• -Trizivir darf nicht gleichzeitig mit hohen Dosen Co-trimoxazol, wie sie zur Behandlung der Pneumocystis-carinii-Infektionen zum Einsatz kommen, verabreicht werden.
• +Trizivir darf nicht gleichzeitig mit hohen Dosen Co-trimoxazol, wie sie zur Behandlung der Pneumocystis jiroveci Infektionen zum Einsatz kommen, verabreicht werden.
• -·Trizivir ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels oder bei Patienten, die unter der Behandlung mit einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen®, Kivexa®, Triumeq®) eine vermutete Abacavir HSR hatten, unabhängig vom HLA-B*5701-Status.
• +·Trizivir ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels oder bei Patienten, die unter der Behandlung mit einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Triumeq) eine vermutete Abacavir HSR hatten, unabhängig vom HLA-B*5701-Status.
• -Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
• +Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci Pneumonie (oft als PCP oder PJP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
• -Bei Patienten im Anfangsstadium der HIV-Erkrankung können die Blutuntersuchungen abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten in grösseren Zeitabständen, beispielsweise alle 1 bis 3 Monate, durchgeführt werden. Beim Auftreten einer schweren Anämie oder bei Patienten, die eine Beeinträchtigung des Knochenmarks aufwiesen (Hämoglobin <9 g/dl resp. 5,59 mmol/l oder Neutrophilenzahl <1,0× 109/l), ist eine Dosisanpassung für Zidovudin erforderlich. In diesen Fällen wird die Anwendung der Abacavir-, Lamivudin- und Zidovudin-haltigen Monopräparate (Ziagen, 3TC® resp. Retrovir® AZT®) empfohlen.
• +Bei Patienten im Anfangsstadium der HIV-Erkrankung können die Blutuntersuchungen abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten in grösseren Zeitabständen, beispielsweise alle 1 bis 3 Monate, durchgeführt werden. Beim Auftreten einer schweren Anämie oder bei Patienten, die eine Beeinträchtigung des Knochenmarks aufwiesen (Hämoglobin <9 g/dl resp. 5,59 mmol/l oder Neutrophilenzahl <1,0× 109/l), ist eine Dosisanpassung für Zidovudin erforderlich. In diesen Fällen wird die Anwendung der Abacavir-, Lamivudin- und Zidovudin-haltigen Monopräparate (Ziagen, 3TC resp. Retrovir AZT) empfohlen.
• -Myokardinfarkt: In einer prospektiven epidemiologischen Beobachtungsstudie zur Untersuchung der Myokardinfarkt-Rate bei Patienten mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie wurde die Anwendung von Abacavir während der letzten 6 Monate mit einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von GSK gesponserten klinischen Studien wurde bei der Anwendung von Abacavir kein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko beobachtet. Es wurde kein biologischer Mechanismus festgestellt, der den möglichen Anstieg des Myokardinfarkt-Risikos erklären könnte.
• -Insgesamt lassen die verfügbaren Daten zum Zusammenhang zwischen Myokardinfarkt und Abacavir-Behandlung aus Beobachtungskohorten und kontrollierten klinischen Studien keine klaren Schlüsse zu.
• -Als Vorsichtsmassnahme sollte bei der Verschreibung von antiretroviralen Therapien, einschliesslich Abacavir, das zugrunde liegende Risiko für koronare Herzkrankheiten berücksichtigt werden, und es sollten Massnahmen getroffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) zu minimieren.
• +Myokardinfarkt: In mehreren epidemiologischen Beobachtungsstudien wurde die Anwendung von Abacavir mit einem erhöhten Myokardinfarkt Risiko in Verbindung gebracht. Meta-Analysen randomisierter kontrollierter Studien haben kein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko unter Abacavir ergeben. Bislang gibt es keinen gesicherten biologischen Mechanismus, der eine mögliche Risikoerhöhung erklären könnte.
• +Die aus Beobachtungsstudien und kontrollierten klinischen Studien vorliegenden Ergebnisse fallen insgesamt uneinheitlich aus und bieten daher keine schlüssige Evidenz bezüglich eines Kausalzusammenhangs zwischen der Behandlung mit Abacavir und dem Risiko eines Myokardinfarktes.
• +Als Vorsichtsmassnahme sollte bei der Verschreibung von antiretroviralen Therapien, einschliesslich Abacavir, das zugrundeliegende Risiko für koronare Herzkrankheiten berücksichtigt werden, und es sollten Massnahmen getroffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) zu minimieren.
• +Sorbitol: Die Koadministration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von 300 mg einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition (AUC∞) um 14%, 32% bzw. 36% sowie der Cmax von Lamivudin um 28%, 52% bzw. 55%. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.
• +
• -Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulfamethoxazol. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Trizivir mit Co-trimoxazol notwendig ist, sollte der Patient klinisch überwacht werden. Die Auswirkungen von höheren Dosen von Trimethoprim auf die Pharmakokinetik von Lamivudin sind nicht untersucht worden, deshalb soll die gleichzeitige Verabreichung von Trizivir und hochdosiertem Co-trimoxazol, wie es zur Behandlung der Pneumocystis-carinii-Infektionen und Toxoplasmose zum Einsatz kommt, vermieden werden (vgl. «Kontraindikation»).
• -In vitro wurde gezeigt, dass Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Zalcitabin hemmen kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Trizivir mit Zalcitabin ist daher nicht empfohlen.
• +Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulfamethoxazol. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Trizivir mit Co-trimoxazol notwendig ist, sollte der Patient klinisch überwacht werden. Die Auswirkungen von höheren Dosen von Trimethoprim auf die Pharmakokinetik von Lamivudin sind nicht untersucht worden, deshalb soll die gleichzeitige Verabreichung von Trizivir und hochdosiertem Co-trimoxazol, wie es zur Behandlung der Pneumocystis jiroveci Infektionen und Toxoplasmose zum Einsatz kommt, vermieden werden (vgl. «Kontraindikation»).
• +Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.
• +Für Zidovudin relevante Interaktionen
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• -Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.
• -Cytochrom P450 spielt beim Abbau von Abacavir keine wesentliche Rolle, Abacavir ist kein Induktor oder Inhibitor von Cytochrom P450 Enzymen und hat in klinisch relevanten Konzentrationen in vitro keine Wechselwirkungen mit über CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2D6 metabolisierten Arzneimitteln.
• -Starke Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenobarbital und Phenytoin können durch ihre Wirkung auf die UDP-Glucuronyltransferasen die Plasmakonzentration von Abacavir leicht verringern.
• +Cytochrom P450 spielt beim Abbau von Abacavir keine wesentliche Rolle, Abacavir ist kein Induktor oder Inhibitor von Cytochrom P450 Enzymen und hat in klinisch relevanten Konzentrationen in vitro keine Wechselwirkungen mit über CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2D6 metabolisierten Arzneimitteln.
• +Starke Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenobarbital und Phenytoin können durch ihre Wirkung auf die UDP-Glucuronyltransferasen die Plasmakonzentration von Abacavir leicht verringern.
• -Verschiedene Studien bei mit Lamivudin, Zidovudin und Abacavir behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Lamivudin, Zidovudin und Abacavir in der menschlichem Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar sind. Auch im Serum der gestillten Kinder konnten Lamivudin und Zidovudin in niedrigen Konzentrationen gemessen werden.
• +Verschiedene Studien bei mit Lamivudin, Zidovudin und Abacavir behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Lamivudin, Zidovudin und Abacavir in der menschlichen Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar sind. Auch im Serum der gestillten Kinder konnten Lamivudin und Zidovudin in niedrigen Konzentrationen gemessen werden.
• -Über unerwünschte Ereignisse wurde unter Behandlung mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin als Monopräparate oder in Kombination (Combivir®) berichtet. Die Erfahrungen mit Trizivir sind beschränkt.
• +Über unerwünschte Ereignisse wurde unter Behandlung mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin als Monopräparate oder in Kombination (Combivir) berichtet. Die Erfahrungen mit Trizivir sind beschränkt.
• -Gelegentlich: Neutropenie, Anämie(beide gelegentlich in schwerer Form; traten bei der Kombination mit Zidovudin auf), Thrombozytopenie.
• +Gelegentlich: Neutropenie, Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form; traten bei der Kombination mit Zidovudin auf), Thrombozytopenie.
• -Lamivudin zeigte in vivoin Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die 40-50× höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen, keine genotoxische Aktivität. Zidovudin zeigte nach wiederholter oraler Verabreichung im Micronucleus-Test bei der Maus und der Ratte klastogene Effekte. In einer Untersuchung von Lymphozyten aus peripherem Blut von AIDS-Patienten, die Zidovudin erhielten, wurde eine erhöhte Anzahl von Chromosomenbrüchen festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar. Abacavir besitzt sowohl in vitro wie auch in vivo in hohen Konzentrationen ein wenn auch geringes Potential, Chromosomenbrüche zu verursachen, daher muss ein mögliches Risiko für den Menschen gegen den zu erwartenden Nutzen der Behandlung abgewogen werden.
• +Lamivudin zeigte in vivo in Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die 40-50× höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen, keine genotoxische Aktivität. Zidovudin zeigte nach wiederholter oraler Verabreichung im Micronucleus-Test bei der Maus und der Ratte klastogene Effekte. In einer Untersuchung von Lymphozyten aus peripherem Blut von AIDS-Patienten, die Zidovudin erhielten, wurde eine erhöhte Anzahl von Chromosomenbrüchen festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar. Abacavir besitzt sowohl in vitro wie auch in vivo in hohen Konzentrationen ein wenn auch geringes Potential, Chromosomenbrüche zu verursachen, daher muss ein mögliches Risiko für den Menschen gegen den zu erwartenden Nutzen der Behandlung abgewogen werden.
• +In Reproduktionstoxizitätsstudien an Tieren wurde gezeigt, dass Abacavir, Lamivudin und Zidovudin die Plazentaschranke passieren.
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• -November 2016.
• +März 2018.