deuten darauf hin, dass eine geringe Menge Risedronat-Natrium in die Muttermilch übergeht. Actonel Filmtabletten dürfen während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen zu möglichen Auswirkung von Risedronat auf die menschliche Fertilität vor.
• -
• +Natrium-Risedronat wurde nach 24 Stunden bei gestillten jungen Ratten nachgewiesen, deren Mütter zuvor behandelt worden waren, was auf einen geringen Übertritt in die Muttermilch hinweist. Studien beim Menschen liegen nicht vor. Actonel soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Unter Anwendung von Actonel Filmtabletten wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit und entzündliche Veränderungen an den Augen berichtet, wodurch die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein können.
• +Actonel hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Die Sicherheit von Risedronat wurde in klinischen Studien der Phase III an mehr als 15'000 Patienten untersucht.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystemklasse und Häufigkeit aufgelistet, welche in klinischen Studien bei Osteoporose und/oder während der Marktüberwachung unter Anwendung von Risedronat beobachtet wurden. Die Häufigkeiten werden dabei wie folgt angegeben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10000) und «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Zu unerwünschten Wirkungen, welche ausschliesslich bei Patienten mit Morbus Paget beobachtet wurden, siehe unten.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Influenza
• +Risedronat ist in klinischen Studien der Phase III an mehr als 15'000 Patienten geprüft worden. Die Mehrzahl der in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen war leicht bis mässig und erforderte in der Regel keinen Behandlungsabbruch.
• +Die Häufigkeiten werden wie folgt angegeben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10000, <1/1000) und «sehr selten» (<1/10000).
• +Infektionen und parasitaere Erkrankungen
• +Bei einzelnen Paget-Patienten: Sinusitis und grippeähnliches Syndrom.
• +Gutartige, boesartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Bei einzelnen Paget-Patienten: Neoplasmen.
• -Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Angioödem, generalisierter Hautausschlag oder bullöse Hautreaktion, welche vereinzelt schwerwiegend sein können)
• +Sehr selten: Überempfindlichkeits- und Hautreaktionen einschliesslich Angioödem, generalisierter Hautausschlag und bullöse Hautreaktion, welche vereinzelt schwerwiegend sein können.
• +Bei einzelnen Paget-Patienten: periphere Ödeme.
• -Selten: asymptomatische Hypocalciämie
• +Bei einzelnen Paget-Patienten: Gewichtsabnahme.
• -Häufig: Kopfschmerzen
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• +Bei einzelnen Paget-Patienten: Benommenheit.
• -Gelegentlich: Iritis
• -Sehr selten: Uveitis
• -Nicht bekannt: Entzündungen des Augapfels und der Orbita
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Obstipation, Dyspepsie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Diarrhoe
• -Gelegentlich: Dysphagie, Oesophagitis, Gastritis, Duodenitis, Oesophagus-Ulkus
• -Selten: Glossitis, Oesophagusstriktur
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Selten: abnorme Leberfunktionswerte
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: muskuloskelettäre Schmerzen
• -Sehr selten: Kiefer-Osteonekrose, Knochennekrose des äusseren Gehörgangs.
• -Nicht bekannt: atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen, atypische Frakturen anderer langer Röhrenknochen als dem Femur (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Sehr selten: Fertilitätsstörungen beim Mann
• -Unerwünschte Wirkungen bei der Behandlung des Morbus Paget mit Risedronat
• -Bei Patienten mit Morbus Paget wurde zusätzlich jeweils in Einzelfällen über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet:
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Neoplasmen
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gewichtsabnahme
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Benommenheit
• -Erkrankungen der Augen
• -Augentrockenheit, Amblyopie, Cornealäsion
• +Gelegentlich: Iritis.
• +Sehr selten: Uveitis.
• +Bei einzelnen Paget-Patienten: Augentrockenheit, Amblyopie, Cornealäsion.
• -Tinnitus
• +Bei einzelnen Paget-Patienten: Tinnitus.
• -Brustschmerzen, Bronchitis, Apnoe
• +Bei einzelnen Paget-Patienten: Brustschmerzen, Bronchitis, Apnoe.
• -Colitis
• +Häufig: Verstopfung, Dyspepsie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall.
• +Gelegentlich: Gastritis, Oesophagitis, Dysphagie, Duodenitis, Oesophagus-Ulkus.
• +Selten: Glossitis, Oesophagusstriktur.
• +Bei einzelnen Paget-Patienten: Colitis.
• -Arthralgien, Beinkrämpfe, Myasthenie
• +Häufig: Muskuloskelettäre Schmerzen. Bei Paget-Patienten: Arthralgie und vereinzelt Beinkrämpfe, Myasthenie.
• +Sehr selten: Kiefer-Osteonekrose, Knochennekrose des äusseren Gehörgangs.
• +Atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen (Klasseneffekt der Bisphosphonate) wurden berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nykturie
• -Allgemeine Erkrankungen
• -periphere Ödeme
• +Bei einzelnen Paget-Patienten: Nycturie.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Sehr selten: Fertilitätsstörungen beim Mann.
• +Untersuchungen
• +Selten: abnorme Leberfunktionswerte.
• +Asymptomatische Hypokalzämie.
• -Symptome
• -Nach massiver Überdosierung von Risedronat kann ein Absinken der Calciumwerte im Serum erwartet werden. Bei einigen dieser Patienten können auch klinische Symptome einer Hypocalciämie und/oder Hypophosphatämie auftreten.
• -Therapie einer Überdosierung
• -Zur Behandlung einer Risedronat-Überdosierung liegen keine spezifischen Informationen vor.
• -Durch Gabe von Milch oder Antazida, welche Magnesium, Calcium oder Aluminium enthalten, kann Risedronat gebunden und dadurch die Absorption des Natrium-Risedronats reduziert werden. Im Falle einer massiven Überdosierung kann zur Entfernung von nicht resorbiertem Risedronat eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden, sofern diese innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme erfolgt.
• -Im Falle einer Hypocalciämie ist zu erwarten, dass die üblichen Standardverfahren zur Behandlung einer Hypocalciämie, einschliesslich intravenöser Calciumgaben, den Calciumspiegel normalisieren und die Symptome der Hypocalciämie mindern können.
• +Zur Behandlung einer Überdosierung mit Actonel liegen keine spezifischen Informationen vor.
• +Nach massiver Überdosierung kann ein Absinken der Kalziumwerte im Serum erwartet werden. Bei einigen dieser Patienten können auch Anzeichen und Symptome einer Hypokalzämie und Hypophosphatämie auftreten.
• +Milch oder Antazida, welche Magnesium, Calcium oder Aluminium enthalten, sollen gegeben werden um Risedronat zu binden und die Absorption des Natrium-Risedronats zu vermindern. In Fällen von massiver Überdosierung kann eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden, um nicht absorbiertes Risedronat zu eliminieren.
• -Risedronat-Natrium ist ein Pyridinyl-Bisphosphonat, dass sich an das Hydroxy-apatit der Knochen anlagert und die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption vermindert, während die Knochenneubildung auf niedrigerem Niveau erhalten bleibt.
• +Natrium-Risedronat ist ein Pyridinyl-Bisphosphonat, dass sich an das Hydroxy-apatit der Knochen anlagert und die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption vermindert, während die Knochenneubildung auf verringertem Niveau erhalten bleibt.
• +In präklinischen Studien zeigte Risedronat eine starke Anti-Osteoklasten, antiresorptive Wirkung, welche dosisabhängig zu einer Zunahme der Bone Mineral Density und biomechanischen Knochenstärke führte. Histomorphometrisch wurde bei Ratten und Hunden gezeigt, dass die Natrium-Risedronatbehandlung den Knochenturnover (Knochenresorption und Knochenbildung) am Ort des Knochenumbaus vermindert.
• +
• -Risedronat hemmt die Knochenresorption durch die Osteoklasten, was dosisabhängig zu einer Zunahme der Knochendichte (bone mineral density, BMD) führt. Die biologische Aktivität von 5 mg Natrium-Risedronat wurde durch Messung von Knochenmarkern während pharmakodynamischer und klinischer Studien bestätigt. Mit Actonel 5 mg wurde bei postmenopausalen Frauen innerhalb des ersten Behandlungsmonats eine Reduktion der biochemischen Marker des Knochenumbaus beobachtet. Diese erreichte nach 3-6 Monaten ein Maximum und blieb dann im Verlauf der weiteren Behandlung konstant. Diese Resultate zeigen, dass Risedronat-Natrium eine mässige Reduktion der Knochenresorption bewirkt. Der Knochenturnover wird reduziert, während die Osteoblastenaktivität und die Knochenmineralisierung erhalten bleiben.
• -Bei Männern zeigte sich unter Actonel 35 mg, Wochentabletten nach einer Behandlungsdauer von 3 und 24 Monaten ebenfalls eine Reduktion der Knochenmarker.
• +Die biologische Aktivität von 5 mg Natrium-Risedronat wurde durch Messung von Knochenmarkern während pharmakodynamischer und klinischer Studien bestätigt. Mit Actonel 5 mg wurde bei postmenopausalen Frauen eine Reduktion in biochemischen Markern des Knochenumbaus innerhalb des ersten Behandlungsmonats beobachtet, diese erreichte nach 3-6 Monaten ein Maximum und blieb im Verlauf der weiteren Behandlung konstant. Die Reduktion der biochemischen Marker des Knochenumbaus war gleich mit Actonel 35 mg Wochentabletten und Actonel 5 mg/Tag. Diese Resultate zeigen, dass Natrium-Risedronat eine mässige Reduktion der Knochenresorption und des Knochenturnovers bewirken, während die Knochenneubildung, die ebenfalls vermindert ist, erhalten bleibt.
• +Bei Männern, die mit Actonel 35 mg, Wochentabletten behandelt wurden, fand sich nach drei Behandlungsmonaten und nach 24 Monaten eine Reduktion der biochemischen Marker des Knochenumbaus.
• +Vergleich der Dosis 5 mg/Tag und 35 mg/Woche
• +Basierend auf der Knochendichte von Lendenwirbeln bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, waren in einer klinischen Studie Actonel 35 mg Wochentabletten und Actonel 5 mg/Tag nach einem Jahr therapeutisch äquivalent. Ebenso war die Zunahme der Knochendichte im proximalen Femur, im Schenkelhals und im Trochanter bei beiden Gruppen gleich.
• -Die Wirksamkeitsstudien, deren Befunde nachfolgend beschrieben sind, wurden, so nicht anders angegeben, mit Risedronat-Filmtabletten der Dosisstärke 5mg (für die tägliche Einnahme) durchgeführt. Das entsprechende Studienprogramm schloss eine breite Population postmenopausaler Patientinnen (d.h. von der frühen bis zur späten Menopause) mit oder ohne vorbestehende osteoporotische Frakturen ein. Alle Patientinnen erhielten zusätzlich zur Studienmedikation eine Supplementierung mit Calcium sowie, im Falle niedriger Ausgangswerte, mit Vitamin D. In einer der Studien wurde auch an rund 500 Frauen in der frühen Menopause eine Actonel-Monotherapie mit der gleichzeitigen Gabe einer Östrogen-Substitutionstherapie verglichen.
• -Therapeutische Äquivalenz der 5mg Filmtabletten mit den 35mg Filmtabletten konnte gezeigt werden.
• -Die Resultate dieser Placebo-kontrollierten Studien zeigen:
• -Actonel reduzierte die Häufigkeit von Wirbelfrakturen bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose im Vergleich zu Placebo signifikant. Dieser Effekt wurde bereits am Ende des ersten Behandlungsjahres gefunden. Ein signifikanter Nutzen wurde auch bei Patientinnen gezeigt, bei welchen zu Studienbeginn bereits mehrfache Frakturen vorlagen.
• -In einer Studie an 70-79-jährigen Frauen wurde das Risiko von Hüftfrakturen nach 3 Jahren im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert.
• -Auch die Gesamthäufigkeit des kombinierten Endpunktes von nichtvertebralen, osteoporosebedingten Frakturen an Hüfte, Handgelenk, Oberarm, Becken, Schlüsselbein und Bein wurde durch Actonel reduziert.
• -Actonel erhöhte im Vergleich zu Placebo die BMD an LWS, Schenkelhals und Trochanter sowie am Handgelenk signifikant und verhinderte einen Knochenverlust des mittleren Radiusschaftes. In einer Studie fand sich eine signifikante Erhöhung der BMD an LWS, Femurhals und Trochanter bereits 3 Monate nach Behandlungsbeginn, welche bis zum Behandlungsende anhielt. Die Wirkung am distalen Radius war hingegen nicht zu allen Zeitpunkten signifikant.
• -Die Zunahme der BMD an der LWS war signifikant stärker, wenn Actonel vor dem Frühstück statt zu einer anderen Tageszeit eingenommen wurde.
• -Actonel reduzierte bei postmenopausalen Frauen die Körpergrössenabnahme nach 3 Jahren im Vergleich zu Placebo signifikant. Dies stand im Einklang mit einer signifikant verminderten Progression der Indices für Wirbeldeformationen.
• -Relevante Sicherheitsbefunde
• -Knochenbiopsien von postmenopausalen Frauen, welche während 2-3 Jahren täglich mit 5 mg Actonel behandelt wurden, zeigten die erwartete mässige Abnahme im Knochenumbau. Die Knochenbildung, während der Actonel-Behandlung war hinsichtlich lamellarer Struktur und Knochenmineralisation normal.
• -Endoskopische Befunde von Patientinnen mit mittleren bis schweren gastrointestinalen Beschwerden in Actonel- und Kontrollgruppen ergaben unter Einhaltung der in der Rubrik «Dosierung / Anwendung» empfohlenen Vorsichtsmassnahmen keine Hinweise auf Magen-, Duodenal- oder Oesophagusulcera in Zusammenhang mit der Behandlung. Selten wurde in der Actonelgruppe eine Duodenitis beobachtet.
• +Das klinische Programm schloss einen weiten Bereich von Frauen in früher und später Postmenopause mit oder ohne Frakturen ein. Die Resultate dieser Studien zeigen:
• +•Täglich 5 mg Actonel verminderte die Häufigkeit von Wirbelfrakturen bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose im Vergleich zur Kontrolle signifikant (beide Patientengruppen erhielten Calcium und bei tiefen Ausgangswerten Vitamin D). Dieser Effekt wurde bereits am Ende des ersten Behandlungsjahres gefunden. Ein signifikanter Nutzen wurde auch bei Frauen mit mehrfachen Frakturen vor Beginn gezeigt.
• +Gemäss den Resultaten einer Studie verminderte 2,5 oder 5 mg Actonel/Tag im Vergleich zur Kontrolle (Placebo) bei 70-79-jährigen postmenopausalen Frauen nach 3 Jahren das Risiko von Hüftfrakturen signifikant.
• +Täglich 5 mg Actonel verminderte im Vergleich zur Kontrolle nach 3 Jahren auch die Gesamthäufigkeit des zusammengesetzten Endpunktes von nichtvertebralen, osteoporosebedingten Frakturen an Hüfte, Handgelenk, Oberarm, Becken, Schlüsselbein und Bein.
• +•Täglich 5 mg Actonel erhöhte im Vergleich zur Kontrolle die Knochendichte (Bone Mineral Density) von Lendenwirbeln, Schenkelhals, Trochanter sowie Handgelenk signifikant und verhinderte einen Knochenverlust des mittleren Radiusschaftes. In einer Studie wurde eine signifikante Erhöhung bei Lendenwirbeln, Femurhals und Trochanter bereits 3 Monate nach Behandlungsbeginn gefunden und hielt bis zum Ende der Behandlungsdauer an. Die Wirkung am distalen Radius war nicht zu allen Zeitpunkten signifikant.
• +•Täglich 5 mg Actonel reduzierte bei postmenopausalen Frauen die Körpergrössenabnahmen nach 3 Jahren im Vergleich zur Kontrolle signifikant. Dies war im Einklang mit der signifikant verminderten Progression der Indices für Wirbeldeformationen.
• +•Knochenbiopsien von postmenopausalen Frauen, welche während 2-3 Jahren täglich mit 5 mg Actonel behandelt wurden, zeigten die erwartete mässige Abnahme im Knochenumbau. Die Knochenbildung während der Actonel-Behandlung war normal hinsichtlich lamellarer Struktur und Knochenmineralisation.
• +•Endoskopische Befunde von Patientinnen mit mittleren bis schweren gastrointestinalen Beschwerden in Actonel- und Kontrollgruppen ergaben unter Einhaltung der empfohlenen Vorsichtsmassnahmen bei der Dosierung/Anwendung keine Hinweise auf Magen-, Duodenal- oder Oesophagusulcera in Zusammenhang mit der Behandlung, obwohl in der Actonelgruppe Duodenitis selten beobachtet wurde.
• +•Bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose war die Zunahme der Knochendichte (BMD) an den Lendenwirbeln signifikant grösser, wenn Actonel vor dem Frühstück statt zu einer anderen Tageszeit eingenommen wurde.
• -In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden n=285 männliche Patienten mit Osteoporose (T-Score an der LWS -3,21) mit Actonel 35 mg pro Woche behandelt. Die Patienten erhielten gleichzeitig Calcium und Vitamin D. Es zeigte sich im Vergleich zu Placebo nach 6 und 24 Monaten eine signifikante Zunahme der BMD an LWS, Schenkelhals und Trochanter.
• +In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 285 Männern mit Osteoporose (T-Score LWS -3,21) zeigte sich bei Behandlung mit Actonel 35 mg pro Woche mit gleichzeitiger Gabe von Kalzium und Vitamin D eine signifikante Zunahme der Knochendichte der Lendenwirbelsäule, des Schenkelhalses und des Trochanters im Vergleich mit Placebo nach 6 und 24 Monaten.
• -Die Wirksamkeit von Actonel 5mg täglich zur Behandlung und Prävention der Kortikosteroid-induzierten Osteoporose wurde in mehreren Placebo-kontrollierten Studien untersucht. In diese Studien waren sowohl Patienten eingeschlossen, welche die Kortikosteroidtherapie (≥7,5 mg Prednison/Tag oder Äquivalent) bereits seit mehr als 6 Monaten einnahmen, als auch solche, bei welchen erst innerhalb der vorangegangenen 3 Monate mit der Steroidtherapie begonnen worden war. Alle Studienteilnehmer erhielten zusätzlich Calcium. In der Studie mit neu begonnener Steroidtherapie erhielten darüber hinaus alle Patienten zusätzlich eine Supplementierung mit Vitamin D. Die Resultate dieser Studien zeigen:
• -·Unter Actonel blieb die BMD an LWS, Femurhals und Trochanter im Vergleich zu Placebo erhalten oder wurde sogar erhöht.
• -·Actonel reduzierte die Häufigkeit von Wirbelfrakturen bei Patienten mit Kortikosteroid-induzierter Osteoporose im Vergleich zu Placebo nach einem Jahr. Dies war über die Gesamtheit aller Studien statistisch signifikant.
• -·Histologische Untersuchungen der Knochenbiopsien von Patienten mit Kortikosteroid- und Actonelbehandlung zeigten, dass eine normale Knochenstruktur und Knochenbildung vorlag und der Knochenumbau unverändert erhalten wurde.
• -Osteodystrophia deformans (Morbus Paget)
• -Die Wirksamkeit von Risedronat-Natrium 30 mg täglich wurde in sechs klinischen Studien an insgesamt über 390 männlichen und weiblichen Patienten über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten untersucht. Zwei dieser Studien waren aktiv kontrolliert (Vergleichspräparat war 400 mg Etidronat/Tag). Bei den übrigen vier Studien handelte es sich um Open-Label-Studien.
• -Nach 2-monatiger Behandlung mit 30 mg Actonel/Tag war der Anteil der Patienten, bei welchen sich die alkalische Serumphosphatase (AP) normalisiert hatte, signifikant höher als unter dem aktiven Komparator (400 mg Etidronat/Tag; 77% vs. 11%). Signifikante Unterschiede wurden auch für die Abnahme von Hydroxyprolin/Kreatinin und Desoxypyridinolin/Kreatinin im Urin gefunden.
• -Röntgenuntersuchungen zu Therapiebeginn und nach 6 Monaten zeigten eine Abnahme im Ausmass der osteolytischen Läsionen sowohl im appendikulären wie im axialen Skelett. Osteolytische Läsionen der unteren Extremitäten besserten sich oder blieben unverändert. Es wurden keine neuen Frakturen beobachtet.
• -Der beobachtete Effekt war bei allen Paget-Patienten ähnlich, unabhängig von einer allfälligen Vorbehandlung und vom Schweregrad der Erkrankung. Erfahrungen liegen nur für eine Behandlungsdauer von bis zu 3 Jahren vor.
• +Das klinische Programm untersuchte die Behandlung und Prävention der Kortikosteroid-induzierten Osteoporose. Es umfasste Patienten, welche die Kortikosteroidtherapie (≥7,5 mg Prednison/Tag oder Äquivalent) innerhalb der vorangegangenen 3 Monate begonnen hatten und solche, die Kortikosteroide seit mehr als 6 Monaten einnahmen. Die Resultate dieser Studien zeigen:
• +•Täglich 5 mg Actonel erhält oder erhöht die Bone Mineral Density von Lendenwirbeln, Femurhals und Trochanter im Vergleich zu Placebo.
• +•Täglich 5 mg Actonel verminderte die Häufigkeit von Wirbelbrüchen bei Patienten mit Kortikosteroid-induzierter Osteoporose im Vergleich zu Kontrollen nach einem Jahr. Dies war über die Gesamtheit aller Studien statistisch signifikant.
• +•Histologische Untersuchungen der Knochenbiopsien von Patienten mit Kortikosteroid- und Actonelbehandlung zeigten, dass eine normale Knochenstruktur und Knochenbildung vorlag und der Knochenumbau unverändert erhalten wurde.
• +Paget-Krankheit (Osteodystrophia deformans)
• +Im klinischen Programm wurde Actonel bei Patienten mit Paget-Krankheit untersucht. Nach 2-monatiger Behandlung mit 30 mg Actonel/Tag:
• +•War die alkalische Serumphosphatase bei 77% der Patienten normalisiert, gegenüber 11% bei der Vergleichstherapie (400 mg Etidronat/Tag während 6 Monaten). Signifikante Reduktionen wurden gefunden für Hydroxyprolin/Kreatinin und Deoxypyridinolin/Kreatinin im Urin, sowie für die alkalische Serumphosphatase.
• +•Röntgenuntersuchungen zu Therapiebeginn und nach 6 Monaten zeigten eine Abnahme im Ausmass der osteolytischen Läsionen sowohl im appendikulären wie im axialen Skelett. Osteolytische Läsionen der unteren Extremitäten besserten sich oder blieben unverändert. Es wurden keine neuen Frakturen beobachtet.
• +Der beobachtete Effekt war bei allen Paget-Patienten ähnlich, unabhängig von einer allfälligen Vorbehandlung und vom Schweregrad der Krankheit. Bis jetzt liegen Erfahrungen nur für eine Behandlung während 3 Jahren vor.
• -Risedronat-Natrium wird im oberen Gastrointestinaltrakt resorbiert und erreicht ungefähr 1 Stunde nach oraler Gabe maximale Plasmakonzentrationen. Im untersuchten Dosisbereich (Einzeldosis 2,5-30 mg; wiederholte Gabe von 2,5-5 mg/Tag und bis 50 mg wöchentlich) war die Absorption unabhängig von der Dosierung.
• -Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Tabletten beträgt <1%. Sie wird halbiert, falls Risedronat-Natrium mit Nahrung oder weniger als 30 Min. vor dem Frühstück verabreicht wird.
• +Die Absorption nach oraler Gabe erfolgt relativ rasch (tmax ~1 Std.) im oberen Gastrointestinaltrakt. Im untersuchten Bereich (Einzeldosis 2,5-30 mg; wiederholte Gabe von 2,5-5 mg/Tag und bis 50 mg wöchentlich) ist die Absorption unabhängig von der Dosierung. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Tabletten beträgt <1%. Sie wird halbiert, falls Natrium-Risedronat mit Nahrung oder weniger als 30 Min. vor dem Frühstück verabreicht wird. Die Bioverfügbarkeit bei Männern und Frauen war ähnlich.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 6,3 l/kg. Im Plasma liegt der Wirkstoff zu etwa 24% proteingebunden vor.
• +Studien bei Ratten und Hunden, denen eine Einzeldosis von 14C-Risedronat intravenös verabreicht wurde, haben gezeigt, dass ca. 60% der Dosis in den Knochen wiedergefunden wird. Beim Menschen beträgt das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State 6,3 l/kg. Im menschlichen Plasma wird die Substanz zu etwa 24% an Proteine gebunden.
• -Es gibt keine Hinweise auf eine systemische Metabolisierung von Risedronat-Natrium.
• +Es gibt keine Hinweise, dass Natrium-Risedronat im Körper oder durch die Darmflora metabolisiert wird.
• -Nach oraler Gabe zeigt das Serumkonzentrationsprofil einen mehrphasischen Zeitverlauf: die initiale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 1½ Stunden, die terminale exponentiale Halbwertszeit 480 Stunden. Etwa die Hälfte der absorbierten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden, und 90% einer oral verabreichten Dosis wurden innerhalb von 10 Tagen im Urin wiedergefunden. Die mittlere renale Clearance beträgt 0,0677 l/h/kg, die mittlere orale Clearance 14,9 l/h/kg. Die Differenz beruht primär auf der nicht-renalen Clearance oder der Clearance durch Adsorption an die Knochen. Die renale Clearance ist nicht konzentrationsabhängig. Es besteht eine lineare Beziehung zwischen der renalen Clearance und der Kreatinin-Clearance.
• -Nicht absorbiertes Risedronat-Natrium wird unverändert mit den Faeces ausgeschieden.
• +Etwa die Hälfte der absorbierten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden und 90% einer oral verabreichten Dosis wird innerhalb von 10 Tagen im Urin wiedergefunden. Die mittlere renale Clearance beträgt 0,0677 l/h/kg und die mittlere orale Clearance 14,9 l/h/kg. Die Differenz beruht primär auf der nicht-renalen Clearance oder der Clearance durch Adsorption an die Knochen. Die renale Clearance ist nicht konzentrationsabhängig.
• +Nicht absorbiertes Risedronat wird unverändert mit den Faeces ausgeschieden. Ist Natrium-Risedronat absorbiert, so zeigt das Serumkonzentrationsprofil einen mehrphasischen Zeitverlauf: die initiale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 1½ Stunden und die terminale exponentiale Halbwertszeit 480 Stunden.
• -Bioverfügbarkeit und Distribution waren bei älteren (>60-jährigen) und jüngeren Probanden ähnlich. Auch bei Patienten ≥75 Jahre fanden sich keine relevanten Unterschiede gegenüber jungen Erwachsenen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Ausserhalb der zugelassenen Indikationen wurde die Pharmakokinetik von Risedronat bei pädiatrischen Patienten mit Osteogenesis imperfecta im Alter von 4-<16 Jahren untersucht. Die vorhandenen Studiendaten deuten jedoch auf ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis in dieser Population aufgrund mangelnder Wirksamkeit hin.
• +Die Bioverfügbarkeit und Verteilung war bei älteren (>60-jährigen) und jüngeren Personen ähnlich.
• -Klinische Daten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sind beschränkt. Im untersuchten Bereich wurde ein linearer Zusammenhang zwischen renaler Clearance und Kreatinin-Clearance gefunden (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Risedronat-Natrium wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht, da der Wirkstoff nicht hepatisch metabolisiert wird.
• -Geschlecht
• -Die Bioverfügbarkeit von Risedronat war bei männlichen und weiblichen Probanden ähnlich.
• +Klinische Daten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sind beschränkt. Im untersuchten Bereich wurde ein linearer Zusammenhang zwischen renaler Clearance und Kreatinin-Clearance gefunden.
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min ist keine Dosisanpassung nötig.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -In toxikologischen Studien an Ratten und Hunden wurde eine dosisabhängige Hepatotoxizität von Risedronat-Natrium beobachtet, primär als erhöhte Leberenzyme, die bei der Ratte mit histologischen Veränderungen einherging. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist unbekannt. Testikuläre Toxizität trat bei Ratten und Hunden bei Expositionen auf, die über der humantherapeutischen Exposition lagen. Dosisabhängige Fälle von Irritationen der oberen Atemwege wurden bei Nagetieren häufig bemerkt. Ähnliche Effekte wurden bei anderen Bisphosphonaten beobachtet. In länger dauernden Untersuchungen bei Nagetieren wurden zudem Auswirkungen auf die unteren Atemwege beobachtet, allerdings ist die klinische Relevanz dieser Beobachtungen unklar.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Expositionen, die ähnlich der klinischen Exposition waren, Knochenveränderungen an Sternum und/oder Schädel der Feten behandelter Ratten beobachtet, sowie Hypocalciämie und Mortalität bei trächtigen weiblichen Tieren, die den Wurf austrugen. Es gab keine Hinweise auf Teratogenität bei Dosen von 3,2 mg/kg/Tag bei Ratten und 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen, allerdings sind nur von einer geringen Anzahl Kaninchen Daten verfügbar. Toxizität bei den Muttertieren verhinderte die Untersuchung höherer Dosen.
• -Genotoxizität/Kanzerogenität
• -Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten wurden eine peripartale, mütterliche Hypokalzämie und fötale Ossifikationsstörungen (Sternebrae und Schädel) gefunden.
• +In den üblichen in vitro und in vivo Untersuchungen (Ames-Test, Säugerzellkulturen, Chromosomenaberrationstests) zeigte Risedronat keine Mutagenität und Studien bei Mäusen und Ratten ergaben auch keine Hinweise auf eine Karzinogenität.
• +In Studien zur chronischen Toxizität bei Ratten und Hunden wurden Effekte auf die Hoden nach der Exposition auf systemisch toxischen Dosen beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Actonel 30 mg Filmtabletten: 28 [B].
• -Actonel 35 mg Wochentabletten, Filmtabletten: 4 und 12 [B].
• +Actonel 30 mg Tabletten: 28 [B].
• +Actonel 35 mg Wochentabletten: 4 und 12 [B].
• -Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon
• +Labatec Pharma S.A., 1217 Meyrin (Genève)
• -September 2025
• +Mai 2021