• + 
• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +0.5 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze à 135 bzw. 180 µg pegyliertes Interferon alfa-2a.
• +Pegasys liegt als klare, farblose bis schwach gelbe Lösung vor.
• + 
• -Chronische Hepatitis B
• +Chronische Hepatitis B
• -* Fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose (Metavir- oder Knodell-Skala).
• +*  Fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose (Metavir- oder Knodell-Skala).
• + 
• + 
• + 
• + 
• + 
• +
• -Chronische Hepatitis B
• -Das empfohlene Therapieschema für Patienten mit chronischer Hepatitis B beträgt einmal wöchentlich 180 µg während 48 Wochen unter die Bauchhaut oder die Haut eines Oberschenkels. Die verfügbaren Daten zu den vergleichenden Wirkungen der Dosen 90 µg und 180 µg Pegasys über eine Dauer von 24 und 48 Wochen bei HBeAg-positiven Patienten zeigen, dass 180 µg während 48 Wochen im Vergleich zu den anderen Behandlungsarmen das wirksamste Therapieregime darstellt (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“). Bezüglich einer Verlängerung der Behandlung über 48 Wochen hinaus liegen nur begrenzte Daten bei HBeAg-negativen Patienten (hauptsächlich Genotyp D) vor (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“). Die Kombination Pegasys und Lamivudin zeigte keinen Vorteil gegenüber Pegasys-Monotherapie (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• + 
• +Chronische Hepatitis B
• +Das empfohlene Therapieschema für Patienten mit chronischer Hepatitis B beträgt einmal wöchentlich 180 µg während 48 Wochen unter die Bauchhaut oder die Haut eines Oberschenkels. Die verfügbaren Daten zu den vergleichenden Wirkungen der Dosen 90 µg und 180 µg Pegasys über eine Dauer von 24 und 48 Wochen bei HBeAg-positiven Patienten zeigen, dass 180 µg während 48 Wochen im Vergleich zu den anderen Behandlungsarmen das wirksamste Therapieregime darstellt (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“). Bezüglich einer Verlängerung der Behandlung über 48 Wochen hinaus liegen nur begrenzte Daten bei HBeAg-negativen Patienten (hauptsächlich Genotyp D) vor (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“). Die Kombination Pegasys und Lamivudin zeigte keinen Vorteil gegenüber Pegasys-Monotherapie (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• + 
• +
• -Zur Behandlung mit Pegasys alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln wie Ribavirin und/oder mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln (DAAs) (anti-HCV-Medikamente) wird die subkutane Gabe von 180 µg einmal wöchentlich unter die Bauchhaut oder die Haut eines Oberschenkels empfohlen.
• +Zur Behandlung mit Pegasys alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln wie Ribavirin und/oder mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln (DAAs) (anti-HCV-Medikamente) wird die subkutane Gabe von 180 µg einmal wöchentlich unter die Bauchhaut oder die Haut eines Oberschenkels empfohlen.
• + 
• +
• -Mit HCV-Genotyp 1 infizierte Patienten, die in Woche 4 nachweisbare HCV-RNA haben, sollten ungeachtet der Viruslast vor der Behandlung eine Therapie mit einer Dauer von 48 Wochen erhalten. Eine Behandlung von 24 Wochen Dauer kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Infektion aufweisen mit Genotyp 1 mit niedriger Ausgangsviruslast (LVL) (£ 800’000 IU/ml) infiziert sind, oder mit Genotyp 4, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben. Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann jedoch mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden sein als eine Behandlungsdauer von 48 Wochen. Bei diesen Patienten sollten bei Entscheidungen über die Behandlungsdauer die Tolerabilität gegenüber Kombinationstherapie sowie zusätzliche Prognosefaktoren wie das Ausmass an Fibrose berücksichtigt werden. Eine Verkürzung der Behandlungsdauer bei Patienten mit Genotyp 1 und hoher Viruslast (HVL) (> 800’000 IU/ml) zu Beginn, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben, sollte sogar noch vorsichtiger erwogen werden, da die begrenzten vorliegenden Daten darauf hinweisen, dass sich dies negativ auf das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained virologic response, SVR) auswirken kann (siehe Tabelle 1 und „Klinische Wirksamkeit“).
• +Mit HCV-Genotyp 1 infizierte Patienten, die in Woche 4 nachweisbare HCV-RNA haben, sollten ungeachtet der Viruslast vor der Behandlung eine Therapie mit einer Dauer von 48 Wochen erhalten. Eine Behandlung von 24 Wochen Dauer kann für Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Infektion aufweisen mit Genotyp 1 mit niedriger Ausgangsviruslast (LVL) (£ 800’000 IU/ml) infiziert sind, oder mit Genotyp 4, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben. Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann jedoch mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden sein als eine Behandlungsdauer von 48 Wochen. Bei diesen Patienten sollten bei Entscheidungen über die Behandlungsdauer die Tolerabilität gegenüber Kombinationstherapie sowie zusätzliche Prognosefaktoren wie das Ausmass an Fibrose berücksichtigt werden. Eine Verkürzung der Behandlungsdauer bei Patienten mit Genotyp 1 und hoher Viruslast (HVL) (> 800’000 IU/ml) zu Beginn, die in Woche 4 HCV-RNA negativ werden und bis Woche 24 HCV-RNA negativ bleiben, sollte sogar noch vorsichtiger erwogen werden, da die begrenzten vorliegenden Daten darauf hinweisen, dass sich dies negativ auf das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained virologic response, SVR) auswirken kann (siehe Tabelle 1 und „Klinische Wirksamkeit“).
• -Für mit Genotyp 5 oder 6 infizierte Patienten sind nur begrenzte Daten verfügbar; deshalb wird eine Kombinationsbehandlung mit 1’000/1’200 mg Ribavirin von 48 Wochen Dauer empfohlen.
• +Für mit Genotyp 5 oder 6 infizierte Patienten sind nur begrenzte Daten verfügbar; deshalb wird eine Kombinationsbehandlung mit 1’000/1’200 mg Ribavirin von 48 Wochen Dauer empfohlen.
• + 
• +
• -Genotyp Pegasys-Dosis Ribavirin-Dosis Dauer
• -Genotyp 1 LVL mit RVR* 180 μg < 75 kg = 1’000 mg ≥ 75 kg = 1’200 mg 24 Wochen oder 48 Wochen
• -Genotyp 1 HVL mit RVR* 180 μg < 75 kg = 1’000 mg ≥ 75 kg = 1’200 mg 48 Wochen
• -Genotyp 4 mit RVR* 180 μg < 75 kg = 1’000 mg ≥ 75 kg = 1’200 mg 24 Wochen oder 48 Wochen
• -Genotyp 1 oder 4 ohne RVR* 180 μg < 75 kg = 1’000 mg ≥ 75 kg = 1’200 mg 48 Wochen
• -Genotyp 2 oder 3 LVL mit RVR** 180 μg 800 mg 16 oder 24 Wochen
• -Genotyp 2 oder 3 HVL mit RVR** 180 μg 800 mg 24 Wochen
• -Genotyp 2 oder 3 ohne RVR** 180 μg 800 mg 24 Wochen
• +Genotyp Pegasys-Dosis Ribavirin-Dosis Dauer
• +Genotyp 1 LVL mit RVR* 180 μg < 75 kg = 1’000 mg≥ 75 kg 24 Wochen oder48
• + = 1’200 mg Wochen
• +Genotyp 1 HVL mit RVR* 180 μg < 75 kg = 1’000 mg≥ 75 kg 48 Wochen
• + = 1’200 mg
• +Genotyp 4 mit RVR* 180 μg < 75 kg = 1’000 mg≥ 75 kg 24 Wochen oder48
• + = 1’200 mg Wochen
• +Genotyp 1 oder 4 ohne RVR* 180 μg < 75 kg = 1’000 mg≥ 75 kg 48 Wochen
• + = 1’200 mg
• +Genotyp 2 oder 3 LVL mit 180 μg 800 mg 16 oder 24 Wochen
• +RVR**
• +Genotyp 2 oder 3 HVL mit 180 μg 800 mg 24 Wochen
• +RVR**
• +Genotyp 2 oder 3 ohne 180 μg 800 mg 24 Wochen
• +RVR**
• + 
• +
• -LVL = ≤ 800’000 IU/ml; HVL = > 800’000 IU/ml.
• +LVL = ≤ 800’000 IU/ml; HVL = > 800’000 IU/ml.
• + 
• +
• -Die empfohlene Dosierung von Pegasys in Kombination mit Ribavirin beträgt 180 μg einmal wöchentlich mittels subkutaner Injektion ins Abdomen oder in den Oberschenkel. Ribavirin sollte mit dem Essen eingenommen werden. Patienten mit < 75 kg Körpergewicht erhalten 1’000 mg und Patienten ≥ 75 kg erhalten 1’200 mg Ribavirin. Die empfohlene Therapiedauer beträgt 72 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 oder 4 und 48 Wochen bei denjenigen mit Genotyp 2 oder 3.
• +Die empfohlene Dosierung von Pegasys in Kombination mit Ribavirin beträgt 180 μg einmal wöchentlich mittels subkutaner Injektion ins Abdomen oder in den Oberschenkel. Ribavirin sollte mit dem Essen eingenommen werden. Patienten mit < 75 kg Körpergewicht erhalten 1’000 mg und Patienten ≥ 75 kg erhalten 1’200 mg Ribavirin. Die empfohlene Therapiedauer beträgt 72 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 oder 4 und 48 Wochen bei denjenigen mit Genotyp 2 oder 3.
• + 
• +
• -Die empfohlene Dosierung von Pegasys – allein oder in Kombination mit 800 mg Ribavirin – beträgt einmal wöchentlich 180 μg subkutan während 48 Wochen, unabhängig vom viralen Genotyp. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Ribavirin in Dosen von mehr als 800 mg pro Tag sowie eine Behandlungsdauer von weniger als 48 Wochen sind nicht untersucht worden.
• +Die empfohlene Dosierung von Pegasys – allein oder in Kombination mit 800 mg Ribavirin – beträgt einmal wöchentlich 180 μg subkutan während 48 Wochen, unabhängig vom viralen Genotyp. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Ribavirin in Dosen von mehr als 800 mg pro Tag sowie eine Behandlungsdauer von weniger als 48 Wochen sind nicht untersucht worden.
• + 
• +
• -Bei Patienten mit Genotyp 1, die nicht innerhalb von 12 Wochen auf die Behandlung mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin ansprechen (kein Abfall der HCV-RNA auf weniger als 50 IU/ml [entsprechend 100 Kopien/ml] oder um mindestens den Faktor 100 (2 log10) vom Ausgangswert) sollte der Abbruch der Therapie erwogen werden.
• -93 von 96 Patienten mit Genotyp 2/3 sprachen nach 12 Wochen Behandlung an. Bei Patienten, die unter der Behandlung mit Pegasys kein frühes virologisches Ansprechen innerhalb von 12 Therapiewochen erreichten, bestand nur eine sehr geringe Aussicht (< 5 %) auf ein anhaltendes virologisches Ansprechen im weiteren Therapieverlauf (siehe Tabelle 2).
• +Bei Patienten mit Genotyp 1, die nicht innerhalb von 12 Wochen auf die Behandlung mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin ansprechen (kein Abfall der HCV-RNA auf weniger als 50 IU/ml [entsprechend 100 Kopien/ml] oder um mindestens den Faktor 100 (2 log10) vom Ausgangswert) sollte der Abbruch der Therapie erwogen werden.
• +93 von 96 Patienten mit Genotyp 2/3 sprachen nach 12 Wochen Behandlung an. Bei Patienten, die unter der Behandlung mit Pegasys kein frühes virologisches Ansprechen innerhalb von 12 Therapiewochen erreichten, bestand nur eine sehr geringe Aussicht (< 5 %) auf ein anhaltendes virologisches Ansprechen im weiteren Therapieverlauf (siehe Tabelle 2).
• + 
• +
• - Negativ Positiv
• - Kein Ansprechen nach 12 Wochen Kein anhaltendes Ansprechen Prognostische Beurteilung Ansprechen nach 12 Wochen Anhaltendes Ansprechen Prognostische Beurteilung
• -Genotyp 1 (N = 569) 102 97 95 % (97/102) 467 265 57 % (265/467)
• -Genotyp 2 und 3 (N = 96) 3 3 100 % (3/3) 93 81 87 % (81/93)
• -
• -Eine ähnliche negative Prognose eines frühen virologischen Ansprechens innerhalb von 12 Wochen wurde bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten beobachtet, die mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin behandelt worden waren (100 % [130/130] bzw. 98 % [83/85]). Positive Prognose von 45 % (50/110) bzw. 70 % (59/84) wurden bei Patienten mit einer HCV/HIV-Koinfektion durch Viren des Genotyps 1 und der Genotypen 2/3 festgestellt, welche die Kombinationstherapie erhielten.
• + Negativ Positiv
• + Kein Ansprechen Kein anhaltendes Prognostische Ansprechen nach 12 Anhaltendes Ansprech Prognostische
• + nach 12 Wochen Ansprechen Beurteilung Wochen en Beurteilung
• +Genotyp 1 (N = 569) 102 97 95 % (97/102) 467 265 57 % (265/467)
• +Genotyp 2 und 3 (N 3 3 100 % (3/3) 93 81 87 % (81/93)
• += 96)
• +
• + 
• +Eine ähnliche negative Prognose eines frühen virologischen Ansprechens innerhalb von 12 Wochen wurde bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten beobachtet, die mit Pegasys allein oder in Kombination mit Ribavirin behandelt worden waren (100 % [130/130] bzw. 98 % [83/85]). Positive Prognose von 45 % (50/110) bzw. 70 % (59/84) wurden bei Patienten mit einer HCV/HIV-Koinfektion durch Viren des Genotyps 1 und der Genotypen 2/3 festgestellt, welche die Kombinationstherapie erhielten.
• + 
• +
• -Bei Non-Responder Patienten, die in der klinischen Studie während 48 (Genotyp 2 und 3) oder 72 Wochen (Genotyp 1 und 4) erneut behandelt wurden, hat sich gezeigt, dass die Virussuppression in Woche 12 (HCV-RNA nicht nachweisbar, definiert als HCV-RNA < 50 I.E./ml) prädiktiv für anhaltendes virologisches Ansprechen ist. Der negative prädiktive Wert der viralen Suppression in Woche 12 bei 48- bzw. 72-wöchiger Behandlung ist 96 % (363/380) bzw. 96 % (324/339). Der positive prädiktive Wert bei 48- bzw. 72-wöchiger Behandlung ist 35 % (20/57) bzw. 57 % (57/100).
• +Bei Non-Responder Patienten, die in der klinischen Studie während 48 (Genotyp 2 und 3) oder 72 Wochen (Genotyp 1 und 4) erneut behandelt wurden, hat sich gezeigt, dass die Virussuppression in Woche 12 (HCV-RNA nicht nachweisbar, definiert als HCV-RNA < 50 I.E./ml) prädiktiv für anhaltendes virologisches Ansprechen ist. Der negative prädiktive Wert der viralen Suppression in Woche 12 bei 48- bzw. 72-wöchiger Behandlung ist 96 % (363/380) bzw. 96 % (324/339). Der positive prädiktive Wert bei 48- bzw. 72-wöchiger Behandlung ist 35 % (20/57) bzw. 57 % (57/100).
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• -Zur Beherrschung einer Anämie infolge der Behandlung bei Hepatitis C wird insbesondere Folgendes empfohlen: Ribavirin sollte auf 600 mg/Tag reduziert werden (200 mg morgens und 400 mg abends), wenn einer der folgenden Punkte zutrifft: (1) ein Patient ohne signifikante kardiovaskuläre Erkrankung erleidet einen Abfall des Hämoglobinwertes auf < 10 g/dl und ≥ 8,5 g/dl, oder (2) ein Patient mit einer stabilen kardiovaskulären Erkrankung erleidet einen Abfall des Hämoglobinwertes um ≥ 2 g/dl innerhalb von vier Wochen zu irgend einem Zeitpunkt während der Therapie. Eine Rückkehr zur ursprünglichen Dosierung wird nicht empfohlen. Ribavirin sollte abgesetzt werden, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft: (1) ein Patient ohne signifikante kardiovaskuläre Erkrankung erleidet einen gesicherten Abfall des Hämoglobinwertes auf < 8,5 g/dl; (2) ein Patient mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung behält einen Hämoglobinwert von < 12 g/dl trotz reduzierter Dosis über 4 Wochen. Bei einer Rückkehr auf Normalwerte kann die Behandlung mit Ribavirin 600 mg täglich wieder aufgenommen und nach Ermessen des behandelnden Arztes oder der behandelnden Ärztin auf 800 mg täglich erhöht werden. Jedoch ist eine Rückkehr zur ursprünglichen Dosierung nicht empfehlenswert.
• +Zur Beherrschung einer Anämie infolge der Behandlung bei Hepatitis C wird insbesondere Folgendes empfohlen: Ribavirin sollte auf 600 mg/Tag reduziert werden (200 mg morgens und 400 mg abends), wenn einer der folgenden Punkte zutrifft: (1) ein Patient ohne signifikante kardiovaskuläre Erkrankung erleidet einen Abfall des Hämoglobinwertes auf < 10 g/dl und ≥ 8,5 g/dl, oder (2) ein Patient mit einer stabilen kardiovaskulären Erkrankung erleidet einen Abfall des Hämoglobinwertes um ≥ 2 g/dl innerhalb von vier Wochen zu irgend einem Zeitpunkt während der Therapie. Eine Rückkehr zur ursprünglichen Dosierung wird nicht empfohlen. Ribavirin sollte abgesetzt werden, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft: (1) ein Patient ohne signifikante kardiovaskuläre Erkrankung erleidet einen gesicherten Abfall des Hämoglobinwertes auf < 8,5 g/dl; (2) ein Patient mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung behält einen Hämoglobinwert von < 12 g/dl trotz reduzierter Dosis über 4 Wochen. Bei einer Rückkehr auf Normalwerte kann die Behandlung mit Ribavirin 600 mg täglich wieder aufgenommen und nach Ermessen des behandelnden Arztes oder der behandelnden Ärztin auf 800 mg täglich erhöht werden. Jedoch ist eine Rückkehr zur ursprünglichen Dosierung nicht empfehlenswert.
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• +
• - Ribavirin reduzieren auf 600 mg Ribavirin absetzen Pegasys reduzieren auf 135/90/45 µg Pegasys absetzen oder unterbrechen Kombinations- oder Monotherapie beenden
• -Absoluter Neutrophilenwert < 750/mm3 < 500/mm3
• -Thrombozytenzahl < 50’000/mm3 > 25’000/mm3 < 25’000/mm3 < 25’000/mm3
• -Hämoglobin - keine Herzerkrankung < 10 g/dl und ≥ 8,5 g/dl < 8,5 g/dl
• -Hämoglobin - stabile Herzerkrankung Abnahme um ≥ 2 g/dl während 4 Wochen < 12 g/dl trotz reduzierter Dosierung über 4 Wochen
• + Ribavirin reduzieren Ribavirin absetzen Pegasys reduzieren Pegasys absetzen Kombinations- oder
• + auf 600 mg auf 135/90/45 µg oder unterbrechen Monotherapie beenden
• +Absoluter Neutrophil < 750/mm3 < 500/mm3
• +enwert
• +Thrombozytenzahl < 50’000/mm3> < 25’000/mm3 < 25’000/mm3
• + 25’000/mm3
• +Hämoglobin - keine < 10 g/dl und ≥ 8,5 < 8,5 g/dl
• +Herzerkrankung g/dl
• +Hämoglobin - stabile Abnahme um ≥ 2 g/dl < 12 g/dl trotz
• + Herzerkrankung während 4 Wochen reduzierter Dosierun
• + g über 4 Wochen
• + 
• -Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B ist es nicht ungewöhnlich, dass die ALT-Konzentrationen vorübergehend Spitzenwerte erreichen, die um mehr als das Zehnfache über der Obergrenze des Normbereichs liegen. Diese können auf eine Immunclearance (Serokonversion) hinweisen. Während der Episoden mit ALT-Spitzenwerten sollte bei der weiteren Behandlung eine häufigere Kontrolle der Leberfunktion erwogen werden. Wird die Dosis von Pegasys verringert oder die Verabreichung vorübergehend eingestellt, kann die gewohnte Behandlung nach Normalisierung der ALT-Werte wieder aufgenommen werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B ist es nicht ungewöhnlich, dass die ALT-Konzentrationen vorübergehend Spitzenwerte erreichen, die um mehr als das Zehnfache über der Obergrenze des Normbereichs liegen. Diese können auf eine Immunclearance (Serokonversion) hinweisen. Während der Episoden mit ALT-Spitzenwerten sollte bei der weiteren Behandlung eine häufigere Kontrolle der Leberfunktion erwogen werden. Wird die Dosis von Pegasys verringert oder die Verabreichung vorübergehend eingestellt, kann die gewohnte Behandlung nach Normalisierung der ALT-Werte wieder aufgenommen werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
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• -Bewertung Grad der Abweichung Punktwerte
• -Enzephalopathie Keine Stufe 1-2 Stufe 3-4* 1 2 3
• -Aszites nicht vorhanden schwach mässig 1 2 3
• -Serum-Bilirubin (mg/dl) (SI Einheit = µmol/l) < 2 2-3 > 3 < 34 34-51 > 51 1 2 3 1 2 3
• -Serum-Albumin (g/dl) > 3,5 3,5-2,8 < 2,8 1 2 3
• -INR < 1,7 1,7-2,3 > 2,3 1 2 3
• +Bewertung Grad der Abweichung Punktwerte
• +Enzephalopathie KeineStufe 1-2Stufe 3-4* 123
• +Aszites nicht vorhandenschwachmässig 123
• +Serum-Bilirubin (mg/dl)(SI Einheit = µmol/l) < 22-3> 3< 3434-51> 51 123123
• +Serum-Albumin (g/dl) > 3,53,5-2,8< 2,8 123
• +INR < 1,71,7-2,3> 2,3 123
• -* Einteilung nach Trey, Burns und Saunders (1996).
• +* Einteilung nach Trey, Burns und Saunders (1996).
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• -Bei erwachsenen Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion wird eine reduzierte Dosis von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich empfohlen.
• -Bei erwachsenen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sollte eine Anfangsdosis von 135 µg einmal wöchentlich angewendet werden (siehe „Kinetik spezieller Patientengruppen“).
• +Bei erwachsenen Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion wird eine reduzierte Dosis von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich empfohlen.
• +Bei erwachsenen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sollte eine Anfangsdosis von 135 µg einmal wöchentlich angewendet werden (siehe „Kinetik spezieller Patientengruppen“).
• -Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die hämodialysiert werden, ist die Pegasys-Clearence um 25 % bis 45 % reduziert, und eine Dosis von 135 µg führt bei Erstapplikation zu einer ähnlichen Exposition wie eine Dosis von 180 µg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die hämodialysiert werden, ist die Pegasys-Clearence um 25 % bis 45 % reduziert, und eine Dosis von 135 µg führt bei Erstapplikation zu einer ähnlichen Exposition wie eine Dosis von 180 µg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
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• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, alfa-Interferonen oder einem der Hilfsstoffe
• -·Autoimmune chronische Hepatitis
• -·Schwere Leberfunktionsstörungen oder dekompensierte Leberzirrhose
• -·Die Einleitung einer Therapie mit Pegasys ist bei Patienten kontraindiziert, die eine HCV/HIV-Koinfektion mit Leberzirrhose und einen Child-Pugh-Punktewert von > 5 aufweisen, es sei denn, der höhere Score ist Folge einer indirekten Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie z.B. Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wurde und alle übrigen Werte der Child-Pugh Klassifikation haben einen Punktwert von 1
• -·Neugeborene und Kleinkinder bis zu 3 Jahren, da das Arzneimittel Benzylalkohol enthält
• -·Schwere vorbestehende Herzerkrankung in der Anamnese, einschliesslich instabiler oder unkontrollierte Herzerkrankung in den vergangenen 6 Monaten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
• -·Vorbestehende schwere psychiatrische Leiden oder schwere psychiatrische Störungen in der Vergangenheit, hauptsächlich Depression
• -·Schwangerschaft und Stillzeit
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, alfa-Interferonen oder einem der Hilfsstoffe
• +-Autoimmune chronische Hepatitis
• +-Schwere Leberfunktionsstörungen oder dekompensierte Leberzirrhose
• +-Die Einleitung einer Therapie mit Pegasys ist bei Patienten kontraindiziert, die eine HCV/HIV-Koinfektion mit Leberzirrhose und einen Child-Pugh-Punktewert von > 5 aufweisen, es sei denn, der höhere Score ist Folge einer indirekten Hyperbilirubinämie, die durch Arzneimittel wie z.B. Atazanavir und Indinavir hervorgerufen wurde und alle übrigen Werte der Child-Pugh Klassifikation haben einen Punktwert von 1
• +-Neugeborene und Kleinkinder bis zu 3 Jahren, da das Arzneimittel Benzylalkohol enthält
• +-Schwere vorbestehende Herzerkrankung in der Anamnese, einschliesslich instabiler oder unkontrollierte Herzerkrankung in den vergangenen 6 Monaten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
• +-Vorbestehende schwere psychiatrische Leiden oder schwere psychiatrische Störungen in der Vergangenheit, hauptsächlich Depression
• +-Schwangerschaft und Stillzeit
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• -Im Gegensatz zur chronischen Hepatitis C sind bei der chronischen Hepatitis B Exazerbationen der Krankheit während der Therapie nicht ungewöhnlich; diese äussern sich in vorübergehenden und potenziell starken Erhöhungen der ALT-Werte im Serum. In klinischen Studien mit Pegasys zur Behandlung der HBV-Infektion gingen plötzliche Erhöhungen der Transaminasewerte mit leichten Veränderungen anderer Leberfunktionswerte einher, ohne dass Anzeichen einer Leberdekompensation auftraten. Bei zirka der Hälfte der Patienten, deren Transaminasewerte auf mehr als das Zehnfache der Obergrenze des Normbereichs angestiegen waren, wurde die Dosis von Pegasys reduziert oder das Präparat vorübergehend nicht weiter verabreicht, bis sich die Transaminasewerte wieder zurückgebildet hatten, während bei den übrigen Patienten die Behandlung unverändert fortgesetzt wurde. Eine häufigere Kontrolle der Leberfunktion wurde in allen Fällen empfohlen.
• +Im Gegensatz zur chronischen Hepatitis C sind bei der chronischen Hepatitis B Exazerbationen der Krankheit während der Therapie nicht ungewöhnlich; diese äussern sich in vorübergehenden und potenziell starken Erhöhungen der ALT-Werte im Serum. In klinischen Studien mit Pegasys zur Behandlung der HBV-Infektion gingen plötzliche Erhöhungen der Transaminasewerte mit leichten Veränderungen anderer Leberfunktionswerte einher, ohne dass Anzeichen einer Leberdekompensation auftraten. Bei zirka der Hälfte der Patienten, deren Transaminasewerte auf mehr als das Zehnfache der Obergrenze des Normbereichs angestiegen waren, wurde die Dosis von Pegasys reduziert oder das Präparat vorübergehend nicht weiter verabreicht, bis sich die Transaminasewerte wieder zurückgebildet hatten, während bei den übrigen Patienten die Behandlung unverändert fortgesetzt wurde. Eine häufigere Kontrolle der Leberfunktion wurde in allen Fällen empfohlen.
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• -Vorsicht ist geboten, wenn Pegasys an Patienten mit Ausgangswerten von < 1’500 Neutrophilen/mm3, < 75’000 Thrombozyten/mm3 oder Hämoglobinwerten < 10 g/dl (Anämie) verabreicht werden soll.
• +Vorsicht ist geboten, wenn Pegasys an Patienten mit Ausgangswerten von < 1’500 Neutrophilen/mm3, < 75’000 Thrombozyten/mm3 oder Hämoglobinwerten < 10 g/dl (Anämie) verabreicht werden soll.
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• -Auf Alkohol sollte während der Behandlung mit Pegasys verzichtet werden oder die Einnahme von Alkohol sollte auf das Maximum von 20 g pro Tag beschränkt bleiben.
• -Ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung peripherer Neuropathien wurde bei Patienten mit chronischer Hepatitis B unter kombinierter Behandlung von Telbivudin und pegyliertem Interferon alfa-2a beobachtet (siehe „Interaktionen“). Daher wird vom Gebrauch dieser Kombination zurzeit abgeraten.
• +Auf Alkohol sollte während der Behandlung mit Pegasys verzichtet werden oder die Einnahme von Alkohol sollte auf das Maximum von 20 g pro Tag beschränkt bleiben.
• +Ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung peripherer Neuropathien wurde bei Patienten mit chronischer Hepatitis B unter kombinierter Behandlung von Telbivudin und pegyliertem Interferon alfa-2a beobachtet (siehe „Interaktionen“). Daher wird vom Gebrauch dieser Kombination zurzeit abgeraten.
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• -Die Wirksamkeit bei Patienten mit normalen Transaminasen beruht auf dem Surrogatmarker, „Sustained Virological Response“ (HCV-RNA < 50 IU/ml 24 Wochen nach Beendigung der Therapie). Der Nutzen der Therapie bei diesen Patienten ist gegen eine verschlechterte „Quality of Life“ während der Therapie und die Risiken (siehe „Unerwünschte Wirkungen“) individuell abzuwägen.
• +Die Wirksamkeit bei Patienten mit normalen Transaminasen beruht auf dem Surrogatmarker, „Sustained Virological Response“ (HCV-RNA < 50 IU/ml 24 Wochen nach Beendigung der Therapie). Der Nutzen der Therapie bei diesen Patienten ist gegen eine verschlechterte „Quality of Life“ während der Therapie und die Risiken (siehe „Unerwünschte Wirkungen“) individuell abzuwägen.
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• -Zwei Jahre nach der Behandlung waren 16 % der pädiatrischen Patienten um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-Gewichtskurve und 11 % um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-Längenkurve. Daten von 38 Patienten aus der Langzeit-Nachbeobachtung über 5-6 Jahre weisen darauf hin, dass Gewichtsverlust und Wachstumsverzögerungen bei einem Grossteil der Patienten kompensiert werden können, und dass eine Behandlung mit Pegasys wahrscheinlich nicht mit einer dauerhaften Wachstumshemmung bei Kindern einhergeht.
• +Zwei Jahre nach der Behandlung waren 16 % der pädiatrischen Patienten um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-Gewichtskurve und 11 % um mehr als 15 Perzentilen unter ihrer Baseline-Längenkurve. Daten von 38 Patienten aus der Langzeit-Nachbeobachtung über 5-6 Jahre weisen darauf hin, dass Gewichtsverlust und Wachstumsverzögerungen bei einem Grossteil der Patienten kompensiert werden können, und dass eine Behandlung mit Pegasys wahrscheinlich nicht mit einer dauerhaften Wachstumshemmung bei Kindern einhergeht.
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• -In klinischen Studien wurde bei 15 % der Patienten, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1’000/1’200 mg, und bei 3 % der Patienten, die 24 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 800 µg behandelt worden waren, eine Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) beobachtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Der maximale Abfall des Hämoglobins trat generell innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Ribavirin auf.
• -In der Literatur wurde das Auftreten von Panzytopenie (deutliche Verringerung der Anzahl von roten Blutzellen, Neutrophilen und Blutplättchen) und Knochenmarksdepression innerhalb 3 bis 7 Wochen nach der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin berichtet. Diese Myelotoxizität war innerhalb 4 bis 6 Wochen nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und des begleitenden Azathioprin reversibel und trat nach alleiniger Wiederaufnahme einer der beiden Therapien nicht wieder auf (siehe „Interaktionen“).
• +In klinischen Studien wurde bei 15 % der Patienten, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1’000/1’200 mg, und bei 3 % der Patienten, die 24 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 800 µg behandelt worden waren, eine Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) beobachtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Der maximale Abfall des Hämoglobins trat generell innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Ribavirin auf.
• +In der Literatur wurde das Auftreten von Panzytopenie (deutliche Verringerung der Anzahl von roten Blutzellen, Neutrophilen und Blutplättchen) und Knochenmarksdepression innerhalb 3 bis 7 Wochen nach der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin berichtet. Diese Myelotoxizität war innerhalb 4 bis 6 Wochen nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und des begleitenden Azathioprin reversibel und trat nach alleiniger Wiederaufnahme einer der beiden Therapien nicht wieder auf (siehe „Interaktionen“).
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• -In einer randomisierten kontrollierten US-Studie (HALT-C) mit HCV-Non-Responder-Patienten mit unterschiedlichem Fibrosegrad, bei denen eine Behandlung mit 90 µg/Woche Pegasys als Monotherapie über 3,5 Jahre beobachtet wurde, wurde keine signifikante Abnahme der Geschwindigkeit der Fibroseprogression oder damit verbundener klinischer Ereignisse festgestellt.
• +In einer randomisierten kontrollierten US-Studie (HALT-C) mit HCV-Non-Responder-Patienten mit unterschiedlichem Fibrosegrad, bei denen eine Behandlung mit 90 µg/Woche Pegasys als Monotherapie über 3,5 Jahre beobachtet wurde, wurde keine signifikante Abnahme der Geschwindigkeit der Fibroseprogression oder damit verbundener klinischer Ereignisse festgestellt.
• -Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
• +Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität ( "metabolische Azidose" ) mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
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• -Die Verabreichung von 180 µg Pegasys einmal wöchentlich an gesunde männliche Probanden über vier Wochen hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Mephenytoin (CYP 2C19), Dapson (CYP 3A4), Debrisoquin (CYP 2D6) oder Tolbutamid (CYP 2C9). Daher hat Pegasys keine Bedeutung für die in-vivo-Stoffwechselaktivitäten der Isoenzyme Cytochrom P450 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6.
• -In derselben Studie wurde eine Zunahme der AUC für Theophyllin (Marker für die Aktivität von Cytochrom P450 1A2) um 25 % beobachtet, was auf eine mässige Hemmung des Cytochrom P450 1A2 durch Peginterferon alfa-2a hinweist. Die Theophyllin-Serumkonzentrationen sollten überwacht und die Theophyllin-Dosierung bei Patienten, die gleichzeitig Theophyllin und Pegasys erhalten, entsprechend angepasst werden. Mit einer maximalen Interaktion zwischen Theophyllin und Pegasys ist nach einer Therapie mit Pegasys von mehr als 4 Wochen zu rechnen.
• +Die Verabreichung von 180 µg Pegasys einmal wöchentlich an gesunde männliche Probanden über vier Wochen hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Mephenytoin (CYP 2C19), Dapson (CYP 3A4), Debrisoquin (CYP 2D6) oder Tolbutamid (CYP 2C9). Daher hat Pegasys keine Bedeutung für die in-vivo-Stoffwechselaktivitäten der Isoenzyme Cytochrom P450 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6.
• +In derselben Studie wurde eine Zunahme der AUC für Theophyllin (Marker für die Aktivität von Cytochrom P450 1A2) um 25 % beobachtet, was auf eine mässige Hemmung des Cytochrom P450 1A2 durch Peginterferon alfa-2a hinweist. Die Theophyllin-Serumkonzentrationen sollten überwacht und die Theophyllin-Dosierung bei Patienten, die gleichzeitig Theophyllin und Pegasys erhalten, entsprechend angepasst werden. Mit einer maximalen Interaktion zwischen Theophyllin und Pegasys ist nach einer Therapie mit Pegasys von mehr als 4 Wochen zu rechnen.
• -Ergebnisse pharmakokinetischer Untersuchungen im Rahmen von Phase III Studien haben keine Interaktionen zwischen Pegasys und Lamivudin bei chronischer Hepatitis B oder zwischen Pegasys und Ribavirin bei chronischer Hepatitis C ergeben.
• -In einer pharmakokinetischen Studie mit 24 HCV-infizierten Patienten, die gleichzeitig eine Erhaltungstherapie mit Methadon erhielten (mittlere Dosis 95 mg, Bereich 30 mg bis 150 mg), lagen während der vierwöchigen Behandlung mit einmal 180 μg Pegasys s.c. pro Woche die durchschnittlichen Methadonspiegel 10 % bis 15 % höher als vor Beginn der Behandlung mit Pegasys. Die klinische Bedeutung dieses Befunds ist nicht bekannt; die Patienten sollten aber trotzdem auf unerwünschte Wirkungen von Methadon hin überwacht werden.
• +Ergebnisse pharmakokinetischer Untersuchungen im Rahmen von Phase III Studien haben keine Interaktionen zwischen Pegasys und Lamivudin bei chronischer Hepatitis B oder zwischen Pegasys und Ribavirin bei chronischer Hepatitis C ergeben.
• +In einer pharmakokinetischen Studie mit 24 HCV-infizierten Patienten, die gleichzeitig eine Erhaltungstherapie mit Methadon erhielten (mittlere Dosis 95 mg, Bereich 30 mg bis 150 mg), lagen während der vierwöchigen Behandlung mit einmal 180 μg Pegasys s.c. pro Woche die durchschnittlichen Methadonspiegel 10 % bis 15 % höher als vor Beginn der Behandlung mit Pegasys. Die klinische Bedeutung dieses Befunds ist nicht bekannt; die Patienten sollten aber trotzdem auf unerwünschte Wirkungen von Methadon hin überwacht werden.
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• -Eine nicht von Roche durchgeführte klinische Studie, in der die Kombination von 600 mg Telbivudin täglich mit der subkutanen Verabreichung von 180 µg pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich untersucht wurde, deutet darauf hin, dass die Kombination mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung peripherer Neuropathien verbunden ist. Der Mechanismus dieser Vorkommnisse ist nicht bekannt. Ein derartiges Risiko kann für andere Interferone (pegyliert oder Standard) nicht ausgeschlossen werden. Überdies ist der Nutzen einer Kombination von Telbivudin mit Interferon alfa (pegyliert oder Standard) zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht belegt.
• +Eine nicht von Roche durchgeführte klinische Studie, in der die Kombination von 600 mg Telbivudin täglich mit der subkutanen Verabreichung von 180 µg pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich untersucht wurde, deutet darauf hin, dass die Kombination mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung peripherer Neuropathien verbunden ist. Der Mechanismus dieser Vorkommnisse ist nicht bekannt. Ein derartiges Risiko kann für andere Interferone (pegyliert oder Standard) nicht ausgeschlossen werden. Überdies ist der Nutzen einer Kombination von Telbivudin mit Interferon alfa (pegyliert oder Standard) zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht belegt.
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• -Chronische Hepatitis B
• -In klinischen Studien mit 48-wöchiger Therapie und 24-wöchiger Nachbeobachtung war das Sicherheitsprofil für Pegasys bei chronischer Hepatitis B ähnlich wie dasjenige bei chronischer Hepatitis C; die Häufigkeit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war bei chronischer Hepatitis B jedoch deutlich geringer bedeutsamerweise auch bei Depressionen. 88 % der mit Pegasys behandelten Patienten erlitten unerwünschte Wirkungen, gegenüber 53 % der Patienten in der Vergleichsgruppe mit Lamivudin. Die Rate schwerer unerwünschter Wirkungen belief sich in der Gruppe mit Pegasys auf 6 % und in der Gruppe mit Lamivudin auf 4 %. 5 % der Patienten setzten die Behandlung mit Pegasys wegen unerwünschter Wirkungen oder abnorm veränderter Laborwerte ab, während von den mit Lamivudin behandelten Patienten weniger als 1 % die Therapie aus Sicherheitsgründen abbrachen. Die Abbruchrate bei Patienten mit Leberzirrhose war ähnlich wie diejenige der Gesamtpopulation in jeder Behandlungsgruppe. Die zusätzliche Verabreichung von Lamivudin hatte keine Auswirkung auf das Sicherheitsprofil von Pegasys.
• -Chronische Hepatitis C
• -
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• +Chronische Hepatitis B
• +In klinischen Studien mit 48-wöchiger Therapie und 24-wöchiger Nachbeobachtung war das Sicherheitsprofil für Pegasys bei chronischer Hepatitis B ähnlich wie dasjenige bei chronischer Hepatitis C; die Häufigkeit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen war bei chronischer Hepatitis B jedoch deutlich geringer bedeutsamerweise auch bei Depressionen. 88 % der mit Pegasys behandelten Patienten erlitten unerwünschte Wirkungen, gegenüber 53 % der Patienten in der Vergleichsgruppe mit Lamivudin. Die Rate schwerer unerwünschter Wirkungen belief sich in der Gruppe mit Pegasys auf 6 % und in der Gruppe mit Lamivudin auf 4 %. 5 % der Patienten setzten die Behandlung mit Pegasys wegen unerwünschter Wirkungen oder abnorm veränderter Laborwerte ab, während von den mit Lamivudin behandelten Patienten weniger als 1 % die Therapie aus Sicherheitsgründen abbrachen. Die Abbruchrate bei Patienten mit Leberzirrhose war ähnlich wie diejenige der Gesamtpopulation in jeder Behandlungsgruppe. Die zusätzliche Verabreichung von Lamivudin hatte keine Auswirkung auf das Sicherheitsprofil von Pegasys.
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• +Chronische Hepatitis C
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• -In einer klinischen Studie während 72 und 48 Wochen mit Patienten, die früher auf pegyliertes Interferon alfa-2b/Ribavirin nicht angesprochen hatten, kam es in den 72-Wochen-Studienarmen in 12 % zum Abbruch der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und in 13 % zum Absetzen von Ribavirin infolge unerwünschter Ereignisse oder pathologischer Laborwerte. Im Vergleich dazu brachen in den 48-Wochen-Studienarmen 6 % die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und 7 % diejenige mit Ribavirin ab. In ähnlicher Weise war bei den Patienten mit Zirrhose die Abbruchrate unter Peginterferon alfa-2a und Ribavirin in den 72-Wochen-Studienarmen höher (13 % und 15 %) als in den 48-Wochen-Studienarmen (6 % und 6 %). Patienten, die wegen hämatologischer Toxizität eine frühere Therapie abgebrochen hatten, waren aus dieser Studie ausgeschlossen.
• -In einer anderen Studie wurden Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose (Ishak-Score 3 bis 6), die auf eine frühere Behandlung nicht angesprochen hatten, aufgenommen. Ihre Plättchenzahl bei Aufnahme in die Studie war bis zu 50’000/mm3 erniedrigt, und die Behandlung dauerte 48 Wochen. Wegen der hohen Prävalenz einer fortgeschrittenen Zirrhose/Fibrose und der niedrigen anfänglichen Plättchenzahl bei den Patienten dieser Studie fand sich in den ersten 20 Wochen die folgende Häufigkeit pathologischer Blutbilder: Hämoglobin < 10 g/dl bei 26,3 %, absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 750/mm3 bei 30 % und Plättchenzahl < 50’000/mm3 bei 13 % (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +In einer klinischen Studie während 72 und 48 Wochen mit Patienten, die früher auf pegyliertes Interferon alfa-2b/Ribavirin nicht angesprochen hatten, kam es in den 72-Wochen-Studienarmen in 12 % zum Abbruch der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und in 13 % zum Absetzen von Ribavirin infolge unerwünschter Ereignisse oder pathologischer Laborwerte. Im Vergleich dazu brachen in den 48-Wochen-Studienarmen 6 % die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und 7 % diejenige mit Ribavirin ab. In ähnlicher Weise war bei den Patienten mit Zirrhose die Abbruchrate unter Peginterferon alfa-2a und Ribavirin in den 72-Wochen-Studienarmen höher (13 % und 15 %) als in den 48-Wochen-Studienarmen (6 % und 6 %). Patienten, die wegen hämatologischer Toxizität eine frühere Therapie abgebrochen hatten, waren aus dieser Studie ausgeschlossen.
• +In einer anderen Studie wurden Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose (Ishak-Score 3 bis 6), die auf eine frühere Behandlung nicht angesprochen hatten, aufgenommen. Ihre Plättchenzahl bei Aufnahme in die Studie war bis zu 50’000/mm3 erniedrigt, und die Behandlung dauerte 48 Wochen. Wegen der hohen Prävalenz einer fortgeschrittenen Zirrhose/Fibrose und der niedrigen anfänglichen Plättchenzahl bei den Patienten dieser Studie fand sich in den ersten 20 Wochen die folgende Häufigkeit pathologischer Blutbilder: Hämoglobin < 10 g/dl bei 26,3 %, absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 750/mm3 bei 30 % und Plättchenzahl < 50’000/mm3 bei 13 % (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
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• -Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten waren die klinischen Nebenwirkungsprofile für Pegasys (allein oder in Kombination mit Ribavirin verabreicht) ähnlich wie bei Patienten, die allein mit HCV infiziert waren (Tabelle 4). Die Behandlung mit Pegasys war in den ersten vier Wochen mit einer Abnahme der absoluten CD4+-Zellzahl – nicht aber mit einer prozentualen Verringerung der CD4+-Zellen – verbunden. Der Rückgang der CD4+-Zellen war nach Dosisreduktion bzw. Beendigung der Therapie reversibel. Die Anwendung von Pegasys hatte keine wahrnehmbaren nachteiligen Auswirkungen auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Behandlung und der Nachbeobachtungsperiode. In beschränktem Umfang liegen Sicherheitsdaten (N = 31) über koinfizierte Patienten mit CD4+-Zellzahlen von < 200 /µl vor.
• +Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten waren die klinischen Nebenwirkungsprofile für Pegasys (allein oder in Kombination mit Ribavirin verabreicht) ähnlich wie bei Patienten, die allein mit HCV infiziert waren (Tabelle 4). Die Behandlung mit Pegasys war in den ersten vier Wochen mit einer Abnahme der absoluten CD4+-Zellzahl – nicht aber mit einer prozentualen Verringerung der CD4+-Zellen – verbunden. Der Rückgang der CD4+-Zellen war nach Dosisreduktion bzw. Beendigung der Therapie reversibel. Die Anwendung von Pegasys hatte keine wahrnehmbaren nachteiligen Auswirkungen auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Behandlung und der Nachbeobachtungsperiode. In beschränktem Umfang liegen Sicherheitsdaten (N = 31) über koinfizierte Patienten mit CD4+-Zellzahlen von < 200 /µl vor.
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• - HCV Monoinfektion Kombinationstherapie mit Ribavirin Pegasys 180 µg + Ribavirin 800 mg 24 Wochen HCV Monoinfektion Kombinationstherapie mit Ribavirin Pegasys 180 µg + Ribavirin 1’000/1’200 mg 48 Wochen HCV/HIV Koinfektion Kombinationstherapie mit Ribavirin Pegasys 180 µg + Ribavirin 800 mg 48 Wochen
• -Schwere unerwünschte Wirkungen 3 % 11 % 17 %
• -Anämie (Hämoglobin <10 g/dl) 3 % 15 % 14 %
• -Vorzeitiger Abbruch infolge unerwünschter Wirkungen 4 % 10 % 12 %
• -Vorzeitiger Abbruch infolge abnormer Laborwerte 1 % 3 % 3 %
• -Anpassung der Ribavirin-Dosis 19 % 39 % 37 %
• + HCV MonoinfektionKombina HCV MonoinfektionKombinat HCV/HIV KoinfektionKombin
• + tionstherapie mit ionstherapie mit ationstherapie mit
• + RibavirinPegasys 180 µg RibavirinPegasys 180 µg RibavirinPegasys 180 µg
• + +Ribavirin 800 mg24 +Ribavirin 1’000/1’200 +Ribavirin 800 mg48
• + Wochen mg48 Wochen Wochen
• +Schwere unerwünschte 3 % 11 % 17 %
• + Wirkungen
• +Anämie (Hämoglobin 3 % 15 % 14 %
• +<10 g/dl)
• +Vorzeitiger Abbruch 4 % 10 % 12 %
• +infolge unerwünschte
• +r Wirkungen
• +Vorzeitiger Abbruch 1 % 3 % 3 %
• +infolge abnormer
• +Laborwerte
• +Anpassung der 19 % 39 % 37 %
• +Ribavirin-Dosis
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• -Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten, die mit der Kombination von Pegasys und Ribavirin behandelt worden sind, wurden bei ≥ 1 % bis ≤ 2 % der Patienten folgende unerwünschten Wirkungen beobachtet: Hyperlaktatämie/Laktatazidose, Grippe, Pneumonie, emotionale Labilität, Apathie, Tinnitus, Pharyngolaryngealschmerzen, Cheilitis, erworbene Lipodystrophie und Chromaturie.
• +Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten, die mit der Kombination von Pegasys und Ribavirin behandelt worden sind, wurden bei ≥ 1 % bis ≤ 2 % der Patienten folgende unerwünschten Wirkungen beobachtet: Hyperlaktatämie/Laktatazidose, Grippe, Pneumonie, emotionale Labilität, Apathie, Tinnitus, Pharyngolaryngealschmerzen, Cheilitis, erworbene Lipodystrophie und Chromaturie.
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• -Insgesamt zeigten bis 2 % der Patienten (11/887), die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1’000/1’200 mg behandelt wurden und 1,7 % (14/827) der Patienten, die mit Pegasys Monotherapie behandelt wurden, erhöhte ALT-Werte, die zur Änderung der Dosis oder zum Abbruch der Therapie führten.
• +Insgesamt zeigten bis 2 % der Patienten (11/887), die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1’000/1’200 mg behandelt wurden und 1,7 % (14/827) der Patienten, die mit Pegasys Monotherapie behandelt wurden, erhöhte ALT-Werte, die zur Änderung der Dosis oder zum Abbruch der Therapie führten.
• -Die meisten Fälle einer Neutropenie und einer Thrombozytopenie infolge einer Behandlung mit Pegasys in Kombination mit Ribavirin oder als Monotherapie in der empfohlenen Dosierung waren mild (absoluter Neutrophilenwert 1,99-0,75x 109/l, und Thrombozytenwert: 99-50x 109/l). Mässige (absoluter Neutrophilenwert 0,749-0,5x 109/l) und schwere (absoluter Neutrophilenwert < 0,5x 109/l) Neutropenie wurde bei 24 % (216/887) beziehungsweise bei 5 % (41/887) der Patienten beobachtet, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1’000/1’200 mg behandelt wurden.
• +Die meisten Fälle einer Neutropenie und einer Thrombozytopenie infolge einer Behandlung mit Pegasys in Kombination mit Ribavirin oder als Monotherapie in der empfohlenen Dosierung waren mild (absoluter Neutrophilenwert 1,99-0,75x 109/l, und Thrombozytenwert: 99-50x 109/l). Mässige (absoluter Neutrophilenwert 0,749-0,5x 109/l) und schwere (absoluter Neutrophilenwert < 0,5x 109/l) Neutropenie wurde bei 24 % (216/887) beziehungsweise bei 5 % (41/887) der Patienten beobachtet, die 48 Wochen mit Pegasys 180 µg und Ribavirin 1’000/1’200 mg behandelt wurden.
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• -Neutralisierende Anti-Interferon-Antikörper traten bei 1-5 % der Hepatitis C Patienten behandelt mit Pegasys auf. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B wurden in einer Phase II Studie (NV16037) neutralisierende Anti-Interferon Antikörper bei 13 % (6 von 46) der Patienten beobachtet; alle erhielten 180 µg Pegasys. Das Vorhandensein neutralisierender Antikörper hatte jedoch keine Auswirkung auf die Wirksamkeit oder Sicherheit des Medikaments bei den behandelten Krankheiten.
• +Neutralisierende Anti-Interferon-Antikörper traten bei 1-5 % der Hepatitis C Patienten behandelt mit Pegasys auf. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B wurden in einer Phase II Studie (NV16037) neutralisierende Anti-Interferon Antikörper bei 13 % (6 von 46) der Patienten beobachtet; alle erhielten 180 µg Pegasys. Das Vorhandensein neutralisierender Antikörper hatte jedoch keine Auswirkung auf die Wirksamkeit oder Sicherheit des Medikaments bei den behandelten Krankheiten.
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• -Unter der Therapie mit Pegasys kam es zu klinisch signifikanten Abweichungen der Schilddrüsenwerte, die klinische Massnahmen erforderlich machten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Die für die Kombination Pegasys/Ribavirin (Studie NV15801) beobachteten Häufigkeitsraten von 4,9 % entsprachen denen anderer Interferone.
• +Unter der Therapie mit Pegasys kam es zu klinisch signifikanten Abweichungen der Schilddrüsenwerte, die klinische Massnahmen erforderlich machten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Die für die Kombination Pegasys/Ribavirin (Studie NV15801) beobachteten Häufigkeitsraten von 4,9 % entsprachen denen anderer Interferone.
• -Zwar traten hämatologische unerwünschte Wirkungen wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten häufiger auf, doch liessen sie sich mehrheitlich durch Dosisanpassung und die Verwendung von Wachstumsfaktoren unter Kontrolle bringen. Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch war nur selten erforderlich. Ein Rückgang der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 wurde bei 13 % der Patienten unter einer Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 11 % der Patienten, welche die Kombinationstherapie erhielten, beobachtet. Ein Rückgang der Thrombozyten unter 50’000 Zellen/mm3 wurde bei 10 % der Patienten unter der Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 8 % der Patienten unter der Kombinationstherapie beobachtet. Eine Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) wurde bei 7 % der Patienten unter Pegasys allein bzw. bei 14 % der Patienten unter der Kombinationstherapie gemeldet.
• +Zwar traten hämatologische unerwünschte Wirkungen wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten häufiger auf, doch liessen sie sich mehrheitlich durch Dosisanpassung und die Verwendung von Wachstumsfaktoren unter Kontrolle bringen. Ein vorzeitiger Behandlungsabbruch war nur selten erforderlich. Ein Rückgang der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 wurde bei 13 % der Patienten unter einer Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 11 % der Patienten, welche die Kombinationstherapie erhielten, beobachtet. Ein Rückgang der Thrombozyten unter 50’000 Zellen/mm3 wurde bei 10 % der Patienten unter der Monotherapie mit Pegasys bzw. bei 8 % der Patienten unter der Kombinationstherapie beobachtet. Eine Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl) wurde bei 7 % der Patienten unter Pegasys allein bzw. bei 14 % der Patienten unter der Kombinationstherapie gemeldet.
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• -Von Überdosierungen mit Pegasys nach mindestens 2 Injektionen an 2 aufeinanderfolgenden Tagen (anstatt eines wöchentlichen Intervalls) bis zur täglichen Injektion über eine Woche (d.h. 1260 µg/Woche) ist berichtet worden. Bei keinem dieser Patienten traten ungewöhnliche oder schwerwiegende Ereignisse auf, die eine Beendigung der Behandlung notwendig machten. Bei Nierenzellkarzinom und chronischer myeloischer Leukämie wurden in klinischen Studien wöchentliche Dosen von bis zu 540 bzw. 630 µg verabreicht.
• +Von Überdosierungen mit Pegasys nach mindestens 2 Injektionen an 2 aufeinanderfolgenden Tagen (anstatt eines wöchentlichen Intervalls) bis zur täglichen Injektion über eine Woche (d.h. 1260 µg/Woche) ist berichtet worden. Bei keinem dieser Patienten traten ungewöhnliche oder schwerwiegende Ereignisse auf, die eine Beendigung der Behandlung notwendig machten. Bei Nierenzellkarzinom und chronischer myeloischer Leukämie wurden in klinischen Studien wöchentliche Dosen von bis zu 540 bzw. 630 µg verabreicht.
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• -Bei gesunden Probanden stieg ca. 3 bis 6 Stunden nach subkutaner Einmalinjektion von Pegasys im Serum die Aktivität der 2',5'-Oligoadenylatsynthetase (2',5'-OAS), einem Marker für antivirale Aktivität an. Die durch Peginterferon alfa-2a induzierte Serumaktivität der 2',5'-OAS blieb während mehr als einer Woche aufrechterhalten und war höher als die Werte nach subkutanen Einmalinjektion von 3 Mio. IU und 18 Mio. IU Interferon. Grössenordnung und Dauer der 2',5'-OAS-Aktivität nach subkutaner Einmalinjektion von 180 µg Pegasys waren bei Patienten über 62 Jahren um ca. 25 % geringer als bei jungen gesunden Probanden.
• -Nach subkutaner Einmalinjektion von 90 µg Pegasys war bei Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 20 bis 40 ml/min) gegenüber Patienten mit Clearance (40 ml/min bis über 100 ml/min) eine schwächere Reaktion der 2',5'-OAS trotz gleicher Wirkstoffexposition in beiden Gruppen (AUC und Cmax) zu verzeichnen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Nach Behandlung mit 180 µg Pegasys kommt es bei Patienten mit chronischer Hepatitis C zu einem Abfall der HCV-RNA-Titer in zwei Phasen. Die erste Phase setzt 24 bis 36 Stunden nach der Initialdosis bei Patienten ein, die anhaltend ansprechen und ebenso bei einigen Patienten, bei denen keine anhaltende virologische Antwort erreicht wird. Zu einer zweiten Phase kommt es innerhalb der folgenden 4 bis 16 Wochen. Die Behandlung mit Pegasys 180 µg verstärkt die Viruselimination und verbessert das virologische Therapieergebnis gegenüber den konventionellen alfa-Interferonen.
• +Bei gesunden Probanden stieg ca. 3 bis 6 Stunden nach subkutaner Einmalinjektion von Pegasys im Serum die Aktivität der 2',5'-Oligoadenylatsynthetase (2',5'-OAS), einem Marker für antivirale Aktivität an. Die durch Peginterferon alfa-2a induzierte Serumaktivität der 2',5'-OAS blieb während mehr als einer Woche aufrechterhalten und war höher als die Werte nach subkutanen Einmalinjektion von 3 Mio. IU und 18 Mio. IU Interferon. Grössenordnung und Dauer der 2',5'-OAS-Aktivität nach subkutaner Einmalinjektion von 180 µg Pegasys waren bei Patienten über 62 Jahren um ca. 25 % geringer als bei jungen gesunden Probanden.
• +Nach subkutaner Einmalinjektion von 90 µg Pegasys war bei Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 20 bis 40 ml/min) gegenüber Patienten mit Clearance (40 ml/min bis über 100 ml/min) eine schwächere Reaktion der 2',5'-OAS trotz gleicher Wirkstoffexposition in beiden Gruppen (AUC und Cmax) zu verzeichnen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“).
• +Nach Behandlung mit 180 µg Pegasys kommt es bei Patienten mit chronischer Hepatitis C zu einem Abfall der HCV-RNA-Titer in zwei Phasen. Die erste Phase setzt 24 bis 36 Stunden nach der Initialdosis bei Patienten ein, die anhaltend ansprechen und ebenso bei einigen Patienten, bei denen keine anhaltende virologische Antwort erreicht wird. Zu einer zweiten Phase kommt es innerhalb der folgenden 4 bis 16 Wochen. Die Behandlung mit Pegasys 180 µg verstärkt die Viruselimination und verbessert das virologische Therapieergebnis gegenüber den konventionellen alfa-Interferonen.
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• -Chronische Hepatitis B
• -Mit Pegasys in der Dosierung von einmal wöchentlich 180 μg wurden sowohl in Studien über HBeAg-positive (WV16240) als auch HBeAg-negative Hepatitis B (WV16241) gegenüber Lamivudin signifikant bessere anhaltende virologische Ansprechraten erzielt.
• +Chronische Hepatitis B
• +Mit Pegasys in der Dosierung von einmal wöchentlich 180 μg wurden sowohl in Studien über HBeAg-positive (WV16240) als auch HBeAg-negative Hepatitis B (WV16241) gegenüber Lamivudin signifikant bessere anhaltende virologische Ansprechraten erzielt.
• -Für beide klinischen Studien wurden Patienten mit chronischer Hepatitis B rekrutiert, bei denen sich das Virus gemäss HBV-DNA-Bestimmung aktiv vermehrte, die erhöhte ALT-Spiegel aufwiesen und deren chronische Hepatitis durch Leberbiopsie bestätigt worden war. In die Studie WV16240 wurden HBeAg-positive Patienten aufgenommen, während an der Studie WV16241 HBeAg-negative und Anti-HBe-positive Patienten teilnahmen. Die Behandlung dauerte in beiden Studien 48 Wochen, an die sich eine 24-wöchige therapiefreie Nachbeobachtungsphase anschloss. In beiden Studien wurden Pegasys plus Placebo mit Pegasys plus Lamivudin bzw. Lamivudin allein verglichen. An diesen Studien nahmen keine HBV-HIVkoinfizierten Patienten teil.
• -Die Ansprechraten am Ende der Nachbeobachtungsperiode in den zwei Studien sind in Tabelle 5 wiedergegeben. Die HBV-DNA-Konzentration wurde mit dem COBAS AMPLICOR™ HBV MONITOR Test (Nachweisgrenze: 200 Kopien/ml) bestimmt.
• -Tabelle 5: Serologische, virologische und biochemische Ansprechraten bei chronischer Hepatitis B
• - HBeAg-positive Patienten Studie WV16240 HBeAg-negative/Anti-HBe-positive Patienten Studie WV16241
• - Pegasys 180 μg + Placebo (N = 271) Pegasys 180 μg + Lamivudin 100 mg (N = 271) Lamivudin 100 mg (N = 272) Pegasys 180 μg + Placebo (N = 177) Pegasys 180 μg + Lamivudin 100 mg (N = 179) Lamivudin 100 mg (N = 181)
• -HBeAg-Sero-konversion 32 %1 27 % 19 % nicht zutreffend nicht zutreffend nicht zutreffend
• -HBV-DNA* (nicht mehr nachweisbar) 32 %2 34 % 22 % 43 %5 44 % 29 %
• -Normalisierung der ALT-Spiegel 41 %3 39 % 28 % 59 %6 60 % 44 %
• -HBsAg-Sero-konversion 3 %4 3 % 0 % 3 % 2 % 0 %
• -
• -* Für HBeAg-positive Patienten: HBV-DNA < 105 Kopien/ml.
• -Für HBeAg-negative/Anti-HBe-positive Patienten: HBV-DNA < 2 x 104 Kopien/ml.
• -1 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 2,00 (1,34–2,97), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) < 0,001.
• -2 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,64 (1,12–2,42), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,012.
• -3 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,77 (1,23–2,54), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,002.
• -4 Wahrscheinlichkeitsquotient nicht definierbar, p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,004.
• -5 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,84 (1,17–2,89), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,007.
• -6 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,86 (1,22–2,85), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,004.
• -Alle Patienten, welche die Phase-III-Studien abgeschlossen hatten, konnten an einer Langzeit-Nachbeobachtungsstudie (WV16866) teilnehmen. Unter den Patienten aus Studie WV16240, die eine Monotherapie mit Pegasys erhalten hatten und an der Langzeit-Nachbeobachtungsstudie teilnahmen, betrug die Rate der 12 Monate nach Therapieende noch vorhandenen HBeAg-Serokonversion 48 % (73/153). Was die Patienten anbelangte, die in Studie WV16241 eine Monotherapie mit Pegasys erhalten hatten, konnte 12 Monate nach Behandlungsende bei 42 % (41/97) ein HBV-DNA-Ansprechen und bei 59 % (58/99) eine Normalisierung des ALT-Werts festgestellt werden.
• -In einer weiteren Studie (NEPTUNE, WV19432) wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Pegasys, welches während 24 oder 48 Wochen in Dosen von 90 µg oder 180 µg einmal wöchentlich verabreicht wurde, bei HBeAg-positiven Patienten beurteilt. Es handelte sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte Nichtunterlegenheitsstudie mit faktoriellem Design. 551 Patienten wurden randomisiert einer von vier Behandlungsgruppen zugewiesen: 90 µg, Behandlungsdauer 24 Wochen (n = 141); 180 µg, Behandlungsdauer 24 Wochen (n = 136); 90 µg, Behandlungsdauer 48 Wochen (n = 138); 180 µg, Behandlungsdauer 48 Wochen (n = 136).
• +Für beide klinischen Studien wurden Patienten mit chronischer Hepatitis B rekrutiert, bei denen sich das Virus gemäss HBV-DNA-Bestimmung aktiv vermehrte, die erhöhte ALT-Spiegel aufwiesen und deren chronische Hepatitis durch Leberbiopsie bestätigt worden war. In die Studie WV16240 wurden HBeAg-positive Patienten aufgenommen, während an der Studie WV16241 HBeAg-negative und Anti-HBe-positive Patienten teilnahmen. Die Behandlung dauerte in beiden Studien 48 Wochen, an die sich eine 24-wöchige therapiefreie Nachbeobachtungsphase anschloss. In beiden Studien wurden Pegasys plus Placebo mit Pegasys plus Lamivudin bzw. Lamivudin allein verglichen. An diesen Studien nahmen keine HBV-HIVkoinfizierten Patienten teil.
• +Die Ansprechraten am Ende der Nachbeobachtungsperiode in den zwei Studien sind in Tabelle 5 wiedergegeben. Die HBV-DNA-Konzentration wurde mit dem COBAS AMPLICOR™ HBV MONITOR Test (Nachweisgrenze: 200 Kopien/ml) bestimmt.
• + 
• +Tabelle 5: Serologische, virologische und biochemische Ansprechraten bei chronischer Hepatitis B
• + HBeAg-positive HBeAg-negative/Anti-
• + PatientenStudie HBe-positive Patient
• + WV16240 enStudie WV16241
• + Pegasys180 μg+Placeb Pegasys180 μg+Lamivu Lamivudin100 mg(N = Pegasys180 μg+Placeb Pegasys180 μg+Lamivu Lamivudin100 mg(N =
• + o(N = 271) din100 mg(N = 271) 272) o(N = 177) din100 mg(N = 179) 181)
• +HBeAg-Sero-konversio 32 %1 27 % 19 % nicht zutreffend nicht zutreffend nicht zutreffend
• +n
• +HBV-DNA* (nicht 32 %2 34 % 22 % 43 %5 44 % 29 %
• +mehr nachweisbar)
• +Normalisierung der 41 %3 39 % 28 % 59 %6 60 % 44 %
• +ALT-Spiegel
• +HBsAg-Sero-konversio 3 %4 3 % 0 % 3 % 2 % 0 %
• +n
• +
• + 
• +* Für HBeAg-positive Patienten: HBV-DNA < 105 Kopien/ml.
• + Für HBeAg-negative/Anti-HBe-positive Patienten: HBV-DNA < 2 x 104 Kopien/ml.
• +1 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 2,00 (1,34–2,97), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) < 0,001.
• +2 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,64 (1,12–2,42), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,012.
• +3 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,77 (1,23–2,54), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,002.
• +4 Wahrscheinlichkeitsquotient nicht definierbar, p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,004.
• +5 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,84 (1,17–2,89), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,007.
• +6 Wahrscheinlichkeitsquotient (95 %-Vertrauensbereich) vs. Lamivudin = 1,86 (1,22–2,85), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,004.
• + 
• +Alle Patienten, welche die Phase-III-Studien abgeschlossen hatten, konnten an einer Langzeit-Nachbeobachtungsstudie (WV16866) teilnehmen. Unter den Patienten aus Studie WV16240, die eine Monotherapie mit Pegasys erhalten hatten und an der Langzeit-Nachbeobachtungsstudie teilnahmen, betrug die Rate der 12 Monate nach Therapieende noch vorhandenen HBeAg-Serokonversion 48 % (73/153). Was die Patienten anbelangte, die in Studie WV16241 eine Monotherapie mit Pegasys erhalten hatten, konnte 12 Monate nach Behandlungsende bei 42 % (41/97) ein HBV-DNA-Ansprechen und bei 59 % (58/99) eine Normalisierung des ALT-Werts festgestellt werden.
• +In einer weiteren Studie (NEPTUNE, WV19432) wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Pegasys, welches während 24 oder 48 Wochen in Dosen von 90 µg oder 180 µg einmal wöchentlich verabreicht wurde, bei HBeAg-positiven Patienten beurteilt. Es handelte sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte Nichtunterlegenheitsstudie mit faktoriellem Design. 551 Patienten wurden randomisiert einer von vier Behandlungsgruppen zugewiesen: 90 µg, Behandlungsdauer 24 Wochen (n = 141); 180 µg, Behandlungsdauer 24 Wochen (n = 136); 90 µg, Behandlungsdauer 48 Wochen (n = 138); 180 µg, Behandlungsdauer 48 Wochen (n = 136).
• + 
• +
• - Behandlungsgruppe
• -90 µg einmal wöchentlich 24 Wochen 180 µg einmal wöchentlich 24 Wochen 90 µg einmal wöchentlich 48 Wochen 180 µg einmal wöchentlich 48 Wochen
• -N = 142 N = 140 N = 132 N = 130
• -Primärer Endpunkt - Ansprechraten, N (%)
• -HBeAg-Serokonversion (24 Wochen nach Ende der Behandlung) 20 (14,08 %) 32 (22,86 %) 34 (25,76 %) 47 (36,15 %)
• -Sekundäre Endpunkte - Ansprechraten, N (%)
• -HBeAg-Verlust 21 (14,79 %) 32 (22,86 %) 35 (26,52 %) 47 (36,15 %)
• -HBsAg-Serokonversion 0 (0,00 %) 0 (0,00 %) 2 (1,52 %) 3 (2,31 %)
• -HBsAg-Verlust 1 (0,70 %) 0 (0,00 %) 3 (2,27 %) 3 (2,31 %)
• -ALT-Normalisierung 43 (30,28 %) 43 (30,71 %) 57 (43,18 %) 68 (52,31 %)
• -HBV DNA Suppression (<20'000 IU/ml) 31 (21,83 %) 30 (21,43 %) 43 (32,58 %) 55 (42,31 %)
• -HBV DNA Suppression (<2'000 IU/ml) 16 (11,27 %) 16 (11,43 %) 30 (22,73 %) 39 (30,00 %)
• -
• -Zusammenfassend war hinsichtlich des primären Endpunktes, der HBeAg-Serokonversion 24 Wochen nach Ende der Behandlung, eine Behandlungsdauer von 24 Wochen einer Behandlungsdauer von 48 Wochen unterlegen (OR 48/24 Wochen = 2,17, 95 %-KI = 1,43–3,31, p-Wert (für Nichtunterlegenheit) = 0,749) und eine Dosis von 90 µg einer Dosis von 180 µg unterlegen (OR 180 µg/90 µg = 1,79, 95 %-KI = 1,18–2,72, p-Wert (für Nichtunterlegenheit) = 0,410). Hinsichtlich der untersuchten sekundären Endpunkte stimmten die allgemeinen Trends mit dem primären Endpunkt überein; die höchsten Ansprechraten wurden stets in der Behandlungsgruppe mit 180 µg während 48 Wochen erreicht. Patienten, die 180 µg Pegasys während 48 Wochen erhielten, wiesen eine erhöhte Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf. Diese waren aber nicht schwerwiegend.
• -Die Wirkungen einer verlängerten Behandlung (d.h. über 48 Wochen hinaus) wurden bei HBeAg-negativen Patienten in Studie ML18253 beurteilt. Bei einem geplanten Stichprobenumfang von 250 Patienten wurden insgesamt 131 Patienten, überwiegend mit Genotyp D, randomisiert einer Behandlung mit 180 µg Pegasys während 48 Wochen (n = 52), 180 µg Pegasys während 48 Wochen + 135 µg über weitere 48 Wochen (n = 53) oder 180 µg Pegasys + 100 mg/Tag Lamivudin während 48 Wochen gefolgt von 135 µg Pegasys über weitere 48 Wochen (n = 26) zugewiesen.
• + Behandlungsgruppe
• +90 µg einmal wöchent 180 µg einmal 90 µg einmal wöchent 180 µg einmal
• +lich24 Wochen wöchentlich24 Wochen lich48 Wochen wöchentlich48 Wochen
• +N = 142 N = 140 N = 132 N = 130
• +Primärer Endpunkt -
• +Ansprechraten, N (%)
• +HBeAg-Serokonversion 20 (14,08 %) 32 (22,86 %) 34 (25,76 %) 47 (36,15 %)
• +(24 Wochen nach
• +Ende der Behandlung)
• +Sekundäre Endpunkte
• +- Ansprechraten, N
• +(%)
• +HBeAg-Verlust 21 (14,79 %) 32 (22,86 %) 35 (26,52 %) 47 (36,15 %)
• +HBsAg-Serokonversion 0 (0,00 %) 0 (0,00 %) 2 (1,52 %) 3 (2,31 %)
• +HBsAg-Verlust 1 (0,70 %) 0 (0,00 %) 3 (2,27 %) 3 (2,31 %)
• +ALT-Normalisierung 43 (30,28 %) 43 (30,71 %) 57 (43,18 %) 68 (52,31 %)
• +HBV DNA Suppression 31 (21,83 %) 30 (21,43 %) 43 (32,58 %) 55 (42,31 %)
• +(<20'000 IU/ml)
• +HBV DNA Suppression 16 (11,27 %) 16 (11,43 %) 30 (22,73 %) 39 (30,00 %)
• +(<2'000 IU/ml)
• +
• + 
• +Zusammenfassend war hinsichtlich des primären Endpunktes, der HBeAg-Serokonversion 24 Wochen nach Ende der Behandlung, eine Behandlungsdauer von 24 Wochen einer Behandlungsdauer von 48 Wochen unterlegen (OR 48/24 Wochen = 2,17, 95 %-KI = 1,43–3,31, p-Wert (für Nichtunterlegenheit) = 0,749) und eine Dosis von 90 µg einer Dosis von 180 µg unterlegen (OR 180 µg/90 µg = 1,79, 95 %-KI = 1,18–2,72, p-Wert (für Nichtunterlegenheit) = 0,410). Hinsichtlich der untersuchten sekundären Endpunkte stimmten die allgemeinen Trends mit dem primären Endpunkt überein; die höchsten Ansprechraten wurden stets in der Behandlungsgruppe mit 180 µg während 48 Wochen erreicht. Patienten, die 180 µg Pegasys während 48 Wochen erhielten, wiesen eine erhöhte Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf. Diese waren aber nicht schwerwiegend.
• +Die Wirkungen einer verlängerten Behandlung (d.h. über 48 Wochen hinaus) wurden bei HBeAg-negativen Patienten in Studie ML18253 beurteilt. Bei einem geplanten Stichprobenumfang von 250 Patienten wurden insgesamt 131 Patienten, überwiegend mit Genotyp D, randomisiert einer Behandlung mit 180 µg Pegasys während 48 Wochen (n = 52), 180 µg Pegasys während 48 Wochen + 135 µg über weitere 48 Wochen (n = 53) oder 180 µg Pegasys + 100 mg/Tag Lamivudin während 48 Wochen gefolgt von 135 µg Pegasys über weitere 48 Wochen (n = 26) zugewiesen.
• + 
• +
• - Gruppe A: PEG-IFN 180 µg/Woche 48 Wochen (N = 51) Gruppe B: PEG-IFN 180 µg/Woche 48 Wochen + PEG-IFN 135 µg/Woche für weitere 48 Wochen (N = 52) Gruppe C: PEG-IFN 180 µg/Woche + LAM 100 mg/einmal täglich 48 Wochen + PEG-IFN 135 µg/Woche für weitere 48 Wochen (N = 25) Vergleich Gruppe A gegen Gruppe B†
• -Primärer Endpunkt – Ansprechraten, N (%)
• -Kombiniertes Ansprechen: ALT-Normalisierung und HBV-DNA < 3'400 IU/ml 6 (11,8 %) 13 (25,0 %) 5 (20,0 %) P = 0,08
• -Sekundäre Endpunkte - Ansprechraten, N (%)
• -ALT-Normalisierung 18 (35,3 %) 18 (34,6 %) 9 (36,0 %) P = 0,94
• -Virologisches Ansprechen HBV-DNA < 3'400 IU/ml: HBV-DNA < 2'000 IU/ml: HBV-DNA < Nachweisgrenze: 6 (11,8 %) 6 (11,8 %) 1 (2,0 %) 16 (30,8 %) 15 (28,8 %) 4 (7,7 %) 5 (20,0 %) 5 (20,0 %) 2 (8,0 %) P = 0,02 P = 0,03 P = 0,18
• -HBsAg-Verlust und anti-HBs-Serokonversion 0 (0,0 %) 4 (7,7 %) 0 (0,0 %) P = 0,04
• -Histologisches Ansprechen 7 (13,7 %) 3 (5,8 %) 2 (8,0 %) P = 0,17
• + Gruppe A:PEG-IFN180 Gruppe B:PEG-IFN180 Gruppe C:PEG-IFN180 Vergleich Gruppe A
• + µg/Woche 48 Wochen(N µg/Woche 48 Wochen+P µg/Woche+ LAM 100 gegen Gruppe B†
• + = 51) EG-IFN135 µg/Wochefü mg/einmal täglich48
• + r weitere 48 Wochen( Wochen+PEG-IFN135
• + N = 52) µg/Wochefür weitere
• + 48 Wochen(N = 25)
• +Primärer Endpunkt –
• +Ansprechraten, N (%)
• +Kombiniertes Ansprec 6 (11,8 %) 13 (25,0 %) 5 (20,0 %) P = 0,08
• +hen:ALT-Normalisieru
• +ng und HBV-DNA <
• +3'400 IU/ml
• +Sekundäre Endpunkte
• +- Ansprechraten, N
• +(%)
• +ALT-Normalisierung 18 (35,3 %) 18 (34,6 %) 9 (36,0 %) P = 0,94
• +Virologisches 6 (11,8 %)6 (11,8 16 (30,8 %)15 (28,8 5 (20,0 %)5 (20,0 P = 0,02P = 0,03P =
• +Ansprechen HBV-DNA %)1 (2,0 %) %)4 (7,7 %) %)2 (8,0 %) 0,18
• + < 3'400 IU/ml:
• +HBV-DNA < 2'000
• +IU/ml: HBV-DNA <
• +Nachweisgrenze:
• +HBsAg-Verlust und 0 (0,0 %) 4 (7,7 %) 0 (0,0 %) P = 0,04
• +anti-HBs-Serokonvers
• +ion
• +Histologisches 7 (13,7 %) 3 (5,8 %) 2 (8,0 %) P = 0,17
• +Ansprechen
• + 
• +
• -Chronische Hepatitis C
• + 
• +Chronische Hepatitis C
• -·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Placebo, N = 224.
• -·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag), N = 453.
• -·Interferon alfa-2b (3 Mio. IU dreimal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag), N = 444.
• -In dieser Studie war die Kombination von Pegasys und Ribavirin signifikant wirksamer als die Kombination von Interferon alfa-2b und Ribavirin oder eine Pegasys Monotherapie (siehe Tabelle 8 Anhaltendes Virologisches Ansprechen in der Studie NV15801). Eine signifikant erhöhte Wirksamkeit gegenüber Interferon alfa-2b und Ribavirin wurde bei Patienten mit Infektionen vom Genotyp 1 oder vom Genotyp 2/3 beobachtet sowie bei Patienten mit Zirrhose (siehe Tabelle 8 Anhaltendes Virologisches Ansprechen). Das anhaltende virologische Ansprechen betrug bei Patienten mit Zirrhose, die mit der Kombination Pegasys und Ribavirin behandelt wurden, 43 %. Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung festgestellt.
• -Tabelle 8: Anhaltendes Virologisches Ansprechen in Studie NV15801 bei Hepatitis C Patienten, [N =] entspricht behandelte Patienten
• - PEG-IFN alfa-2a PEG-IFN alfa-2a Ribavirin IFN alfa-2b Ribavirin
• - N= 224 N= 453 N= 444
• - Insgesamt Anhaltendes Ansprechen 29 % 54 % 45 %
• - Genotyp 1 Anhaltendes Ansprechen 20 % 45 % 36 %
• - Genotyp Non-1 Anhaltendes Ansprechen 46 % 72 % 60 %
• -Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze, bestimmt mit dem COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml entsprechend 50 Internationalen Einheiten/ml).
• +-Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Placebo, N = 224.
• +-Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag), N = 453.
• +-Interferon alfa-2b (3 Mio. IU dreimal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag), N = 444.
• +In dieser Studie war die Kombination von Pegasys und Ribavirin signifikant wirksamer als die Kombination von Interferon alfa-2b und Ribavirin oder eine Pegasys Monotherapie (siehe Tabelle 8 Anhaltendes Virologisches Ansprechen in der Studie NV15801). Eine signifikant erhöhte Wirksamkeit gegenüber Interferon alfa-2b und Ribavirin wurde bei Patienten mit Infektionen vom Genotyp 1 oder vom Genotyp 2/3 beobachtet sowie bei Patienten mit Zirrhose (siehe Tabelle 8 Anhaltendes Virologisches Ansprechen). Das anhaltende virologische Ansprechen betrug bei Patienten mit Zirrhose, die mit der Kombination Pegasys und Ribavirin behandelt wurden, 43 %. Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung festgestellt.
• + 
• +Tabelle 8: Anhaltendes Virologisches Ansprechen in Studie NV15801 bei Hepatitis C Patienten, [N =] entspricht behandelte Patienten
• + PEG-IFN alfa-2a PEG-IFN alfa-2aRibav IFN alfa-2bRibavirin
• + irin
• + N= 224 N= 453 N= 444
• + Insgesamt Anhaltende 29 % 54 % 45 %
• + s Ansprechen
• + Genotyp 1 Anhaltende 20 % 45 % 36 %
• + s Ansprechen
• + Genotyp Non-1Anhalte 46 % 72 % 60 %
• + ndes Ansprechen
• +Virologisches
• +Ansprechen wurde
• +definiert als
• +HCV-RNA unterhalb
• +der Nachweisgrenze,
• +bestimmt mit demCOBA
• +S AMPLICORTM HCV
• +Test, Version 2.0
• +(Nachweisgrenze 100
• +Kopien/ml entspreche
• +nd 50 Internationale
• +n Einheiten/ml).
• -·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (800 mg/Tag) über 24 Wochen, N = 207.
• -·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht) über 24 Wochen, N = 280.
• -·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (800 mg/Tag) über 48 Wochen, N = 361.
• -·Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht) über 48 Wochen, N = 436.
• +-Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (800 mg/Tag) über 24 Wochen, N = 207.
• +-Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht) über 24 Wochen, N = 280.
• +-Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (800 mg/Tag) über 48 Wochen, N = 361.
• +-Pegasys (180 µg einmal wöchentlich) + Ribavirin (1’000/1’200 mg/Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht) über 48 Wochen, N = 436.
• -Tabelle 9: Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV15942 bei Hepatitis C Patienten
• - Pegasys Kombinationstherapie
• - Nicht-zirrhotische und zirrhotische Patienten*
• - Studie NV15942
• - Pegasys 180 µg + Ribavirin 1’000/1’200 mg (N = 436) 48 Wochen
• -Anhaltendes Ansprechen bei allen Genotypen 63 %** 59 %***
• -
• -* 75 % der behandelten Patienten waren nicht-zirrhotisch, 18 % zeigten einen Übergang zur Zirrhose und 7 % waren zirrhotisch.
• -** Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.
• -*** Virologisches Ansprechen wurde definiert als zwei aufeinanderfolgende HCV-RNA Bestimmungen unter der Nachweisgrenze. Diese beiden Messungen wurden nach Behandlungsende erhoben und erfolgten im Abstand von 21 Tagen. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.
• + 
• +Tabelle 9: Anhaltendes virologisches Ansprechen in Studie NV15942 bei Hepatitis C Patienten
• + Pegasys Kombinationstherapie
• + Nicht-zirrhotische und zirrhotische
• + Patienten*
• + Studie NV15942
• + Pegasys 180 µg + Ribavirin 1’000/1’200
• + mg (N = 436) 48 Wochen
• +Anhaltendes Ansprechen bei allen 63 %** 59 %***
• +Genotypen
• +
• + 
• +*  75 % der behandelten Patienten waren nicht-zirrhotisch, 18 % zeigten einen Übergang zur Zirrhose und 7 % waren zirrhotisch.
• +** Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.
• +*** Virologisches Ansprechen wurde definiert als zwei aufeinanderfolgende HCV-RNA Bestimmungen unter der Nachweisgrenze. Diese beiden Messungen wurden nach Behandlungsende erhoben und erfolgten im Abstand von 21 Tagen. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 IU/ml) eingesetzt.
• + 
• +
• -Tabelle 10: Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp und Viruslast - Pegasys in Kombinationstherapie mit Ribavirin
• - Studie NV15942*
• - Pegasys 180 µg & Ribavirin 800 mg 24 Wochen Pegasys 180 µg & Ribavirin 1’000/1’200 mg 24 Wochen Pegasys 180 µg & Ribavirin 800 mg 48 Wochen Pegasys 180 µg & Ribavirin 1’000/1’200 mg 48 Wochen
• -Genotyp 1 Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50) 42 % (49/118) 52 % (37/71) 26 % (12/47) 41 % (102/250) 55 % (33/60) 36 % (69/190) 52 % (142/271) 65 % (55/85) 47 % (87/186)
• -Genotyp 2/3 Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 84 % (81/96) 85 % (29/34) 84 % (52/62) 81 % (117/144) 83 % (39/47) 80 % (78/97) 79 % (78/99) 88 % (29/33) 74 % (49/66) 80 % (123/153) 77 % (37/48) 82 % (86/105)
• -Genotyp 4 0 % (0/5) 67 % (8/12) 63 % (5/8) 82 % (9/11)
• -
• -* Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 Internationalen Einheiten/ml) eingesetzt.
• + 
• +Tabelle 10: Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp und Viruslast - Pegasys in Kombinationstherapie mit Ribavirin
• + Studie NV15942*
• + Pegasys 180 µg&Ribav Pegasys 180 µg&Ribav Pegasys180 µg&Ribavi Pegasys 180 µg&Ribav
• + irin800 mg 24 Wochen irin1’000/1’200 mg rin800 mg 48 Wochen irin1’000/1’200 mg
• + 24 Wochen 48 Wochen
• +Genotyp 1Niedrige 29 % (29/101)41 % 42 % (49/118)52 % 41 % (102/250)55 % 52 % (142/271)65 %
• +ViruslastHohe (21/51)16 % (8/50) (37/71)26 % (12/47) (33/60)36 % (69/190) (55/85)47 % (87/186)
• +Viruslast
• +Genotyp 2/3Niedrige 84 % (81/96)85 % 81 % (117/144)83 % 79 % (78/99)88 % 80 % (123/153)77 %
• +ViruslastHohe (29/34)84 % (52/62) (39/47)80 % (78/97) (29/33)74 % (49/66) (37/48)82 % (86/105)
• +Viruslast
• +Genotyp 4 0 % (0/5) 67 % (8/12) 63 % (5/8) 82 % (9/11)
• +
• + 
• +*   Virologisches Ansprechen wurde definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze zwischen Woche 12 und 24 nach Behandlungsende. Als HCV-RNA Test wurde der COBAS AMPLICORTM HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml, entsprechend 50 Internationalen Einheiten/ml) eingesetzt.
• + 
• + 
• +
• -In der Studie NR16071 wurden HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Werten nach einem Randomisierungsschema einer 24- oder 48-wöchigen Behandlung mit Pegasys (180 µg/Woche) und Ribavirin (800 mg/Tag) zugeordnet, auf die eine behandlungsfreie Nachbeobachtung bzw. keinerlei Behandlung während 72 Wochen folgte. Die in den Behandlungsgruppen dieser Studie gemeldeten SVR-Werte waren den in den entsprechenden Behandlungsgruppen der Studie NV15942 beobachteten ähnlich.
• -In der Studie NR16071 fiel die anhaltende virologische Ansprechrate bei Patienten, die während 48 Wochen behandelt worden waren, signifikant höher aus (52 %) als bei Patienten, deren Behandlung 24 Wochen gedauert hatte (30 %) (p < 0,001). Ausserdem war das anhaltende virologische Ansprechen in beiden Gruppen mit aktiver Therapie signifikant höher als in der Kontrollgruppe ohne Therapie (p < 0,001). Bei keinem Patienten der Kontrollgruppe ohne Therapie stellte sich ein anhaltendes virologisches Ansprechen ein.
• -Patienten mit einer Infektion durch HCV vom Genotyp 1 hatten nach einer 48-wöchigen Therapie signifikant höhere SVR-Quoten (40 %) als nach 24 Behandlungswochen (13 %) (Wahrscheinlichkeitsquotient = 4,47, 95 %-Vertrauensbereich: 2,47–8,08, p < 0,001). Bei Patienten, die mit Viren vom Genotyp 2/3 infiziert waren, wies die anhaltende virologische Ansprechrate zwischen der 24-wöchigen (72 %) und der 48-wöchigen Behandlung (78 %) keinen signifikanten Unterschied auf (Wahrscheinlichkeitsquotient = 1,40, 95 %-Vertrauensbereich: 0,59–3,30, p = 0,452).
• -Tabelle 11: Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp
• - Studie NR16071
• - Pegasys 180 µg & Ribavirin 800 mg 24 Wochen Pegasys 180 µg & Ribavirin 800 mg 48 Wochen Keine Behandlung
• -Genotyp 1* 13 % (19/144) 40 % (57/141) 0 %
• -Genotyp 2/3 72 % (42/58) 78 % (46/59) 0 %
• -
• -* Für Genotyp 1 wird in Abweichung von der Durchführung von Studie NR16071 eine Ribavirindosis von 1’000/1’200 mg/Tag empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +In der Studie NR16071 wurden HCV-infizierte Patienten mit normalen ALT-Werten nach einem Randomisierungsschema einer 24- oder 48-wöchigen Behandlung mit Pegasys (180 µg/Woche) und Ribavirin (800 mg/Tag) zugeordnet, auf die eine behandlungsfreie Nachbeobachtung bzw. keinerlei Behandlung während 72 Wochen folgte. Die in den Behandlungsgruppen dieser Studie gemeldeten SVR-Werte waren den in den entsprechenden Behandlungsgruppen der Studie NV15942 beobachteten ähnlich.
• +In der Studie NR16071 fiel die anhaltende virologische Ansprechrate bei Patienten, die während 48 Wochen behandelt worden waren, signifikant höher aus (52 %) als bei Patienten, deren Behandlung 24 Wochen gedauert hatte (30 %) (p < 0,001). Ausserdem war das anhaltende virologische Ansprechen in beiden Gruppen mit aktiver Therapie signifikant höher als in der Kontrollgruppe ohne Therapie (p < 0,001). Bei keinem Patienten der Kontrollgruppe ohne Therapie stellte sich ein anhaltendes virologisches Ansprechen ein.
• +Patienten mit einer Infektion durch HCV vom Genotyp 1 hatten nach einer 48-wöchigen Therapie signifikant höhere SVR-Quoten (40 %) als nach 24 Behandlungswochen (13 %) (Wahrscheinlichkeitsquotient = 4,47, 95 %-Vertrauensbereich: 2,47–8,08, p < 0,001). Bei Patienten, die mit Viren vom Genotyp 2/3 infiziert waren, wies die anhaltende virologische Ansprechrate zwischen der 24-wöchigen (72 %) und der 48-wöchigen Behandlung (78 %) keinen signifikanten Unterschied auf (Wahrscheinlichkeitsquotient = 1,40, 95 %-Vertrauensbereich: 0,59–3,30, p = 0,452).
• + 
• +Tabelle 11: Anhaltendes virologisches Ansprechen bezogen auf Genotyp 
• + Studie NR16071
• + Pegasys 180 µg& Ribavirin Pegasys 180 µg& Ribavirin Keine Behandlung
• + 800 mg24 Wochen 800 mg48 Wochen
• +Genotyp 1* 13 % (19/144) 40 % (57/141) 0 %
• +Genotyp 2/3 72 % (42/58) 78 % (46/59) 0 %
• +
• + 
• +*   Für Genotyp 1 wird in Abweichung von der Durchführung von Studie NR16071 eine Ribavirindosis von 1’000/1’200 mg/Tag empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• + 
• +
• -Patienten, die in der Woche 12 ein frühes virologisches Ansprechen zeigen, haben eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, im Verlaufe der vollständigen Behandlung ein anhaltendes virologisches Ansprechen zu erreichen. Ein frühes virologisches Ansprechen ist definiert als HCV-RNA-Level unter der Nachweisgrenze oder als Reduktion des Viren-Titers um mindestens 99 % des Ausgangswertes in der Woche 12 der Therapie.
• -Die Zusammenfassung der Daten aus den gemeinsamen Gruppen der Studien NV15801 und NV15942 ergibt eine negative prognostische Beurteilung von 95 % für die Kombinationstherapie mit Pegasys. Der aufgrund der zusammengefassten Daten aus den zwei gemeinsamen Gruppen der Studien NV15801 und NV15942 berechnete Wert für die positive prognostische Beurteilung eines virologischen Ansprechens nach 12 Wochen betrug 66 %. Von den 776 Patienten, die nach 12 Wochen auf die Behandlung angesprochen hatten, erzielten 514 ein anhaltendes virologisches Ansprechen.
• -Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 und 4 wurde basierend auf einem anhaltenden schnellen virologischen Ansprechen untersucht, die bei Patienten mit schnellem virologischem Ansprechen in Woche 4 in Studie NV15942 (siehe Tabelle 12) beobachtet worden war.
• -Tabelle 12: Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 1 oder 4 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Pegasys und Ribavirin
• +Patienten, die in der Woche 12 ein frühes virologisches Ansprechen zeigen, haben eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, im Verlaufe der vollständigen Behandlung ein anhaltendes virologisches Ansprechen zu erreichen. Ein frühes virologisches Ansprechen ist definiert als HCV-RNA-Level unter der Nachweisgrenze oder als Reduktion des Viren-Titers um mindestens 99 % des Ausgangswertes in der Woche 12 der Therapie.
• +Die Zusammenfassung der Daten aus den gemeinsamen Gruppen der Studien NV15801 und NV15942 ergibt eine negative prognostische Beurteilung von 95 % für die Kombinationstherapie mit Pegasys. Der aufgrund der zusammengefassten Daten aus den zwei gemeinsamen Gruppen der Studien NV15801 und NV15942 berechnete Wert für die positive prognostische Beurteilung eines virologischen Ansprechens nach 12 Wochen betrug 66 %. Von den 776 Patienten, die nach 12 Wochen auf die Behandlung angesprochen hatten, erzielten 514 ein anhaltendes virologisches Ansprechen.
• +Die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 und 4 wurde basierend auf einem anhaltenden schnellen virologischen Ansprechen untersucht, die bei Patienten mit schnellem virologischem Ansprechen in Woche 4 in Studie NV15942 (siehe Tabelle 12) beobachtet worden war.
• + 
• +Tabelle 12: Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 1 oder 4 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Pegasys und Ribavirin
• - Pegasys 180 µg & Ribavirin 1’000/1’200 mg 24 Wochen Pegasys 180 µg & Ribavirin 1’000/1’200 mg 48 Wochen
• -Genotyp 1 RVR Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 90 % (28/31) 93 % (25/27) 75 % (3/4) 92 % (47/51) 96 % (26/27) 88 % (21/24)
• -Genotyp 1 nicht RVR Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 24 % (21/87) 27 % (12/44) 21 % (9/43) 43 % (95/220) 50 % (31/62) 41 % (64/158)
• -Genotyp 4 RVR (5/6) (5/5)
• -Genotyp 4 nicht RVR (3/6) (4/6)
• + Pegasys 180 µg&Ribavirin Pegasys 180 µg&Ribavirin
• + 1’000/1’200 mg24 Wochen 1’000/1’200 mg48 Wochen
• +Genotyp 1 RVRNiedrige 90 % (28/31)93 % (25/27)75 % 92 % (47/51)96 % (26/27)88 %
• +ViruslastHohe Viruslast (3/4) (21/24)
• +Genotyp 1 nicht RVRNiedrige 24 % (21/87)27 % (12/44)21 % 43 % (95/220)50 % (31/62)41 %
• +ViruslastHohe Viruslast (9/43) (64/158)
• +Genotyp 4 RVR (5/6) (5/5)
• +Genotyp 4 nicht RVR (3/6) (4/6)
• + 
• + 
• +
• -In der Studie NV17317 bei Infektion mit dem viralen Genotyp 2 oder 3 erhielten alle Patienten 180 µg Peginterferon alfa-2a subkutan einmal wöchentlich und 800 mg Ribavirin und wurden randomisiert einer 16- oder 24-wöchigen Behandlung zugeteilt. Insgesamt waren die Behandlungen während 16 Wochen und 24 Wochen nicht gleichwertig (siehe Tabelle 13), denn die 16-wöchige Behandlung führte zu einer geringeren anhaltenden virologischen Ansprechquote (65 %) als diejenige während 24 Wochen (76 %). Die retrospektive Analyse derjenigen Patienten, die zu Beginn eine niedrige Viruslast hatten und nach 4 Wochen HCV-RNA-negativ waren, ergab jedoch eine vergleichbare Quote von anhaltendem virologischem Ansprechen – 89 % bzw. 94 % – nach 16-wöchiger bzw. 24-wöchiger Behandlung (siehe Tabelle 13).
• -Tabelle 13: Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 2 oder 3 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Pegasys und Ribavirin
• +In der Studie NV17317 bei Infektion mit dem viralen Genotyp 2 oder 3 erhielten alle Patienten 180 µg Peginterferon alfa-2a subkutan einmal wöchentlich und 800 mg Ribavirin und wurden randomisiert einer 16- oder 24-wöchigen Behandlung zugeteilt. Insgesamt waren die Behandlungen während 16 Wochen und 24 Wochen nicht gleichwertig (siehe Tabelle 13), denn die 16-wöchige Behandlung führte zu einer geringeren anhaltenden virologischen Ansprechquote (65 %) als diejenige während 24 Wochen (76 %). Die retrospektive Analyse derjenigen Patienten, die zu Beginn eine niedrige Viruslast hatten und nach 4 Wochen HCV-RNA-negativ waren, ergab jedoch eine vergleichbare Quote von anhaltendem virologischem Ansprechen – 89 % bzw. 94 % – nach 16-wöchiger bzw. 24-wöchiger Behandlung (siehe Tabelle 13).
• + 
• +Tabelle 13: Anhaltendes virologisches Ansprechen von Patienten mit HCV-Infektion der Genotypen 2 oder 3 nach schnellem virologischem Ansprechen innerhalb von 4 Wochen auf die kombinierte Therapie mit Pegasys und Ribavirin
• - Pegasys 180 µg & Ribavirin 800 mg 16 Wochen Pegasys 180 µg & Ribavirin 800 mg 24 Wochen
• -Genotyp 2 oder 3 65 % (443/679) 76 % (478/630)
• -Genotyp 2 oder 3 mit RVR Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 82 % (378/461) 89 % (147/166) 78 % (231/295) 90 % (370/410) 94 % (141/150) 88 % (229/260)
• -Genotyp 2 oder 3 ohne RVR Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 30 % (65/218) 44 % (22/50) 26 % (43/168) 49 % (108/220) 50 % (25/50) 49 % (83/170)
• + Pegasys 180 µg&Ribavirin Pegasys 180 µg&Ribavirin
• + 800 mg16 Wochen 800 mg24 Wochen
• +Genotyp 2 oder 3 65 % (443/679) 76 % (478/630)
• +Genotyp 2 oder 3 mit RVRNiedrige 82 % (378/461)89 % 90 % (370/410)94 %
• +ViruslastHohe Viruslast (147/166)78 % (231/295) (141/150)88 % (229/260)
• +Genotyp 2 oder 3 ohne RVRNiedrige 30 % (65/218)44 % (22/50)26 49 % (108/220)50 %
• +ViruslastHohe Viruslast % (43/168) (25/50)49 % (83/170)
• + 
• + 
• +
• -Tabelle 14: Rückfall nach virologischem Ansprechen nach Ende der Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3 mit einem raschen virologischen Ansprechen
• + 
• +Tabelle 14: Rückfall nach virologischem Ansprechen nach Ende der Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3 mit einem raschen virologischen Ansprechen
• - Peginterferon alfa-2a 180 µg & Ribavirin 800 mg 16 Wochen Peginterferon alfa-2a 180 µg & Ribavirin 800 mg 24 Wochen Behandlungsunterschied 95 % Konfidenzintervall
• -Genotyp 2 oder 3 rasches virologisches Ansprechen Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 15 % (67/439) 6 % (10/155) 20 % (57/284) 6 % (23/386) 1 % (2/141) 9 % (21/245) 9,3 % (5,2 %; 13,6 %) 5 % (0,6 %; 10,3 %) 11,5 % (5,6 %; 17,4 %)
• + Peginterferon Peginterferon Behandlungsunterschied
• + alfa-2a180 µg&Ribavi alfa-2a180 µg&Ribavi 95 % Konfidenzintervall
• + rin800 mg16 Wochen rin800 mg24 Wochen
• +Genotyp 2 oder 3rasches 15 % (67/439) 6 % 6 % (23/386) 1 % 9,3 % (5,2 %; 13,6 %)
• +virologisches AnsprechenNiedri (10/155)20 % (57/284 (2/141)9 % (21/245) 5 % (0,6 %; 10,3 %)11,5
• +ge ViruslastHohe Viruslast ) % (5,6 %; 17,4 %)
• -Chronische Hepatitis C-Non-Responder-Patienten nach vorheriger Behandlung
• + 
• +Chronische Hepatitis C-Non-Responder-Patienten nach vorheriger Behandlung
• -·Pegasys 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 60 Wochen
• -·Pegasys 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 36 Wochen
• -·Pegasys 180 µg/Woche für 72 Wochen
• -·Pegasys 180 µg/Woche für 48 Wochen
• -Alle Patienten erhielten Ribavirin (1’000 oder 1’200 mg/Tag) in Kombination mit Pegasys. Alle Behandlungsarme beinhalteten eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsphase.
• +-Pegasys 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 60 Wochen
• +-Pegasys 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 36 Wochen
• +-Pegasys 180 µg/Woche für 72 Wochen
• +-Pegasys 180 µg/Woche für 48 Wochen
• +Alle Patienten erhielten Ribavirin (1’000 oder 1’200 mg/Tag) in Kombination mit Pegasys. Alle Behandlungsarme beinhalteten eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsphase.
• -Multiple Regressionsanalysen und gepoolte Gruppenanalysen zur Beurteilung des Einflusses der Behandlungsdauer und der Anwendung von Induktionsdosen haben eindeutig die 72-wöchige Behandlungsdauer als den Hauptantrieb zum Erreichen einer anhaltenden virologischen Antwort identifiziert. Die Unterschiede der anhaltenden virologischen Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Abhängigkeit von Behandlungsdauer, demographischen Daten und bestem Ansprechen auf vorherige Behandlung sind in Tabelle 15 dargestellt.
• -Tabelle 15: Virologische Antwort (Virological Response, VR) und anhaltende virologische Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Woche 12 von Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 nach Behandlung mit einer Pegasys-Ribavirin-Kombinationstherapie in Non-Respondern gegenüber Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin
• - Pegasys 360/180 oder 180 µg & Ribavirin 1’000/1’200 mg 72 oder 48 Wochen (N= 942) Patienten mit VR in Woche 12a (N= 876) Pegasys 360/180 oder 180 µg & Ribavirin 1’000/1’200 mg 72 Wochen (N= 473) SVR bei Patienten mit VR in Woche 12b (N= 100) Pegasys 360/180 oder 180 µg & Ribavirin 1’000/1’200 mg 48 Wochen (N= 469) SVR bei Patienten mit VR in Woche 12b (N= 57)
• -Gesamt Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 18 % (157/876) 35 % (56/159) 14 % (97/686) 57 % (57/100) 63 % (22/35) 54 % (34/63) 35 % (20/57) 38 % (8/21) 32 % (11/34)
• -Genotyp 1/4 Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 17 % (140/846) 35 % (54/154) 13 % (84/663) 55 % (52/94) 63 % (22/35) 52 % (30/58) 35 % (16/46) 37 % (7/19) 35 % (9/26)
• -Genotyp 2/3 Niedrige Viruslast Hohe Viruslast 58 % (15/26) (2/5) (11/19) (4/5) — (3/4) (3/10) (1/2) (1/7)
• -Zirrhosestatus Zirrhose Keine Zirrhose 8 % (19/239) 22 % (137/633) (6/13) 59 % (51/87) (3/6) 34 % (17/50)
• -Bestes Ansprechen während vorheriger Behandlung Rückgang der HCV-RNA ³2 log10 Rückgang der HCV-RNA <2 log10 Kein bestes vorheriges Ansprechen 28 % (34/121) 12 % (39/323) 19 % (84/432) 68 % (15/22) 64 % (16/25) 49 % (26/53) (6/12) (5/14) 29 % (9/31)
• -
• -Hohe Viruslast = > 800‘000 IU/ml, niedrige Viruslast = £ 800‘000 IU/ml.
• -a Patienten, die in eine Virussuppression (nicht-nachweisbare HCV-RNA, < 50 IU/ml) in Woche 12 erreichten, wurden als Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 betrachtet. Patienten ohne HCV-RNA-Ergebnisse in Woche 12 wurden von der Analyse ausgeschlossen.
• +Multiple Regressionsanalysen und gepoolte Gruppenanalysen zur Beurteilung des Einflusses der Behandlungsdauer und der Anwendung von Induktionsdosen haben eindeutig die 72-wöchige Behandlungsdauer als den Hauptantrieb zum Erreichen einer anhaltenden virologischen Antwort identifiziert. Die Unterschiede der anhaltenden virologischen Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Abhängigkeit von Behandlungsdauer, demographischen Daten und bestem Ansprechen auf vorherige Behandlung sind in Tabelle 15 dargestellt.
• + 
• +Tabelle 15: Virologische Antwort (Virological Response, VR) und anhaltende virologische Antwort (Sustained virological Response, SVR) in Woche 12 von Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 nach Behandlung mit einer Pegasys-Ribavirin-Kombinationstherapie in Non-Respondern gegenüber Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin
• + Pegasys 360/180 oder Pegasys 360/180 oder Pegasys 360/180 oder
• + 180 µg&Ribavirin 180 µg&Ribavirin 180 µg&Ribavirin
• + 1’000/1’200 mg72 1’000/1’200 mg72 1’000/1’200 mg48
• + oder 48 Wochen(N= Wochen(N= 473)SVR bei Wochen(N= 469)SVR
• + 942)Patienten mitVR Patienten mit VR in bei Patienten mit VR
• + in Woche 12a(N= 876) Woche 12b(N= 100) in Woche 12b(N= 57)
• +Gesamt Niedrige 18 % (157/876)35 % 57 % (57/100)63 % 35 % (20/57)38 %
• +Viruslast Hohe Viruslast (56/159)14 % (97/686) (22/35)54 % (34/63) (8/21)32 % (11/34)
• +Genotyp 1/4 Niedrige 17 % (140/846)35 % 55 % (52/94)63 % 35 % (16/46)37 %
• +Viruslast Hohe Viruslast (54/154)13 % (84/663) (22/35)52 % (30/58) (7/19)35 % (9/26)
• +Genotyp 2/3 Niedrige 58 % (15/26)(2/5)(11/ (4/5)—(3/4) (3/10)(1/2)(1/7)
• +Viruslast Hohe Viruslast 19)
• +ZirrhosestatusZirrhoseKeine 8 % (19/239)22 % (6/13)59 % (51/87) (3/6)34 % (17/50)
• + Zirrhose (137/633)
• +Bestes Ansprechen während 28 % (34/121) 12 % 68 % (15/22) 64 % (6/12) (5/14) 29 %
• +vorheriger Behandlung (39/323) 19 % (16/25) 49 % (26/53) (9/31)
• +Rückgang der HCV-RNA ³2 (84/432)
• +log10 Rückgang der
• +HCV-RNA <2 log10Kein
• +bestes vorheriges
• +Ansprechen
• +
• + 
• +Hohe Viruslast = > 800‘000 IU/ml, niedrige Viruslast = £ 800‘000 IU/ml.
• +a Patienten, die in eine Virussuppression (nicht-nachweisbare HCV-RNA, < 50 IU/ml) in Woche 12 erreichten, wurden als Patienten mit einer virologischen Antwort in Woche 12 betrachtet. Patienten ohne HCV-RNA-Ergebnisse in Woche 12 wurden von der Analyse ausgeschlossen.
• -In der HALT-C-Studie erhielten Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die auf eine frühere Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten, Pegasys 180 µg/Woche und Ribavirin 1’000/1’200 mg täglich. Patienten mit nach 20-wöchiger Behandlung nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA blieben während insgesamt 48 Wochen unter einer Kombinationstherapie mit Pegasys plus Ribavirin und wurden dann während 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung nachbeobachtet. Das anhaltende virologische Ansprechen war vom vorhergehenden Behandlungsschema abhängig. Am schlechtesten war das Behandlungsresultat bei Patienten, die auf pegyliertes Interferon in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten. Sie waren die am schwierigsten zu behandelnde Subpopulation unter den Non-Respondern, und ihr Resultat war mit der Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens vergleichbar, die in den 48-Wochen-Behandlungsarmen der Studie MV17150 beobachtet wurde. Trotz einer höheren Rate anhaltenden virologischen Ansprechens bei Non-Respondern auf Monotherapie mit Interferon oder pegyliertem Interferon liegt die Wirksamkeit bei diesen weniger schwierig zu behandelnden Non-Respondern wesentlich unter derjenigen, die man bei bisher unbehandelten Patienten erreichen kann (siehe Tabelle 16).
• -Tabelle 16: Anhaltendes virologisches Ansprechen in Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Non-Responder-Population
• -Behandlungsdauer Interferon Pegyliertes Interferon Interferon plus Ribavirin Pegyliertes Interferon plus Ribavirin
• -48 Wochen 27 % (70/255)* 34 % (13/38)* 13 % (90/692)* 11 % (7/61)* 8 % (38/469)**
• -72 Wochen - - - - 16 % (74/473)**
• + 
• +In der HALT-C-Studie erhielten Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die auf eine frühere Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa als Monotherapie oder in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten, Pegasys 180 µg/Woche und Ribavirin 1’000/1’200 mg täglich. Patienten mit nach 20-wöchiger Behandlung nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA blieben während insgesamt 48 Wochen unter einer Kombinationstherapie mit Pegasys plus Ribavirin und wurden dann während 24 Wochen nach dem Ende der Behandlung nachbeobachtet. Das anhaltende virologische Ansprechen war vom vorhergehenden Behandlungsschema abhängig. Am schlechtesten war das Behandlungsresultat bei Patienten, die auf pegyliertes Interferon in Kombination mit Ribavirin nicht angesprochen hatten. Sie waren die am schwierigsten zu behandelnde Subpopulation unter den Non-Respondern, und ihr Resultat war mit der Rate des anhaltenden virologischen Ansprechens vergleichbar, die in den 48-Wochen-Behandlungsarmen der Studie MV17150 beobachtet wurde. Trotz einer höheren Rate anhaltenden virologischen Ansprechens bei Non-Respondern auf Monotherapie mit Interferon oder pegyliertem Interferon liegt die Wirksamkeit bei diesen weniger schwierig zu behandelnden Non-Respondern wesentlich unter derjenigen, die man bei bisher unbehandelten Patienten erreichen kann (siehe Tabelle 16).
• + 
• +Tabelle 16: Anhaltendes virologisches Ansprechen in Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Non-Responder-Population
• +Behandlungsdauer Interferon Pegyliertes Interfer Interferon plus Pegyliertes Interfer
• + on Ribavirin onplus Ribavirin
• +48 Wochen 27 % (70/255)* 34 % (13/38)* 13 % (90/692)* 11 % (7/61)* 8 % (38/469)**
• +72 Wochen - - - - 16 % (74/473)**
• + 
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• -Bei 34 % (28-39 %) der Patienten welche mit Pegasys 180 µg behandelt wurden, kam es zu einer anhaltenden Hemmung der Virusreplikation. Im Vergleich dazu kam es nur bei 15 % (11-19 %) der mit Interferon alfa-2a 3 Mio. IU/6 Mio. IU (Roferon A) behandelten Patienten zu einer anhaltenden Hemmung. Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose kam es bei 29 % der Patienten, welche mit Pegasys behandelt wurden, zu einer anhaltenden Virushemmung. Im Vergleich kam es bei diesen Patienten nur bei 6 % der mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten zu einer anhaltenden Hemmung.
• -Vergleicht man die Veränderungen der Leberhistologie bei Patienten ohne Zirrhose, kam es bei 58-63 % (je nach Studie) der mit Pegasys therapierten Patienten zu einer Verbesserung der Leberhistologie, gemessen an einer Abnahme von mehr als 2 Punkten im "Knodell Histology Activity Index". Dies trat beim Interferon alfa-2a nur bei 45 % der Patienten auf. Bei den Patienten mit Zirrhose zeigten 54 % der mit Pegasys therapierten Patienten eine Verbesserung der Leberhistologie während dem nur 31% der mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten diesen Effekt zeigten.
• +Bei 34 % (28-39 %) der Patienten welche mit Pegasys 180 µg behandelt wurden, kam es zu einer anhaltenden Hemmung der Virusreplikation. Im Vergleich dazu kam es nur bei 15 % (11-19 %) der mit Interferon alfa-2a 3 Mio. IU/6 Mio. IU (Roferon A) behandelten Patienten zu einer anhaltenden Hemmung. Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose kam es bei 29 % der Patienten, welche mit Pegasys behandelt wurden, zu einer anhaltenden Virushemmung. Im Vergleich kam es bei diesen Patienten nur bei 6 % der mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten zu einer anhaltenden Hemmung.
• +Vergleicht man die Veränderungen der Leberhistologie bei Patienten ohne Zirrhose, kam es bei 58-63 % (je nach Studie) der mit Pegasys therapierten Patienten zu einer Verbesserung der Leberhistologie, gemessen an einer Abnahme von mehr als 2 Punkten im "Knodell Histology Activity Index". Dies trat beim Interferon alfa-2a nur bei 45 % der Patienten auf. Bei den Patienten mit Zirrhose zeigten 54 % der mit Pegasys therapierten Patienten eine Verbesserung der Leberhistologie während dem nur 31% der mit Interferon alfa-2a behandelten Patienten diesen Effekt zeigten.
• -Das unerwünschte Wirkungs- und Sicherheitsprofil von Pegasys ist bei Patienten ohne Zirrhose vergleichbar mit dem von Roferon A (Interferon alfa-2a). Bei Patienten mit Zirrhose kam es unter Pegasys häufiger zu Thrombopenien, Dosisreduktionen, Therapieabbrüchen und in der Studie CHC mit Zirrhose verstarben vier Patienten unter oder nach Pegasys (4/183): ein Patient nach 90 µg (1/96) am Tag 456 nach Leberversagen, drei Patienten nach 180 µg (3/87 = 3,4 %), davon einer am Tag 397 nach Hämatemesis, Meläna, Leberversagen, einer am Tag 549 an einem metastatischen Adenocarcinom und einer am Tag 81 an den Folgen einer zerebralen Blutung wahrscheinlich ausgelöst durch Thrombopenie. Während nur für die zerebrale Blutung ein Zusammenhang mit Pegasys angenommen wurde, kann der Zusammenhang zwischen Pegasys und Leberversagen bei 2 Patienten nicht ausgeschlossen werden.
• +Das unerwünschte Wirkungs- und Sicherheitsprofil von Pegasys ist bei Patienten ohne Zirrhose vergleichbar mit dem von Roferon A (Interferon alfa-2a). Bei Patienten mit Zirrhose kam es unter Pegasys häufiger zu Thrombopenien, Dosisreduktionen, Therapieabbrüchen und in der Studie CHC mit Zirrhose verstarben vier Patienten unter oder nach Pegasys (4/183): ein Patient nach 90 µg (1/96) am Tag 456 nach Leberversagen, drei Patienten nach 180 µg (3/87 = 3,4 %), davon einer am Tag 397 nach Hämatemesis, Meläna, Leberversagen, einer am Tag 549 an einem metastatischen Adenocarcinom und einer am Tag 81 an den Folgen einer zerebralen Blutung wahrscheinlich ausgelöst durch Thrombopenie. Während nur für die zerebrale Blutung ein Zusammenhang mit Pegasys angenommen wurde, kann der Zusammenhang zwischen Pegasys und Leberversagen bei 2 Patienten nicht ausgeschlossen werden.
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• -In der Studie NR15961 wurden 860 HCV/HIVkoinfizierte Patienten nach einem Randomisierungsschema entweder mit 180 μg Pegasys pro Woche plus Placebo, 180 μg Pegasys pro Woche plus 800 mg Ribavirin pro Tag oder 3 Mio. IE Interferon alfa-2a dreimal wöchentlich plus 800 mg Ribavirin pro Tag während 48 Wochen behandelt. An die Therapiephase schloss eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsperiode an. Die Kombination von Pegasys mit Ribavirin bewirkte insgesamt eine höhere anhaltende virologische Ansprechrate (40 %) als Pegasys allein (20 %) (odds-ratio (95 % Vertrauensbereich) = 2,89 (1,93 bis 4,32), p < 0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]) oder als Interferon alfa-2a in Kombination mit Ribavirin (12 %) (odds-ratio (95 %-Vertrauensbereich) = 5,40 (3,42 bis 8,54), p < 0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]). Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten mit HCV-Genotyp 1 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 29 % (51/176) gegenüber 7 % (12/171) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin. Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten mit den HCV-Genotypen 2 oder 3 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 62 % (59/95) gegenüber 20 % (18/89) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin.
• +In der Studie NR15961 wurden 860 HCV/HIVkoinfizierte Patienten nach einem Randomisierungsschema entweder mit 180 μg Pegasys pro Woche plus Placebo, 180 μg Pegasys pro Woche plus 800 mg Ribavirin pro Tag oder 3 Mio. IE Interferon alfa-2a dreimal wöchentlich plus 800 mg Ribavirin pro Tag während 48 Wochen behandelt. An die Therapiephase schloss eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsperiode an. Die Kombination von Pegasys mit Ribavirin bewirkte insgesamt eine höhere anhaltende virologische Ansprechrate (40 %) als Pegasys allein (20 %) (odds-ratio (95 % Vertrauensbereich) = 2,89 (1,93 bis 4,32), p < 0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]) oder als Interferon alfa-2a in Kombination mit Ribavirin (12 %) (odds-ratio (95 %-Vertrauensbereich) = 5,40 (3,42 bis 8,54), p < 0,0001 [stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test]). Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten mit HCV-Genotyp 1 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 29 % (51/176) gegenüber 7 % (12/171) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin. Bei HCV/HIVkoinfizierten Patienten mit den HCV-Genotypen 2 oder 3 betrug die anhaltende virologische Ansprechrate auf die Kombination Pegasys plus Ribavirin 62 % (59/95) gegenüber 20 % (18/89) in der Gruppe mit Interferon alfa-2a plus Ribavirin.
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• -Nach subkutaner Einmalinjektion von 180 µg Pegasys sind beim gesunden Probanden innerhalb von 3 bis 6 Stunden Serumkonzentrationen von Peginterferon alfa-2a nachweisbar. Innerhalb von 24 Stunden werden etwa 80 % der maximalen Serumkonzentration erreicht. Die Höchstkonzentrationen im Serum sind 72 bis 96 Stunden (AUC = 1743 ± 459 ng x h/ml und Cmax = 14 ± 2,5 ng/ml) nach Verabreichung nachweisbar. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt für Pegasys je nach Studie bei 61-84 % und ist damit vergleichbar mit dem für Interferon alfa-2a ermittelten Wert.
• +Nach subkutaner Einmalinjektion von 180 µg Pegasys sind beim gesunden Probanden innerhalb von 3 bis 6 Stunden Serumkonzentrationen von Peginterferon alfa-2a nachweisbar. Innerhalb von 24 Stunden werden etwa 80 % der maximalen Serumkonzentration erreicht. Die Höchstkonzentrationen im Serum sind 72 bis 96 Stunden (AUC = 1743 ± 459 ng x h/ml und Cmax = 14 ± 2,5 ng/ml) nach Verabreichung nachweisbar. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt für Pegasys je nach Studie bei 61-84 % und ist damit vergleichbar mit dem für Interferon alfa-2a ermittelten Wert.
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• -Eine klinische Studie evaluierte 50 CHC-Patienten mit entweder mässiger (Creatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) oder schwerer (Creatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion oder mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (End Stage Renal Disease, ESRD), welche chronische Hämodialyse (HD) erforderlich machte. Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion, die 180 µg Pegasys einmal wöchentlich erhielten, zeigten ähnliche Peginterferon alfa-2a-Plasmaexpositionen wie Patienten mit normaler Nierenfunktion. Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, die 180 µg Pegasys einmal wöchentlich erhielten, zeigten eine um 60 % höhere Peginterferon alfa-2a-Exposition als Patienten mit normaler Nierenfunktion; deshalb wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion eine reduzierte Dosis von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich empfohlen. Bei 18 Patienten mit ESRD, die chronische HD benötigten, bewirkte die Verabreichung von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich eine um 34 % tiefere Peginterferon alfa-2a-Exposition als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Trotz der tieferen Peginterferon alfa-2a-Plasmaexposition waren die Patienten mit ESRD häufiger als alle anderen Gruppen der Studie von schweren unerwünschten Ereignissen betroffen, wahrscheinlich infolge der Schwere und Komplexität von Komorbiditäten in dieser Patientengruppe.
• +Eine klinische Studie evaluierte 50 CHC-Patienten mit entweder mässiger (Creatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) oder schwerer (Creatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion oder mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (End Stage Renal Disease, ESRD), welche chronische Hämodialyse (HD) erforderlich machte. Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion, die 180 µg Pegasys einmal wöchentlich erhielten, zeigten ähnliche Peginterferon alfa-2a-Plasmaexpositionen wie Patienten mit normaler Nierenfunktion. Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, die 180 µg Pegasys einmal wöchentlich erhielten, zeigten eine um 60 % höhere Peginterferon alfa-2a-Exposition als Patienten mit normaler Nierenfunktion; deshalb wird bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion eine reduzierte Dosis von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich empfohlen. Bei 18 Patienten mit ESRD, die chronische HD benötigten, bewirkte die Verabreichung von 135 µg Pegasys einmal wöchentlich eine um 34 % tiefere Peginterferon alfa-2a-Exposition als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Trotz der tieferen Peginterferon alfa-2a-Plasmaexposition waren die Patienten mit ESRD häufiger als alle anderen Gruppen der Studie von schweren unerwünschten Ereignissen betroffen, wahrscheinlich infolge der Schwere und Komplexität von Komorbiditäten in dieser Patientengruppe.
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• -Bei Personen über 62 Jahren kam es nach einer subkutanen Einmalinjektion von 180 µg Pegasys gegenüber jungen, gesunden Probanden zu einer verzögerten aber anhaltenden Resorption (Tmax 115 Stunden bei Personen über 62 Jahren gegenüber 82 Stunden bei jüngeren Probanden). Die AUCs waren geringfügig erhöht (1663 gegenüber 1295 ng x h/ml); hingegen waren die Spitzenkonzentrationen (9,1 gegenüber 10,3 ng/ml) bei Personen über 62 Jahren vergleichbar.
• +Bei Personen über 62 Jahren kam es nach einer subkutanen Einmalinjektion von 180 µg Pegasys gegenüber jungen, gesunden Probanden zu einer verzögerten aber anhaltenden Resorption (Tmax 115 Stunden bei Personen über 62 Jahren gegenüber 82 Stunden bei jüngeren Probanden). Die AUCs waren geringfügig erhöht (1663 gegenüber 1295 ng x h/ml); hingegen waren die Spitzenkonzentrationen (9,1 gegenüber 10,3 ng/ml) bei Personen über 62 Jahren vergleichbar.
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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• -·Kanülen und Spritzen dürfen nie wieder verwendet werden.
• -·Entsorgen Sie alle gebrauchten Kanülen und Spritzen in einem Behälter für spitze und schneidende Teile (stichsicherer Einwegbehälter).
• -·Den Behälter für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -·Behälter mit gebrauchten Kanülen, schneidenden und spitzen Teilen sollen nicht in den Haushaltsmüll gegeben werden.
• -·Entsorgen Sie den vollen Behälter gemäss den örtlichen Vorschriften oder nach den Angaben Ihrer medizinischen oder pharmazeutischen Ansprechperson.
• +-Kanülen und Spritzen dürfen nie wieder verwendet werden.
• +-Entsorgen Sie alle gebrauchten Kanülen und Spritzen in einem Behälter für spitze und schneidende Teile (stichsicherer Einwegbehälter).
• +-Den Behälter für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• +-Behälter mit gebrauchten Kanülen, schneidenden und spitzen Teilen sollen nicht in den Haushaltsmüll gegeben werden.
• +-Entsorgen Sie den vollen Behälter gemäss den örtlichen Vorschriften oder nach den Angaben Ihrer medizinischen oder pharmazeutischen Ansprechperson.
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