• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Tabletten zu 25 mg und 100 mg, teilbar.
• -·Absetzen der anticholinergen Medikation inkl. trizyklischer Antidepressiva;
• -·versuchsweise Reduktion der Dosis von Anti-Parkinson-Arzneimitteln mit dopaminerger Wirkung.
• +-Absetzen der anticholinergen Medikation inkl. trizyklischer Antidepressiva;
• +versuchsweise Reduktion der Dosis von Anti-Parkinson-Arzneimitteln mit dopaminerger Wirkung.
• -Bei Patienten, bei denen die letzte Clopin eco-Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte eine erneute Behandlung mit 12,5 mg (einer halben Tablette zu 25 mg) begonnen werden, 1–2x verabreicht am ersten Tag. Ist diese Dosis gut verträglich, kann sie rascher auf das therapeutisch wirksame Niveau eingestellt werden, als für die Initialtherapie empfohlen wird. Allerdings ist bei Patienten, die zuvor bei der Initialbehandlung einen Atem- oder Herzstillstand erlitten haben (siehe «Sonstige Vorsichtsmassnahmen»), damals aber mit Erfolg auf eine therapeutische Dosis eingestellt werden konnten, die erneute Einstellung der Dosis extrem vorsichtig vorzunehmen.
• +Bei Patienten, bei denen die letzte Clopin eco-Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte eine erneute Behandlung mit 12,5 mg (einer halben Tablette zu 25 mg) begonnen werden, 1–2x verabreicht am ersten Tag. Ist diese Dosis gut verträglich, kann sie rascher auf das therapeutisch wirksame Niveau eingestellt werden, als für die Initialtherapie empfohlen wird. Allerdings ist bei Patienten, die zuvor bei der Initialbehandlung einen Atem- oder Herzstillstand erlitten haben (siehe "Sonstige Vorsichtsmassnahmen" ), damals aber mit Erfolg auf eine therapeutische Dosis eingestellt werden konnten, die erneute Einstellung der Dosis extrem vorsichtig vorzunehmen.
• -Eine Dosisanpassung ist angezeigt bei Patienten, die Mittel erhalten, welche mit Clopin eco in einer Wechselwirkung stehen, wie z.B. Benzodiazepine, Carbamazepin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (siehe «Interaktionen»).
• +Eine Dosisanpassung ist angezeigt bei Patienten, die Mittel erhalten, welche mit Clopin eco in einer Wechselwirkung stehen, wie z.B. Benzodiazepine, Carbamazepin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (siehe "Interaktionen" ).
• -Bei Auftreten einer Neutropenie oder Agranulozytose muss die Behandlung sofort beendet werden wie im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben. In diesem Fall ist eine sorgfältige psychiatrische Überwachung des Patienten geboten, da die Symptome schnell wieder auftreten können.
• +Bei Auftreten einer Neutropenie oder Agranulozytose muss die Behandlung sofort beendet werden wie im Kapitel "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" beschrieben. In diesem Fall ist eine sorgfältige psychiatrische Überwachung des Patienten geboten, da die Symptome schnell wieder auftreten können.
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte Clopin eco nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Überwachung der Leberfunktion verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte Clopin eco nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Überwachung der Leberfunktion verabreicht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz sollte mit einer niedrigen Dosis (1x 12,5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden.
• +Bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz sollte mit einer niedrigen Dosis (1x 12,5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden.
• -Bei Patienten mit Herzerkrankungen sollte mit einer niedrigen Dosis (1x 12,5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden. Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sind kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit Herzerkrankungen sollte mit einer niedrigen Dosis (1x 12,5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden. Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sind kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -·Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegenüber Clozapin oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung von Clopin eco.
• -·Patienten, bei denen keine regelmässigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können.
• -·Anamnestisch bekannte Granulozytopenie oder Agranulozytose (ausgenommen Granulozytopenie/Agranulozytose durch frühere Chemotherapien).
• -·Gestörte Knochenmarkfunktion.
• -·Unkontrollierte Epilepsie.
• -·Alkoholische Psychose, Intoxikationspsychosen, Arzneimittelintoxikation, komatöse Zustände.
• -·Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jedwelcher Genese.
• -·Schwere Nieren- oder Herzerkrankungen, Myokarditis.
• -·Akute Lebererkrankungen mit Nausea, Anorexie oder Gelbsucht; fortschreitende Lebererkrankungen; Leberversagen.
• -·Paralytischer Ileus.
• -·Eine Behandlung mit Clopin eco darf nicht durchgeführt werden bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die möglicherweise eine Agranulozytose hervorrufen können; von der gleichzeitigen Anwendung von Depot-Neuroleptika wird abgeraten.
• +-Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegenüber Clozapin oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung von Clopin eco.
• +-Patienten, bei denen keine regelmässigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können.
• +-Anamnestisch bekannte Granulozytopenie oder Agranulozytose (ausgenommen Granulozytopenie/Agranulozytose durch frühere Chemotherapien).
• +-Gestörte Knochenmarkfunktion.
• +-Unkontrollierte Epilepsie.
• +-Alkoholische Psychose, Intoxikationspsychosen, Arzneimittelintoxikation, komatöse Zustände.
• +-Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jedwelcher Genese.
• +-Schwere Nieren- oder Herzerkrankungen, Myokarditis.
• +-Akute Lebererkrankungen mit Nausea, Anorexie oder Gelbsucht; fortschreitende Lebererkrankungen; Leberversagen.
• +-Paralytischer Ileus.
• +-Eine Behandlung mit Clopin eco darf nicht durchgeführt werden bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die möglicherweise eine Agranulozytose hervorrufen können; von der gleichzeitigen Anwendung von Depot-Neuroleptika wird abgeraten.
• -·dass zu Beginn der Behandlung eine normale Gesamtleukozytenzahl [Leukozytenzahlen ≥3,5x 109/l (3500/mm3)] und ein normales Differentialblutbild vorliegen, und
• -·dass während der ganzen Behandlungsdauer und noch während eines Monats nach dem vollständigen Absetzen von Clopin eco regelmässige Kontrollen der Gesamtleukozytenzahl und wenn möglich der absoluten Zahl der neutrophilen Granulozyten durchgeführt werden (wöchentlich während der ersten 18 Behandlungswochen, danach mindestens einmal monatlich).
• -Patienten mit einer arzneimittelinduzierten Blutbildungsstörung in der Anamnese dürfen in keinem Fall mit Clopin eco behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +dass zu Beginn der Behandlung eine normale Gesamtleukozytenzahl [Leukozytenzahlen ≥3,5x 109/l (3500/mm3)] und ein normales Differentialblutbild vorliegen, und
• +dass während der ganzen Behandlungsdauer und noch während eines Monats nach dem vollständigen Absetzen von Clopin eco regelmässige Kontrollen der Gesamtleukozytenzahl und wenn möglich der absoluten Zahl der neutrophilen Granulozyten durchgeführt werden (wöchentlich während der ersten 18 Behandlungswochen, danach mindestens einmal monatlich).
• +Patienten mit einer arzneimittelinduzierten Blutbildungsstörung in der Anamnese dürfen in keinem Fall mit Clopin eco behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Die Rezepte für Clopin eco müssen vom Arzt mit dem Vermerk «BBK sic» (BBK = Blutbildkontrolle) versehen werden.
• -Wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3,0x 109/l (3000/mm3) (siehe «Unerwünschte Wirkungen») ansteigt, ist Clopin eco abzusetzen; die Therapie mit Clopin eco soll erst wieder aufgenommen werden, wenn Werte unter 1,0x 109/l (1000/mm3) gemessen werden.
• -Tritt eine Thrombozytopenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen») auf, soll Clopin eco bei Werten unter 50x 109/l (50'000/mm3) abgesetzt werden.
• +Die Rezepte für Clopin eco müssen vom Arzt mit dem Vermerk "BBK sic" (BBK = Blutbildkontrolle) versehen werden.
• +Wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3,0x 109/l (3000/mm3) (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) ansteigt, ist Clopin eco abzusetzen; die Therapie mit Clopin eco soll erst wieder aufgenommen werden, wenn Werte unter 1,0x 109/l (1000/mm3) gemessen werden.
• +Tritt eine Thrombozytopenie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) auf, soll Clopin eco bei Werten unter 50x 109/l (50'000/mm3) abgesetzt werden.
• -Bei Patienten mit Herzerkrankungen sollte mit einer niedrigen Dosis (1x 12,5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sind kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit einer Herzerkrankung in der Anamnese oder mit abnormen kardialen Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten einem Spezialisten überwiesen werden zwecks weiteren Abklärungen, die auch ein EKG beinhalten sollte (siehe «Kontraindikationen»). Solche Patienten sollten nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Der behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKG vor der Behandlung in Betracht ziehen.
• -Eine orthostatische Hypotonie mit oder ohne Synkope kann mit Clozapin auftreten. In seltenen Fällen (ungefähr 1 Fall auf 3000 mit Clozapin behandelten Patienten) kann der Kollaps tiefreichend und von einem Herz- und/oder Atemstillstand mit tödlichem Ausgang begleitet sein. Zu derartigen Vorfällen kann es am ehesten während der anfänglichen Dosiseinstellung kommen, wenn die Dosis rasch angehoben wird; in Einzelfällen traten sie sogar nach der ersten Dosis auf. Diese Komplikationen scheinen eher bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka aufzutreten (siehe «Interaktionen»). Deshalb benötigen Patienten, die mit einer Clopin eco-Therapie beginnen, eine sorgfältige ärztliche Überwachung.
• +Bei Patienten mit Herzerkrankungen sollte mit einer niedrigen Dosis (1x 12,5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sind kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Patienten mit einer Herzerkrankung in der Anamnese oder mit abnormen kardialen Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten einem Spezialisten überwiesen werden zwecks weiteren Abklärungen, die auch ein EKG beinhalten sollte (siehe "Kontraindikationen" ). Solche Patienten sollten nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Der behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKG vor der Behandlung in Betracht ziehen.
• +Eine orthostatische Hypotonie mit oder ohne Synkope kann mit Clozapin auftreten. In seltenen Fällen (ungefähr 1 Fall auf 3000 mit Clozapin behandelten Patienten) kann der Kollaps tiefreichend und von einem Herz- und/oder Atemstillstand mit tödlichem Ausgang begleitet sein. Zu derartigen Vorfällen kann es am ehesten während der anfänglichen Dosiseinstellung kommen, wenn die Dosis rasch angehoben wird; in Einzelfällen traten sie sogar nach der ersten Dosis auf. Diese Komplikationen scheinen eher bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka aufzutreten (siehe "Interaktionen" ). Deshalb benötigen Patienten, die mit einer Clopin eco-Therapie beginnen, eine sorgfältige ärztliche Überwachung.
• -Eine Ruhetachykardie, die mit Arrhythmie, Dyspnoe oder Symptomen einer Herzinsuffizienz einhergeht, kann selten während der zwei ersten Behandlungsmonate und sehr selten danach auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten dieser Symptome sind schnellstmöglich diagnostische Massnahmen einzuleiten, um eine Myokarditis auszuschliessen. Dies gilt insbesondere dann, wenn diese Symptome während der Titrationsphase von Clopin eco auftreten. Die Symptome bei der Clozapin-induzierten Myokarditis können auch den Beschwerden bei einem Myokardinfarkt oder einer Grippe ähneln. Aus dem Zeitraum nach der Markteinführung liegen Berichte über Myokarditis vor, einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang. Es wurden auch fatale Fälle von Myokardinfarkt beobachtet. Auf Grund der vorbestehenden schwerwiegenden kardialen Erkrankungen war die Kausalitätsbeurteilung jedoch sehr schwierig.
• +Eine Ruhetachykardie, die mit Arrhythmie, Dyspnoe oder Symptomen einer Herzinsuffizienz einhergeht, kann selten während der zwei ersten Behandlungsmonate und sehr selten danach auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Auftreten dieser Symptome sind schnellstmöglich diagnostische Massnahmen einzuleiten, um eine Myokarditis auszuschliessen. Dies gilt insbesondere dann, wenn diese Symptome während der Titrationsphase von Clopin eco auftreten. Die Symptome bei der Clozapin-induzierten Myokarditis können auch den Beschwerden bei einem Myokardinfarkt oder einer Grippe ähneln. Aus dem Zeitraum nach der Markteinführung liegen Berichte über Myokarditis vor, einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang. Es wurden auch fatale Fälle von Myokardinfarkt beobachtet. Auf Grund der vorbestehenden schwerwiegenden kardialen Erkrankungen war die Kausalitätsbeurteilung jedoch sehr schwierig.
• -Clopin eco kann die Krampfschwelle reduzieren. Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Clozapin-Therapie engmaschig überwacht werden, da dosisabhängige Krampfanfälle berichtet wurden (siehe «Interaktionen»). In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert und, sofern notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.
• -Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sollte die Initialdosis 1x 12,5 mg am ersten Tag betragen, und die Dosissteigerung ist langsam und in kleinen Schritten vorzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Clopin eco kann die Krampfschwelle reduzieren. Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Clozapin-Therapie engmaschig überwacht werden, da dosisabhängige Krampfanfälle berichtet wurden (siehe "Interaktionen" ). In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert und, sofern notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.
• +Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sollte die Initialdosis 1x 12,5 mg am ersten Tag betragen, und die Dosissteigerung ist langsam und in kleinen Schritten vorzunehmen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Clopin eco wirkt anticholinerg, was zu unerwünschten Wirkungen auf den Gesamtkörper führen kann. Deshalb ist bei Prostatahypertrophie und Engwinkelglaukom eine sorgfältige Überwachung des Patienten notwendig. Wahrscheinlich aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften kann Clozapin in unterschiedlichem Ausmass zu einer Abnahme der Darmperistaltik führen, deren Symptome von Obstipation, Koprostase und Darmverschluss bis hin zum paralytischen Ileus, Megakolon und Darminfarkt/-ischämie reichen. In seltenen Fällen führten solche Ereignisse zu einem letalen Ausgang (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Clopin eco wirkt anticholinerg, was zu unerwünschten Wirkungen auf den Gesamtkörper führen kann. Deshalb ist bei Prostatahypertrophie und Engwinkelglaukom eine sorgfältige Überwachung des Patienten notwendig. Wahrscheinlich aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften kann Clozapin in unterschiedlichem Ausmass zu einer Abnahme der Darmperistaltik führen, deren Symptome von Obstipation, Koprostase und Darmverschluss bis hin zum paralytischen Ileus, Megakolon und Darminfarkt/-ischämie reichen. In seltenen Fällen führten solche Ereignisse zu einem letalen Ausgang (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Wenn die gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen (und anderer zentralwirksamer Substanzen) erwogen wird, sind besondere Vorsichtsmassnahmen zu beachten (siehe «Interaktionen»).
• +Wenn die gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen (und anderer zentralwirksamer Substanzen) erwogen wird, sind besondere Vorsichtsmassnahmen zu beachten (siehe "Interaktionen" ).
• -Bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz sollte mit einer niedrigen Dosis (1x 12,5 mg am ersten Tag) begonnen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz sollte mit einer niedrigen Dosis (1x 12,5 mg am ersten Tag) begonnen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei älteren Patienten wird empfohlen die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei älteren Patienten wird empfohlen die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Clopin eco Tabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Clopin eco Tabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -·Die Verabreichung von Enzym-Inhibitoren wie Cimetidin (Inhibitor von CYP1A2, 3A4 und 2D6), Erythromycin (Inhibitor von CYP3A4), Clarithromycin, Azithromycin, Fluvoxamine (1A2), Perazin (1A2), Ciprofloxacin (1A2) oder oralen Kontrazeptiva (1A2, 3A4, 2C19) zusammen mit einer hoch dosierten Clozapin-Therapie wurde mit erhöhten Plasma-Clozapin-Spiegeln und dem Auftreten von Nebenwirkungen verbunden.
• -·Über erhöhte Plasma-Clozapin-Spiegel wurde bei Patienten berichtet, die das Mittel in Kombination mit Fluvoxamin (Inhibitor von CYP3A4 und CYP1A2; bis zu zehnfach erhöht) oder andern selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) wie Paroxetin (Inhibitor von CYP1A2, 2D6), Sertralin (Inhibitor von CYP2C8/9, 2D6) oder Fluoxetin (Inhibitor von CYP2D6; bis zu zweifach erhöht) oder Citalopram (möglicherweise ein schwacher CYP1A2 Inhibitor, mit dem wahrscheinlich geringsten Potential von allen SSRIs für klinisch signifikante Interaktionen) erhielten. Es wurde allerdings über klinisch relevante Fälle von Interaktionen bei Komedikation Citalopram-Clozapin berichtet. Erhöhungen der Clozapinspiegel wurden auch bei Kombination mit Venlafaxin beobachtet.
• -·Azolantimykotika und Proteasehemmer sind starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4. Es ist zu erwarten, dass auch diese zu klinisch relevanten Interaktionen mit Clozapin führen können. Jedoch wurden bis heute keine Interaktionen berichtet.
• +-Die Verabreichung von Enzym-Inhibitoren wie Cimetidin (Inhibitor von CYP1A2, 3A4 und 2D6), Erythromycin (Inhibitor von CYP3A4), Clarithromycin, Azithromycin, Fluvoxamine (1A2), Perazin (1A2), Ciprofloxacin (1A2) oder oralen Kontrazeptiva (1A2, 3A4, 2C19) zusammen mit einer hoch dosierten Clozapin-Therapie wurde mit erhöhten Plasma-Clozapin-Spiegeln und dem Auftreten von Nebenwirkungen verbunden.
• +-Über erhöhte Plasma-Clozapin-Spiegel wurde bei Patienten berichtet, die das Mittel in Kombination mit Fluvoxamin (Inhibitor von CYP3A4 und CYP1A2; bis zu zehnfach erhöht) oder andern selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) wie Paroxetin (Inhibitor von CYP1A2, 2D6), Sertralin (Inhibitor von CYP2C8/9, 2D6) oder Fluoxetin (Inhibitor von CYP2D6; bis zu zweifach erhöht) oder Citalopram (möglicherweise ein schwacher CYP1A2 Inhibitor, mit dem wahrscheinlich geringsten Potential von allen SSRIs für klinisch signifikante Interaktionen) erhielten. Es wurde allerdings über klinisch relevante Fälle von Interaktionen bei Komedikation Citalopram-Clozapin berichtet. Erhöhungen der Clozapinspiegel wurden auch bei Kombination mit Venlafaxin beobachtet.
• +-Azolantimykotika und Proteasehemmer sind starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4. Es ist zu erwarten, dass auch diese zu klinisch relevanten Interaktionen mit Clozapin führen können. Jedoch wurden bis heute keine Interaktionen berichtet.
• -·Coffein (Substrat von CYP1A2) kann die Clozapin-Plasmaspiegel erhöhen. Nach 5 Tagen ohne Coffein-Aufnahme sinken die Clozapin-Plasmaspiegel um ca. 50%. Dies sollte bei Änderungen des Kaffee/Tee-Konsums berücksichtigt werden. Unter gleichzeitiger Therapie mit 2x 250 mg Ciprofloxacin wurde ein signifikanter Anstieg von Clozapin und N-Desmethyl-Clozapin beobachtet. Ebenfalls wurden Fälle von Interaktionen mit Norfloxacin und Enoxacin berichtet.
• +-Coffein (Substrat von CYP1A2) kann die Clozapin-Plasmaspiegel erhöhen. Nach 5 Tagen ohne Coffein-Aufnahme sinken die Clozapin-Plasmaspiegel um ca. 50%. Dies sollte bei Änderungen des Kaffee/Tee-Konsums berücksichtigt werden. Unter gleichzeitiger Therapie mit 2x 250 mg Ciprofloxacin wurde ein signifikanter Anstieg von Clozapin und N-Desmethyl-Clozapin beobachtet. Ebenfalls wurden Fälle von Interaktionen mit Norfloxacin und Enoxacin berichtet.
• -·Arzneimittel, welche P450 CYP3A4 induzieren (wie z.B. Carbamazepin und Rifampicin), können die Plasma-Clozapin-Spiegel senken. Das Absetzen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin führte zu einem Anstieg der Plasma-Clozapin-Spiegel.
• -·Aus der gleichzeitigen Anwendung von Phenytoin erfolgte eine Senkung des Plasma-Clozapin-Spiegels, was zu einer verminderten Wirksamkeit einer zuvor wirksamen Clozapin-Dosis führte.
• -·Da Tabakrauch CYP1A2 induziert, kann eine plötzliche Tabakabstinenz bei starken Rauchern zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clozapin und damit zu vermehrten Nebenwirkungen führen.
• -·Omeprazol ist ein Induktor von CYP1A2 und CYP3A4 und ein Hemmer von CYP2C19. Vereinzelt wurden über Interaktionen mit Protonenpumpeninhibitoren berichtet (erniedrigte Clozapin-Konzentrationen unter Omeprazol und Pantoprazol bzw. unter Kombination von Lansoprazol mit Paroxetin).
• +-Arzneimittel, welche P450 CYP3A4 induzieren (wie z.B. Carbamazepin und Rifampicin), können die Plasma-Clozapin-Spiegel senken. Das Absetzen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin führte zu einem Anstieg der Plasma-Clozapin-Spiegel.
• +-Aus der gleichzeitigen Anwendung von Phenytoin erfolgte eine Senkung des Plasma-Clozapin-Spiegels, was zu einer verminderten Wirksamkeit einer zuvor wirksamen Clozapin-Dosis führte.
• +-Da Tabakrauch CYP1A2 induziert, kann eine plötzliche Tabakabstinenz bei starken Rauchern zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clozapin und damit zu vermehrten Nebenwirkungen führen.
• +-Omeprazol ist ein Induktor von CYP1A2 und CYP3A4 und ein Hemmer von CYP2C19. Vereinzelt wurden über Interaktionen mit Protonenpumpeninhibitoren berichtet (erniedrigte Clozapin-Konzentrationen unter Omeprazol und Pantoprazol bzw. unter Kombination von Lansoprazol mit Paroxetin).
• -Arzneimittel, die ein erhebliches myelosuppressives Potential haben, sollten nicht mit Clozapin kombiniert werden. Lang wirkende Depot-Neuroleptika (mit möglichen myelosuppressiven Eigenschaften) sollten nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden, da diese Substanzen nicht rasch aus dem Körper entfernt werden können, wenn dies erforderlich ist, wie z.B. bei Auftreten einer Neutropenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, spezielle Vorsichtsmassnahmen»).
• +Arzneimittel, die ein erhebliches myelosuppressives Potential haben, sollten nicht mit Clozapin kombiniert werden. Lang wirkende Depot-Neuroleptika (mit möglichen myelosuppressiven Eigenschaften) sollten nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden, da diese Substanzen nicht rasch aus dem Körper entfernt werden können, wenn dies erforderlich ist, wie z.B. bei Auftreten einer Neutropenie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, spezielle Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In Studien wurden gewisse toxische Effekte bei Tieren beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +In Studien wurden gewisse toxische Effekte bei Tieren beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen mit Clozapin sind Agranulozytose, Krampfanfälle, kardiovaskuläre Ereignisse und Fieber (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel, Tachykardie, Obstipation und übermässiger Speichelfluss.
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen mit Clozapin sind Agranulozytose, Krampfanfälle, kardiovaskuläre Ereignisse und Fieber (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel, Tachykardie, Obstipation und übermässiger Speichelfluss.
• -Da das rechtzeitige Absetzen der Clopin eco-Behandlung notwendig ist, um den Übergang in den lebensbedrohlichen Zustand der Agranulozytose zu verhindern, muss die Leukozytenzahl unbedingt regelmässig kontrolliert werden (siehe «Spezielle Vorsichtsmassnahmen»).
• +Da das rechtzeitige Absetzen der Clopin eco-Behandlung notwendig ist, um den Übergang in den lebensbedrohlichen Zustand der Agranulozytose zu verhindern, muss die Leukozytenzahl unbedingt regelmässig kontrolliert werden (siehe "Spezielle Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Clozapin kann EEG-Veränderungen, u.a. das Auftreten von «Spike-and-wave»-Komplexen, hervorrufen. Es setzt die Krampfschwelle in einer dosisabhängigen Weise herab und kann myoklonische Zuckungen oder generalisierte Anfälle auslösen. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Symptome ist erhöht bei einer schnellen Dosissteigerung und bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie. In diesen Fällen ist die Dosis zu reduzieren und nötigenfalls eine Behandlung mit Antikonvulsiva einzuleiten. Carbamazepin ist wegen seines myelosuppressiven Potentials zu meiden, und bei anderen Antikonvulsiva ist die Möglichkeit einer pharmakokinetischen Interaktion zu berücksichtigen. Es wurde über fatale Fälle von Konvulsionen berichtet.
• +Clozapin kann EEG-Veränderungen, u.a. das Auftreten von "Spike-and-wave" -Komplexen, hervorrufen. Es setzt die Krampfschwelle in einer dosisabhängigen Weise herab und kann myoklonische Zuckungen oder generalisierte Anfälle auslösen. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Symptome ist erhöht bei einer schnellen Dosissteigerung und bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie. In diesen Fällen ist die Dosis zu reduzieren und nötigenfalls eine Behandlung mit Antikonvulsiva einzuleiten. Carbamazepin ist wegen seines myelosuppressiven Potentials zu meiden, und bei anderen Antikonvulsiva ist die Möglichkeit einer pharmakokinetischen Interaktion zu berücksichtigen. Es wurde über fatale Fälle von Konvulsionen berichtet.
• -Wenn Gelbsucht auftritt, ist Clopin eco unverzüglich abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Sonstige Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn Gelbsucht auftritt, ist Clopin eco unverzüglich abzusetzen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Sonstige Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·Gegen anticholinerge Erscheinungen: die Parasympathomimetika Physostigmin (ZNS-gängig), sonst Pyridostigmin oder Neostigmin.
• -·Gegen Herzrhythmusstörungen: je nach Symptomatik; Kalium, Natriumbicarbonat oder Digitalis; Chinidin und Procainamid sind kontraindiziert.
• -·Gegen Hypotonie: Infusionen (Albumin, Plasmaexpander). Als Kreislaufmittel hat sich am besten Dopamin oder Angiotensin bewährt; Adrenalin und andere Sympathomimetika mit beta-adrenerger Wirkung (Auslösung einer zusätzlichen Vasodilatation) sind kontraindiziert.
• -·Gegen Krämpfe: Diazepam i.v., Phenytoin langsam i.v.; langwirkende Barbiturate sind kontraindiziert.
• +-Gegen anticholinerge Erscheinungen: die Parasympathomimetika Physostigmin (ZNS-gängig), sonst Pyridostigmin oder Neostigmin.
• +-Gegen Herzrhythmusstörungen: je nach Symptomatik; Kalium, Natriumbicarbonat oder Digitalis; Chinidin und Procainamid sind kontraindiziert.
• +-Gegen Hypotonie: Infusionen (Albumin, Plasmaexpander). Als Kreislaufmittel hat sich am besten Dopamin oder Angiotensin bewährt; Adrenalin und andere Sympathomimetika mit beta-adrenerger Wirkung (Auslösung einer zusätzlichen Vasodilatation) sind kontraindiziert.
• +-Gegen Krämpfe: Diazepam i.v., Phenytoin langsam i.v.; langwirkende Barbiturate sind kontraindiziert.
• -Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90–95% resorbiert; Geschwindigkeit oder Ausmass der Absorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Der Wirkstoff von Clopin eco, Clozapin, unterliegt einem mässigen «First-pass»-Metabolismus; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 50–60%. Unter «Steady-state»-Bedingungen werden die maximalen Blutspiegel bei zweimal täglicher Verabreichung im Mittel nach 2,1 h (Bandbreite 0,4 bis 4,2 h) erreicht.
• -Dosiserhöhungen von 37,5 auf 75 und 150 mg 2x/d verabreicht, führten während «Steady-state»-Bedingungen, proportional zur Dosis, zu linearen Zunahmen der Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmaspiegel.
• +Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90–95% resorbiert; Geschwindigkeit oder Ausmass der Absorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Der Wirkstoff von Clopin eco, Clozapin, unterliegt einem mässigen "First-pass" -Metabolismus; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 50–60%. Unter "Steady-state" -Bedingungen werden die maximalen Blutspiegel bei zweimal täglicher Verabreichung im Mittel nach 2,1 h (Bandbreite 0,4 bis 4,2 h) erreicht.
• +Dosiserhöhungen von 37,5 auf 75 und 150 mg 2x/d verabreicht, führten während "Steady-state" -Bedingungen, proportional zur Dosis, zu linearen Zunahmen der Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmaspiegel.
• -Nach Einzeldosen von 75 mg betrug die durchschnittliche terminale Halbwertszeit 7,9 h; sie erhöhte sich auf 14,2 h, wenn durch Verabreichung von Tagesdosen von 75 mg während mindestens 7 Tagen «Steady-state»-Bedingungen erreicht wurden.
• +Nach Einzeldosen von 75 mg betrug die durchschnittliche terminale Halbwertszeit 7,9 h; sie erhöhte sich auf 14,2 h, wenn durch Verabreichung von Tagesdosen von 75 mg während mindestens 7 Tagen "Steady-state" -Bedingungen erreicht wurden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.