• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtablette
• +62,5 mg (orange-weiss, rund, bikonvex, mit Prägung "62,5" ) und 125 mg (orange-weiss, oval, bikonvex, mit Prägung "125" ).
• +Dispergierbare Tablette
• +32 mg (blassgelb bis weisslich, kleeblattförmig, auf einer Seite mit Kreuzbruchrille und auf der anderen Seite mit Prägung "32" ).
• -Die dispergierbare Tablette wurde nur bei Pädiatrie-Patienten untersucht. Ein Vergleich der Bioverfügbarkeit zwischen den dispergierbaren Tabletten und den Filmtabletten, durchgeführt bei erwachsenen Patienten, zeigte eine geringere Exposition gegenüber Bosentan in der Darreichungsform der dispergierbaren Tabletten (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Ihre Anwendung bei Erwachsenen sollte Patienten vorbehalten werden, die zur Einnahme der Filmtablette nicht in der Lage sind.
• +Die dispergierbare Tablette wurde nur bei Pädiatrie-Patienten untersucht. Ein Vergleich der Bioverfügbarkeit zwischen den dispergierbaren Tabletten und den Filmtabletten, durchgeführt bei erwachsenen Patienten, zeigte eine geringere Exposition gegenüber Bosentan in der Darreichungsform der dispergierbaren Tabletten (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Ihre Anwendung bei Erwachsenen sollte Patienten vorbehalten werden, die zur Einnahme der Filmtablette nicht in der Lage sind.
• -Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden.
• +Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden.
• -Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden.
• +Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden.
• -Es soll auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden.
• +Es soll auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden.
• -Es soll auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden.
• +Es soll auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden.
• -Mit einem plötzlichen Absetzen von Tracleer liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Es gibt keine Hinweise auf einen akuten Reboundeffekt. Zur Vermeidung einer möglichen schweren klinischen Verschlechterung infolge eines möglichen Reboundeffektes sollte eine stufenweise Reduzierung der Dosis (Halbierung der Dosis für 3 bis 7 Tage) in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, eine engmaschige Überwachung während des Absetzens durchzuführen.
• +Mit einem plötzlichen Absetzen von Tracleer liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Es gibt keine Hinweise auf einen akuten Reboundeffekt. Zur Vermeidung einer möglichen schweren klinischen Verschlechterung infolge eines möglichen Reboundeffektes sollte eine stufenweise Reduzierung der Dosis (Halbierung der Dosis für 3 bis 7 Tage) in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, eine engmaschige Überwachung während des Absetzens durchzuführen.
• -Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Tracleer ist bei mässigen bis schweren Leberfunktionsstörungen oder bei vor Behandlungsbeginn auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes erhöhten Leber-Aminotransferasen kontraindiziert (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -Vorgehen bei Erhöhung der Leber-Aminotransferasen während der Behandlung siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Tracleer ist bei mässigen bis schweren Leberfunktionsstörungen oder bei vor Behandlungsbeginn auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes erhöhten Leber-Aminotransferasen kontraindiziert (siehe Rubriken "Kontraindikationen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Vorgehen bei Erhöhung der Leber-Aminotransferasen während der Behandlung siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und bei Dialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und bei Dialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Pädiatrie-Patienten im Alter ab 1 Jahr beträgt die empfohlene Anfangs- und Erhaltungsdosis von Tracleer 2 mg/kg morgens und abends.
• +Bei Pädiatrie-Patienten im Alter ab 1 Jahr beträgt die empfohlene Anfangs- und Erhaltungsdosis von Tracleer 2 mg/kg morgens und abends.
• -Tracleer soll jeweils morgens und abends mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Filmtabletten werden mit etwas Wasser ganz geschluckt. Die dispergierbaren Tabletten werden in Wasser suspendiert eingenommen; Details siehe Rubrik «Sonstige Hinweise» unter «Hinweise für die Handhabung».
• +Tracleer soll jeweils morgens und abends mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Filmtabletten werden mit etwas Wasser ganz geschluckt. Die dispergierbaren Tabletten werden in Wasser suspendiert eingenommen; Details siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" unter "Hinweise für die Handhabung" .
• -·Bekannte Überempfindlichkeit auf Bosentan oder andere Bestandteile des Arzneimittels.
• -·Mässige bis schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B oder C, siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -·Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Schwangerschaft.
• -·Frauen im gebärfähigen Alter, die keine adäquaten Verhütungsmittel benutzen.
• -·Gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin A und Glibenclamid.
• -·Für dispergierbare Tabletten: Phenylketonurie, da diese Aspartam enthalten.
• +-Bekannte Überempfindlichkeit auf Bosentan oder andere Bestandteile des Arzneimittels.
• +-Mässige bis schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B oder C, siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• +-Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Schwangerschaft.
• +-Frauen im gebärfähigen Alter, die keine adäquaten Verhütungsmittel benutzen.
• +-Gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin A und Glibenclamid.
• +-Für dispergierbare Tabletten: Phenylketonurie, da diese Aspartam enthalten.
• -Das Nutzen-Risiko-Profil von Bosentan bei Patienten mit funktionellem Schweregrad der WHO-Klasse I der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde nicht untersucht (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Das Nutzen-Risiko-Profil von Bosentan bei Patienten mit funktionellem Schweregrad der WHO-Klasse I der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde nicht untersucht (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat- und/oder Alanin-Aminotransferase (AST und/oder ALT), sind dosisabhängig. Die Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), können aber auch noch später auftreten. Die Erhöhung der Leberenzymwerte entwickelt sich in der Regel allmählich und asymptomatisch. Diese Anstiege der Aminotransferasen können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Tracleer oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein. Über seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen wurde in der Zeit nach der Markteinführung berichtet.
• -Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Der Anstieg der Aminotransferasen ist möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus Hepatozyten zurückzuführen. Jedoch sind wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch nicht eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt. Eine Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Das Risiko für eine Leberfunktionsstörung kann möglicherweise auch erhöht sein, wenn Bosentan gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalzexportpumpe (BSEP) sind, wie z.B. Rifampicin, Glibenclamid und Cyclosporin A (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die Datenlage ist jedoch limitiert.
• +Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat- und/oder Alanin-Aminotransferase (AST und/oder ALT), sind dosisabhängig. Die Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ), können aber auch noch später auftreten. Die Erhöhung der Leberenzymwerte entwickelt sich in der Regel allmählich und asymptomatisch. Diese Anstiege der Aminotransferasen können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Tracleer oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein. Über seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen wurde in der Zeit nach der Markteinführung berichtet.
• +Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Der Anstieg der Aminotransferasen ist möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus Hepatozyten zurückzuführen. Jedoch sind wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch nicht eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt. Eine Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Das Risiko für eine Leberfunktionsstörung kann möglicherweise auch erhöht sein, wenn Bosentan gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalzexportpumpe (BSEP) sind, wie z.B. Rifampicin, Glibenclamid und Cyclosporin A (siehe Rubrik "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ). Die Datenlage ist jedoch limitiert.
• -Eine Wiederaufnahme/Fortsetzung der Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Tracleer die möglichen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung ist das Dosierungsschema der Rubrik «Dosierung/Anwendung» zu befolgen. Nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung müssen die Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrolliert werden, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen.
• +Eine Wiederaufnahme/Fortsetzung der Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Tracleer die möglichen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung ist das Dosierungsschema der Rubrik "Dosierung/Anwendung" zu befolgen. Nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung müssen die Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrolliert werden, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen.
• -Die Behandlung mit Bosentan wurde mit einer dosisabhängigen, Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration in Zusammenhang gebracht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen waren in den Placebo-kontrollierten Studien nicht progredient und stabilisierten sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn. In der Post-Marketing Periode wurden Fälle von Anämie, die eine Erythrozytentransfusion benötigten, gemeldet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten 4 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration sollten in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung geklärt werden.
• -Es wird darauf hingewiesen, dass bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien behandelt werden, eine engmaschige Überwachung des International Normalized Ratio (INR), insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode, empfohlen wird (siehe Rubrik «Interaktionen, Warfarin»).
• +Die Behandlung mit Bosentan wurde mit einer dosisabhängigen, Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration in Zusammenhang gebracht (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen waren in den Placebo-kontrollierten Studien nicht progredient und stabilisierten sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn. In der Post-Marketing Periode wurden Fälle von Anämie, die eine Erythrozytentransfusion benötigten, gemeldet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Es wird empfohlen, die Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten 4 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration sollten in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung geklärt werden.
• +Es wird darauf hingewiesen, dass bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien behandelt werden, eine engmaschige Überwachung des International Normalized Ratio (INR), insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode, empfohlen wird (siehe Rubrik "Interaktionen, Warfarin" ).
• -Es liegen limitierte Erfahrungen bei der Anwendung von Tracleer bei Patienten mit PAH und HIV-Infektion vor, welche mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden. Eine Interaktionsstudie mit Bosentan und Lopinavir + Ritonavir bei gesunden Probanden zeigte erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan (siehe Rubrik «Interaktionen»). Wenn die Behandlung mit Tracleer bei Patienten, die mit einer Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer Therapie behandelt werden, eingeleitet wird, sollte die Verträglichkeit von Tracleer überwacht werden. Ein erhöhtes Langzeitrisiko für hepatische Toxizität und hämatologische Nebenwirkungen kann nicht ausgeschlossen werden, wenn Bosentan in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wird. Wegen des möglichen Interaktionspotenzials, welches die Wirksamkeit der antiretroviralen Arzneimittel beeinflusst, sollen die Patienten sorgfältig hinsichtlich HIV-Infektion überwacht werden.
• +Es liegen limitierte Erfahrungen bei der Anwendung von Tracleer bei Patienten mit PAH und HIV-Infektion vor, welche mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden. Eine Interaktionsstudie mit Bosentan und Lopinavir + Ritonavir bei gesunden Probanden zeigte erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan (siehe Rubrik "Interaktionen" ). Wenn die Behandlung mit Tracleer bei Patienten, die mit einer Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer Therapie behandelt werden, eingeleitet wird, sollte die Verträglichkeit von Tracleer überwacht werden. Ein erhöhtes Langzeitrisiko für hepatische Toxizität und hämatologische Nebenwirkungen kann nicht ausgeschlossen werden, wenn Bosentan in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wird. Wegen des möglichen Interaktionspotenzials, welches die Wirksamkeit der antiretroviralen Arzneimittel beeinflusst, sollen die Patienten sorgfältig hinsichtlich HIV-Infektion überwacht werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält 0,36 mg Benzylalkohol pro dispergierbarer Tablette. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping- Syndrom») verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko. Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
• +Dieses Arzneimittel enthält 0,36 mg Benzylalkohol pro dispergierbarer Tablette. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen ( "Gasping- Syndrom" ) verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko. Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität ( "metabolische Azidose" ) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Hormonale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich über 7 Tage mit einem oralen Kontrazeptivum (Norethisteron 1 mg und Ethinylestradiol 35 µg enthaltend) verminderte die AUC von Norethisteron um 14% und jene von Ethinylestradiol um 31%. Jedoch war bei einzelnen Probandinnen eine Verminderung von bis zu 56% bzw. 66% ermittelbar. Hormonale Kontrazeptiva alleine werden deswegen, ungeachtet ihrer Anwendungsroute (d.h. orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen), nicht als zuverlässige Verhütungsmethoden angesehen.
• -Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer über 5 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (einem CYP3A4-Substrat) um 40% mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan waren um 29% erniedrigt. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferaseerhöhungen beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was die erhöhten Aminotransferasewerte erklären könnte. Daher soll diese Kombination nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen vor.
• -Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer (zweimal täglich 500 mg) führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentration von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) und R-Warfarin (einem CYP3A4-Substrat) um ca. 30%. Bei chronisch mit Warfarin behandelten Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie hatte die Einnahme von 125 mg Tracleer zweimal täglich keinen klinisch relevanten Effekt auf die Prothrombinzeit/INR. Eine Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen Antikoagulantien ist bei Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung der INR wird insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode empfohlen.
• -Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer während fünf Tagen senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen aktivem β-Hydroxysäure- Metaboliten um 34% bzw. 46%. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan blieben bei der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin unbeeinflusst. Die Überwachung der Cholesterinwerte und eine nachfolgende Dosisanpassung von Simvastatin sollten in Betracht gezogen werden.
• -Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 7 Tage führte zu einer Erniedrigung der AUC, Cmax und Cmin von Digoxin um 12%, 9% bzw. 23%. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine Induktion von P-Glykoprotein zurückzuführen. Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.
• +Hormonale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich über 7 Tage mit einem oralen Kontrazeptivum (Norethisteron 1 mg und Ethinylestradiol 35 µg enthaltend) verminderte die AUC von Norethisteron um 14% und jene von Ethinylestradiol um 31%. Jedoch war bei einzelnen Probandinnen eine Verminderung von bis zu 56% bzw. 66% ermittelbar. Hormonale Kontrazeptiva alleine werden deswegen, ungeachtet ihrer Anwendungsroute (d.h. orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen), nicht als zuverlässige Verhütungsmethoden angesehen.
• +Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer über 5 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (einem CYP3A4-Substrat) um 40% mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan waren um 29% erniedrigt. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferaseerhöhungen beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was die erhöhten Aminotransferasewerte erklären könnte. Daher soll diese Kombination nicht angewendet werden (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ). Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen vor.
• +Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer (zweimal täglich 500 mg) führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentration von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) und R-Warfarin (einem CYP3A4-Substrat) um ca. 30%. Bei chronisch mit Warfarin behandelten Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie hatte die Einnahme von 125 mg Tracleer zweimal täglich keinen klinisch relevanten Effekt auf die Prothrombinzeit/INR. Eine Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen Antikoagulantien ist bei Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung der INR wird insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode empfohlen.
• +Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer während fünf Tagen senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen aktivem β-Hydroxysäure- Metaboliten um 34% bzw. 46%. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan blieben bei der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin unbeeinflusst. Die Überwachung der Cholesterinwerte und eine nachfolgende Dosisanpassung von Simvastatin sollten in Betracht gezogen werden.
• +Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 7 Tage führte zu einer Erniedrigung der AUC, Cmax und Cmin von Digoxin um 12%, 9% bzw. 23%. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine Induktion von P-Glykoprotein zurückzuführen. Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.
• -Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Cyclosporin A ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Im steady state waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen 3- bis 4-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4 Substrat) nahmen um ungefähr 50% ab. Sowohl Cyclosporin als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was zu erhöhten Aminotransferasewerten führen kann.
• +Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Cyclosporin A ist kontraindiziert (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Im steady state waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen 3- bis 4-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4 Substrat) nahmen um ungefähr 50% ab. Sowohl Cyclosporin als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was zu erhöhten Aminotransferasewerten führen kann.
• -Rifampicin: Rifampicin ist ein potenter Induktor von CYP2C9 und CYP3A4. Die gleichzeitige Einnahme von Rifampicin und Tracleer 125 mg (2× täglich während 7 Tagen) senkt die Plasmakonzentration von Bosentan um 58%. Eine verminderte Wirksamkeit von Bosentan muss berücksichtigt werden.
• -Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich mit Sildenafil 80 mg 3× täglich resultiert in einer Verminderung der AUC von Sildenafil um 63% und einer Erhöhung der AUC von Bosentan um 50%. Die Kombination wurde gut vertragen. Eine Dosisanpassung von Tracleer wird nicht als notwendig erachtet.
• -Lopinavir+Ritonavir: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich mit Lopinavir+Ritonavir 400+100 mg 2× täglich während 9,5 Tagen bei gesunden Probanden waren am Tag 4 die tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 48-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Am Tag 10 waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen ca. 5-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Ritonavir im Steady State waren um ungefähr 14% respektive 17% gesenkt.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tracleer mit Lopinavir+Ritonavir oder anderen Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer-Therapie sollten die Verträglichkeit von Tracleer und die HIV-Therapie überwacht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Rifampicin: Rifampicin ist ein potenter Induktor von CYP2C9 und CYP3A4. Die gleichzeitige Einnahme von Rifampicin und Tracleer 125 mg (2× täglich während 7 Tagen) senkt die Plasmakonzentration von Bosentan um 58%. Eine verminderte Wirksamkeit von Bosentan muss berücksichtigt werden.
• +Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich mit Sildenafil 80 mg 3× täglich resultiert in einer Verminderung der AUC von Sildenafil um 63% und einer Erhöhung der AUC von Bosentan um 50%. Die Kombination wurde gut vertragen. Eine Dosisanpassung von Tracleer wird nicht als notwendig erachtet.
• +Lopinavir+Ritonavir: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich mit Lopinavir+Ritonavir 400+100 mg 2× täglich während 9,5 Tagen bei gesunden Probanden waren am Tag 4 die tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 48-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Am Tag 10 waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen ca. 5-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Ritonavir im Steady State waren um ungefähr 14% respektive 17% gesenkt.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tracleer mit Lopinavir+Ritonavir oder anderen Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer-Therapie sollten die Verträglichkeit von Tracleer und die HIV-Therapie überwacht werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Es liegen minimale Daten von wenigen Fällen aus der Post-Marketing-Periode zur Anwendung von Tracleer bei Schwangeren vor. Tracleer ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Vor Beginn der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Tracleer soll eine Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung über zuverlässige Verhütungsmethoden gegeben und eine zuverlässige Verhütung begonnen werden. Patientinnen und Verschreiber sollten wissen, dass Tracleer über eine potenzielle pharmakokinetische Interaktion zu einem Wirkungsverlust hormonaler Kontrazeptiva führen kann (siehe Rubrik «Interaktionen»). Deshalb dürfen Frauen im gebärfähigen Alter nicht auf hormonale Kontrazeptiva (orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen) als alleinige Verhütungsmethode zurückgreifen, sondern müssen eine zusätzliche oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Frauenkondom, Diaphragma, Schaumzäpfchen, Gebrauch eines Kondoms des Partners). Die Konsultation eines Gynäkologen sollte in Betracht gezogen werden, falls Zweifel bei der Kontrazeptionsberatung einer individuellen Patientin auftreten. Eine Kontrazeption ist noch während drei Monaten nach Behandlungsende mit Tracleer weiterzuführen.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ). Es liegen minimale Daten von wenigen Fällen aus der Post-Marketing-Periode zur Anwendung von Tracleer bei Schwangeren vor. Tracleer ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• +Vor Beginn der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Tracleer soll eine Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung über zuverlässige Verhütungsmethoden gegeben und eine zuverlässige Verhütung begonnen werden. Patientinnen und Verschreiber sollten wissen, dass Tracleer über eine potenzielle pharmakokinetische Interaktion zu einem Wirkungsverlust hormonaler Kontrazeptiva führen kann (siehe Rubrik "Interaktionen" ). Deshalb dürfen Frauen im gebärfähigen Alter nicht auf hormonale Kontrazeptiva (orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen) als alleinige Verhütungsmethode zurückgreifen, sondern müssen eine zusätzliche oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Frauenkondom, Diaphragma, Schaumzäpfchen, Gebrauch eines Kondoms des Partners). Die Konsultation eines Gynäkologen sollte in Betracht gezogen werden, falls Zweifel bei der Kontrazeptionsberatung einer individuellen Patientin auftreten. Eine Kontrazeption ist noch während drei Monaten nach Behandlungsende mit Tracleer weiterzuführen.
• -Tierexperimentelle Studien zeigten testikuläre Wirkungen (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»). In einer klinischen Studie, bei der der Einfluss von Bosentan auf die testikuläre Funktion bei männlichen PAH-Patienten untersucht wurde, zeigten 6 von 24 Patienten (25%) eine verminderte Spermienkonzentration von mindestens 50% des Ausgangswertes nach 6 Monaten Behandlung mit Bosentan. Basierend auf diesen Erkenntnissen und präklinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosentan eine nachteilige Wirkung auf die Spermatogenese bei Männern haben könnte.
• +Tierexperimentelle Studien zeigten testikuläre Wirkungen (siehe auch Rubrik "Präklinische Daten" ). In einer klinischen Studie, bei der der Einfluss von Bosentan auf die testikuläre Funktion bei männlichen PAH-Patienten untersucht wurde, zeigten 6 von 24 Patienten (25%) eine verminderte Spermienkonzentration von mindestens 50% des Ausgangswertes nach 6 Monaten Behandlung mit Bosentan. Basierend auf diesen Erkenntnissen und präklinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosentan eine nachteilige Wirkung auf die Spermatogenese bei Männern haben könnte.
• -In 20 Placebo-kontrollierten Studien, mit vielfältigen therapeutischen Indikationen, wurden 2486 Patienten mit Bosentan in Dosierungen im Bereich von 100 mg bis 2000 mg täglich und 1838 Patienten mit Placebo behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 45 Wochen.
• +In 20 Placebo-kontrollierten Studien, mit vielfältigen therapeutischen Indikationen, wurden 2486 Patienten mit Bosentan in Dosierungen im Bereich von 100 mg bis 2000 mg täglich und 1838 Patienten mit Placebo behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 45 Wochen.
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems häufig Anämie, erniedrigtes Hämoglobin
• -gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie
• -nicht bekannt Anämie, die eine Erythrozytentransfusion erfordet.
• -Erkrankungen des Immunsystems häufig Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Dermatitis, Pruritus und Ausschlag)1
• -selten Anaphylaxie und/oder Angioödem
• -Erkrankungen des Nervensystems sehr häufig Kopfschmerzen2
• -häufig Synkopen3
• -Herzerkrankungen häufig Palpitationen3
• -Gefässerkrankungen häufig Flush-, Hypotonie3
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums häufig Nasenverstopfung
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig Gastroösophageale Refluxerkrankung, Diarrhö
• -Leber- und Gallenerkrankungen sehr häufig anomaler Leberfunktionstest
• -gelegentlich Aminotransferase-Erhöhung assoziiert mit Hepatitis und/oder Gelbsucht
• -selten Leberzirrhose, Leberversagen, autoimmune Hepatitis
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes häufig Erythem
• -Allgemeine Erkrankungen sehr häufig Ödeme, Flüssigkeitsretention4
• +Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• +Erkrankungen des Blutes häufig Anämie, erniedrigtes Hämoglobin
• +und des Lymphsystems
• +gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie,
• + Leukopenie
• +nicht bekannt Anämie, die eine Erythrozytentr
• + ansfusion erfordet.
• +Erkrankungen des häufig Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Immunsystems (einschliesslich Dermatitis, Pruritus
• + und Ausschlag)1
• +selten Anaphylaxie und/oder Angioödem
• +Erkrankungen des sehr häufig Kopfschmerzen2
• +Nervensystems
• +häufig Synkopen3
• +Herzerkrankungen häufig Palpitationen3
• +Gefässerkrankungen häufig Flush-, Hypotonie3
• +Erkrankungen der häufig Nasenverstopfung
• +Atemwege, des Brustraums
• +und Mediastinums
• +Erkrankungen des häufig Gastroösophageale Refluxerkrankung,
• +Gastrointestinaltrakts Diarrhö
• +Leber- und Gallenerkrankun sehr häufig anomaler Leberfunktionstest
• +gen
• +gelegentlich Aminotransferase-Erhöhung
• + assoziiert mit Hepatitis
• + und/oder Gelbsucht
• +selten Leberzirrhose, Leberversagen,
• + autoimmune Hepatitis
• +Erkrankungen der Haut und häufig Erythem
• +des Unterhautgewebes
• +Allgemeine Erkrankungen sehr häufig Ödeme, Flüssigkeitsretention4
• + 
• +
• -Das Sicherheitsprofil der Filmtabletten in einer Pädiatrie-Studie (n = 19, medianes Alter: 10 Jahre [Spanne: 3–15 Jahre], offene Behandlung mit zweimal täglich 2 mg Bosentan pro kg; Behandlungsdauer 12 Wochen) war ähnlich wie jenes in den Pivotalstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Flush-Symptomatik (21%), Kopfschmerzen und veränderte Leberfunktionswerte (jeweils 16%).
• +Das Sicherheitsprofil der Filmtabletten in einer Pädiatrie-Studie (n = 19, medianes Alter: 10 Jahre [Spanne: 3–15 Jahre], offene Behandlung mit zweimal täglich 2 mg Bosentan pro kg; Behandlungsdauer 12 Wochen) war ähnlich wie jenes in den Pivotalstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Flush-Symptomatik (21%), Kopfschmerzen und veränderte Leberfunktionswerte (jeweils 16%).
• -In einer randomisierten placebokontrollierten Studie bei PPHN-Patienten wurden insgesamt 13 Neugeborene mit Bosentan in der Formulierung als dispergierbare Tablette mit einer Dosis von zweimal täglich 2 mg/kg behandelt (8 Patienten erhielten ein Placebo). Die häufigsten Nebenwirkungen bei den mit Bosentan bzw. dem Placebo behandelten Patienten waren Anämie oder Abnahme der Hämoglobinkonzentration (7 von 13 Patienten bzw. 54% und 2 von 8 Patienten bzw. 25%), generalisiertes Ödem (3 von 13 Patienten bzw. 23% und 0 von 8 Patienten bzw. 0%) sowie Erbrechen (2 von 13 Patienten bzw. 15% und 0 von 8 Patienten bzw. 0%).
• -Nach der Markteinführung wurde bei strengem Monitoring über seltene Fälle von nicht geklärten Leberzirrhosen bei Patienten mit multipler Co-Morbidität und Arzneimitteltherapien nach anhaltender Therapie (>12 Monate) mit Tracleer berichtet. Es gibt auch seltene Berichte über Leberversagen. Die Beteiligung von Tracleer konnte in diesen Fällen nicht ausgeschlossen werden. Diese Fälle verstärken die Wichtigkeit der strikten Einhaltung der monatlichen Überwachung der Leberfunktion während der Behandlung mit Tracleer (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer randomisierten placebokontrollierten Studie bei PPHN-Patienten wurden insgesamt 13 Neugeborene mit Bosentan in der Formulierung als dispergierbare Tablette mit einer Dosis von zweimal täglich 2 mg/kg behandelt (8 Patienten erhielten ein Placebo). Die häufigsten Nebenwirkungen bei den mit Bosentan bzw. dem Placebo behandelten Patienten waren Anämie oder Abnahme der Hämoglobinkonzentration (7 von 13 Patienten bzw. 54% und 2 von 8 Patienten bzw. 25%), generalisiertes Ödem (3 von 13 Patienten bzw. 23% und 0 von 8 Patienten bzw. 0%) sowie Erbrechen (2 von 13 Patienten bzw. 15% und 0 von 8 Patienten bzw. 0%).
• +Nach der Markteinführung wurde bei strengem Monitoring über seltene Fälle von nicht geklärten Leberzirrhosen bei Patienten mit multipler Co-Morbidität und Arzneimitteltherapien nach anhaltender Therapie (>12 Monate) mit Tracleer berichtet. Es gibt auch seltene Berichte über Leberversagen. Die Beteiligung von Tracleer konnte in diesen Fällen nicht ausgeschlossen werden. Diese Fälle verstärken die Wichtigkeit der strikten Einhaltung der monatlichen Überwachung der Leberfunktion während der Behandlung mit Tracleer (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Während der klinischen Studien traten dosisabhängige Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte im Allgemeinen in den ersten 26 Wochen der Behandlung auf, entwickelten sich in der Regel allmählich und waren meist asymptomatisch. Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Anstiege der Aminotransferasewerte können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Tracleer oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Während der klinischen Studien traten dosisabhängige Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte im Allgemeinen in den ersten 26 Wochen der Behandlung auf, entwickelten sich in der Regel allmählich und waren meist asymptomatisch. Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Anstiege der Aminotransferasewerte können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Tracleer oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In 20 integrierten placebokontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten wurde bei 8,0% der mit Bosentan behandelten Patienten und 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der gepoolten Analyse von Pädiatrie-Studien bei PAH wurde bei 10,0% der Patienten eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet. Werte unter 8 g/dl wurden nicht beobachtet.
• +In 20 integrierten placebokontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten wurde bei 8,0% der mit Bosentan behandelten Patienten und 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In der gepoolten Analyse von Pädiatrie-Studien bei PAH wurde bei 10,0% der Patienten eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet. Werte unter 8 g/dl wurden nicht beobachtet.
• -Bosentan wurde gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2400 mg und Patienten mit einer anderen Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2000 mg/Tag über zwei Monate lang verabreicht.
• +Bosentan wurde gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2400 mg und Patienten mit einer anderen Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2000 mg/Tag über zwei Monate lang verabreicht.
• -Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie führen, welche unterstützende kardiovaskuläre Massnahmen erfordert. In der Post-Marketing Periode wurde eine Überdosierung von 10'000 mg Bosentan bei einem jugendlichen männlichen Patienten gemeldet. Er zeigte Symptome von Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindel, Schwitzen und verschwommene Sicht. Er erholte sich innerhalb von 24 Stunden vollständig mit Unterstützung des Blutdrucks.
• +Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie führen, welche unterstützende kardiovaskuläre Massnahmen erfordert. In der Post-Marketing Periode wurde eine Überdosierung von 10'000 mg Bosentan bei einem jugendlichen männlichen Patienten gemeldet. Er zeigte Symptome von Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindel, Schwitzen und verschwommene Sicht. Er erholte sich innerhalb von 24 Stunden vollständig mit Unterstützung des Blutdrucks.
• -Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische Placebo-kontrollierte Studien wurden bei 32 (Studie AC-052-351) und 213 (BREATHE-1) Patienten mit PAH mit einem funktionellen Schweregrad WHO-Klasse III-IV durchgeführt (primäre pulmonale Hypertonie oder sekundäre pulmonale Hypertonie überwiegend auf dem Boden von Sklerodermie). Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Tracleer wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg in AC-052-351 und zweimal täglich 125 mg und 250 mg in BREATHE-1 untersucht.
• +Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische Placebo-kontrollierte Studien wurden bei 32 (Studie AC-052-351) und 213 (BREATHE-1) Patienten mit PAH mit einem funktionellen Schweregrad WHO-Klasse III-IV durchgeführt (primäre pulmonale Hypertonie oder sekundäre pulmonale Hypertonie überwiegend auf dem Boden von Sklerodermie). Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Tracleer wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg in AC-052-351 und zweimal täglich 125 mg und 250 mg in BREATHE-1 untersucht.
• -Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach zwölf Wochen bei der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In beiden Studien führte die Behandlung mit Tracleer zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die Placebo-korrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn betrugen 76 Meter (p = 0,02; t-Test) bzw. 44 Meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-Test), gemessen zum Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant, jedoch gab es einen Trend zu einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit bei der mit zweimal täglich 250 mg behandelten Gruppe.
• +Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach zwölf Wochen bei der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In beiden Studien führte die Behandlung mit Tracleer zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die Placebo-korrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn betrugen 76 Meter (p = 0,02; t-Test) bzw. 44 Meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-Test), gemessen zum Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant, jedoch gab es einen Trend zu einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit bei der mit zweimal täglich 250 mg behandelten Gruppe.
• -Eine retrospektive Responder-Analyse auf Basis der Veränderung der Gehstrecke, der funktionellen WHO-Klasse und der Dyspnoe ergab bei 95 Patienten, die dem Dosisarm zweimal täglich 125 mg Tracleer in den Placebo-kontrollierten Studien zugeordnet waren, folgende Resultate: in Woche 8 trat bei 66 Patienten eine Verbesserung auf, 22 waren stabil und bei 7 trat eine Verschlechterung auf. Von den 22 Patienten, die in Woche 8 stabil waren, trat bei 6 in Woche 12/16 eine Verbesserung und bei 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf. Von den 7 Patienten mit einer Verschlechterung in Woche 8 wiesen 3 eine Verbesserung in Woche 12/16 und 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf.
• +Eine retrospektive Responder-Analyse auf Basis der Veränderung der Gehstrecke, der funktionellen WHO-Klasse und der Dyspnoe ergab bei 95 Patienten, die dem Dosisarm zweimal täglich 125 mg Tracleer in den Placebo-kontrollierten Studien zugeordnet waren, folgende Resultate: in Woche 8 trat bei 66 Patienten eine Verbesserung auf, 22 waren stabil und bei 7 trat eine Verschlechterung auf. Von den 22 Patienten, die in Woche 8 stabil waren, trat bei 6 in Woche 12/16 eine Verbesserung und bei 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf. Von den 7 Patienten mit einer Verschlechterung in Woche 8 wiesen 3 eine Verbesserung in Woche 12/16 und 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf.
• -In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie (EARLY) erhielten 185 Patienten mit milder symptomatischer PAH der funktionellen Klasse II (mittlere 6 Minuten-Gehdistanz bei Baseline von 443 m) 62,5 mg Bosentan zweimal täglich über 4 Wochen, dann 125 mg zweimal täglich (n = 93), oder Placebo (n = 92) über 6 Monate. Die Patienten waren auf keiner spezifischen Behandlung (n = 156) oder sie waren auf eine stabile Dosis von Sildenafil eingestellt (n = 29). Die co-primären Endpunkte waren die Veränderungen der PVR (pulmonary vascular resistance) und der 6 Minuten-Gehdistanz über die Dauer von 6 Monaten im Vergleich zu Placebo. Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (bestehend aus Tod, Hospitalisierung aufgrund von PAH-Komplikationen oder symptomatische Verschlechterung der PAH), Borg Dyspnoe Index, Veränderung der WHO-Funktionsklasse und Hämodynamik wurden als sekundäre Endpunkte ausgewertet. Nach 6 Monaten Behandlung war die PVR um 22,6% reduziert verglichen zu Placebo (p <0,0001). Die Verbesserung der mittleren 6-Minuten-Gehdistanz der Bosentan-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe betrug 13,8 m (p = 0,0758). Aufgrund kleiner Patientenzahlen konnte in den Subgruppen sekundäre PAH in Assoziation mit HIV, angeborenen Herzfehlern, Bindegewebserkrankung oder Kombinationstherapie mit Sildenafil keine Signifikanz bezüglich der Veränderung der PVR gezeigt werden.
• -Unter Bosentan wurde eine klinische Verschlechterung signifikant verzögert im Vergleich zu Placebo (relative Risikoreduktion von 77,3%, p = 0,0114). Bosentan reduzierte die Inzidenz einer Verschlechterung um mindestens 1 funktionelle Klasse (3,4% Bosentan vs. 13,2% Placebo, p = 0,0285) und verbesserte die Hämodynamik (mPAP, TPR, Cardiac Index und SVO2; p <0,05).
• -In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (BREATHE-5) mit PAH der WHO-Klasse III bedingt durch kongenitale Herzerkrankung und Eisenmenger-Physiologie wurde Tracleer (n = 37) oder Placebo (n = 17) im gleichen Therapieschema für 16 Wochen verabreicht wie in den Pivotalstudien. Als primäres Endziel sollte gezeigt werden, dass Tracleer die Hypoxämie nicht verschlechtert. Nach 16 Wochen verbesserte Tracleer die Sauerstoffsättigung um 1% (95% Cl - 0,7: 2,8%) verglichen mit Placebo. Dies zeigt, dass Bosentan die Hypoxämie nicht verschlechtert. Die Behandlung mit Tracleer resultierte in einer signifikanten Reduktion des Lungengefässwiderstandes und verbesserte die körperliche Leistungsfähigkeit. Nach 16 Wochen betrug die placebokorrigierte Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke 53 Meter (p = 0,0079).
• +In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie (EARLY) erhielten 185 Patienten mit milder symptomatischer PAH der funktionellen Klasse II (mittlere 6 Minuten-Gehdistanz bei Baseline von 443 m) 62,5 mg Bosentan zweimal täglich über 4 Wochen, dann 125 mg zweimal täglich (n = 93), oder Placebo (n = 92) über 6 Monate. Die Patienten waren auf keiner spezifischen Behandlung (n = 156) oder sie waren auf eine stabile Dosis von Sildenafil eingestellt (n = 29). Die co-primären Endpunkte waren die Veränderungen der PVR (pulmonary vascular resistance) und der 6 Minuten-Gehdistanz über die Dauer von 6 Monaten im Vergleich zu Placebo. Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (bestehend aus Tod, Hospitalisierung aufgrund von PAH-Komplikationen oder symptomatische Verschlechterung der PAH), Borg Dyspnoe Index, Veränderung der WHO-Funktionsklasse und Hämodynamik wurden als sekundäre Endpunkte ausgewertet. Nach 6 Monaten Behandlung war die PVR um 22,6% reduziert verglichen zu Placebo (p <0,0001). Die Verbesserung der mittleren 6-Minuten-Gehdistanz der Bosentan-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe betrug 13,8 m (p = 0,0758). Aufgrund kleiner Patientenzahlen konnte in den Subgruppen sekundäre PAH in Assoziation mit HIV, angeborenen Herzfehlern, Bindegewebserkrankung oder Kombinationstherapie mit Sildenafil keine Signifikanz bezüglich der Veränderung der PVR gezeigt werden.
• +Unter Bosentan wurde eine klinische Verschlechterung signifikant verzögert im Vergleich zu Placebo (relative Risikoreduktion von 77,3%, p = 0,0114). Bosentan reduzierte die Inzidenz einer Verschlechterung um mindestens 1 funktionelle Klasse (3,4% Bosentan vs. 13,2% Placebo, p = 0,0285) und verbesserte die Hämodynamik (mPAP, TPR, Cardiac Index und SVO2; p <0,05).
• +In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (BREATHE-5) mit PAH der WHO-Klasse III bedingt durch kongenitale Herzerkrankung und Eisenmenger-Physiologie wurde Tracleer (n = 37) oder Placebo (n = 17) im gleichen Therapieschema für 16 Wochen verabreicht wie in den Pivotalstudien. Als primäres Endziel sollte gezeigt werden, dass Tracleer die Hypoxämie nicht verschlechtert. Nach 16 Wochen verbesserte Tracleer die Sauerstoffsättigung um 1% (95% Cl - 0,7: 2,8%) verglichen mit Placebo. Dies zeigt, dass Bosentan die Hypoxämie nicht verschlechtert. Die Behandlung mit Tracleer resultierte in einer signifikanten Reduktion des Lungengefässwiderstandes und verbesserte die körperliche Leistungsfähigkeit. Nach 16 Wochen betrug die placebokorrigierte Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke 53 Meter (p = 0,0079).
• -Eine Studie wurde bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt. Tracleer wurde in einer offenen, nicht kontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie untersucht (AC-052-356, BREATHE-3: 10 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, 9 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie aufgrund angeborener Herzfehler). Das Studiendesign war überwiegend auf die Erfassung pharmakokinetischer Parameter ausgerichtet (siehe «Pharmakokinetik»). Die Patienten wurden gleichmässig in drei Körpergewichtsgruppen (siehe «Dosierung bei Kindern und Jugendlichen») eingeteilt und über 12 Wochen entsprechend dosiert. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns erhielt bereits die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant. Der Altersbereich betrug 3-15 Jahre. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn entweder einen funktionellen Schweregrad WHO-Klasse II (n = 15 Patienten, 79%) oder Klasse III (n = 4 Patienten, 21%).
• +Eine Studie wurde bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt. Tracleer wurde in einer offenen, nicht kontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie untersucht (AC-052-356, BREATHE-3: 10 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, 9 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie aufgrund angeborener Herzfehler). Das Studiendesign war überwiegend auf die Erfassung pharmakokinetischer Parameter ausgerichtet (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Patienten wurden gleichmässig in drei Körpergewichtsgruppen (siehe "Dosierung bei Kindern und Jugendlichen" ) eingeteilt und über 12 Wochen entsprechend dosiert. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns erhielt bereits die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant. Der Altersbereich betrug 3-15 Jahre. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn entweder einen funktionellen Schweregrad WHO-Klasse II (n = 15 Patienten, 79%) oder Klasse III (n = 4 Patienten, 21%).
• -Es wurde eine offene nicht-kontrollierte Studie durchgeführt (FUTURE-1), in der 36 Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren mit Bosentan in der Formulierung als dispergierbare Tablette behandelt wurden. Die Patienten hatten idiopathische (31 Patienten [86%]) oder familiäre (5 Patienten [14%]) PAH und wurden bei Studienbeginn der WHO-Funktionsklasse II (n = 23 Patienten, 64%) oder III (n = 13 Patienten, 36%) zugeordnet. Die Patienten erhielten 4 Wochen lang eine Bosentan-Anfangsdosis von zweimal täglich 2 mg/kg und anschliessend eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 4 mg/kg. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug 13,1 Wochen (Spanne: 8,4 bis 21,1 Wochen). Bei 33 Patienten wurde die Behandlung mit Bosentan dispergierbaren Tabletten zweimal täglich 4 mg/kg in der unkontrollierten FUTURE-2-Verlängerungsphase über eine mediane Gesamtbehandlungsdauer von 2,3 Jahren (0,2 bis 5,0 Jahren) fortgesetzt. Zu Beginn der FUTURE-1-Studie nahmen 9 Patienten Epoprostenol. Neun Patienten wurden neu auf PAH-spezifischen Arzneimittel während der Studie eingestellt. Die Kaplan-Meier-Schätzung für die Ereignisfreiheit bezüglich einer Verschlechterung der PAH (Tod, Lungentransplantation oder Hospitalisierung infolge Verschlechterung der PAH) betrug nach 2 Jahren 78,9%. Die Kaplan-Meier-Schätzung für das Gesamtüberleben betrug 91,2% nach 2 Jahren.
• +Es wurde eine offene nicht-kontrollierte Studie durchgeführt (FUTURE-1), in der 36 Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren mit Bosentan in der Formulierung als dispergierbare Tablette behandelt wurden. Die Patienten hatten idiopathische (31 Patienten [86%]) oder familiäre (5 Patienten [14%]) PAH und wurden bei Studienbeginn der WHO-Funktionsklasse II (n = 23 Patienten, 64%) oder III (n = 13 Patienten, 36%) zugeordnet. Die Patienten erhielten 4 Wochen lang eine Bosentan-Anfangsdosis von zweimal täglich 2 mg/kg und anschliessend eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 4 mg/kg. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug 13,1 Wochen (Spanne: 8,4 bis 21,1 Wochen). Bei 33 Patienten wurde die Behandlung mit Bosentan dispergierbaren Tabletten zweimal täglich 4 mg/kg in der unkontrollierten FUTURE-2-Verlängerungsphase über eine mediane Gesamtbehandlungsdauer von 2,3 Jahren (0,2 bis 5,0 Jahren) fortgesetzt. Zu Beginn der FUTURE-1-Studie nahmen 9 Patienten Epoprostenol. Neun Patienten wurden neu auf PAH-spezifischen Arzneimittel während der Studie eingestellt. Die Kaplan-Meier-Schätzung für die Ereignisfreiheit bezüglich einer Verschlechterung der PAH (Tod, Lungentransplantation oder Hospitalisierung infolge Verschlechterung der PAH) betrug nach 2 Jahren 78,9%. Die Kaplan-Meier-Schätzung für das Gesamtüberleben betrug 91,2% nach 2 Jahren.
• -In einer offenen Studie mit Bosentan als dispergierbare Tablette wurden 64 PAH-Patienten im Alter von 3 Monaten bis 11 Jahren randomisiert, um entweder zweimal täglich 2 mg pro kg (n = 33) oder dreimal täglich 2 mg Bosentan pro kg (n = 31) zu erhalten. Ätiologisch handelte es sich bei der PAH um idiopathische PAH (46%), vererbbare PAH (3%), assoziierte PAH (38%) und PAH-CHD in Assoziation mit systemisch-pulmonalen Shunts (13%). Die Patienten wurden zu Beginn der Studienbehandlung der WHO-Funktionsklasse I (n = 19 Patienten, 29%), II (n = 27 Patienten, 42%) oder III (n = 18 Patienten, 28%) zugeordnet. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug 24,1 (Spanne: 6,0 bis 26,4) Wochen in der zweimal täglich behandelten Gruppe und 24,3 (Spanne: 0,4 bis 28,7) Wochen in der dreimal täglich behandelten Gruppe.
• +In einer offenen Studie mit Bosentan als dispergierbare Tablette wurden 64 PAH-Patienten im Alter von 3 Monaten bis 11 Jahren randomisiert, um entweder zweimal täglich 2 mg pro kg (n = 33) oder dreimal täglich 2 mg Bosentan pro kg (n = 31) zu erhalten. Ätiologisch handelte es sich bei der PAH um idiopathische PAH (46%), vererbbare PAH (3%), assoziierte PAH (38%) und PAH-CHD in Assoziation mit systemisch-pulmonalen Shunts (13%). Die Patienten wurden zu Beginn der Studienbehandlung der WHO-Funktionsklasse I (n = 19 Patienten, 29%), II (n = 27 Patienten, 42%) oder III (n = 18 Patienten, 28%) zugeordnet. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug 24,1 (Spanne: 6,0 bis 26,4) Wochen in der zweimal täglich behandelten Gruppe und 24,3 (Spanne: 0,4 bis 28,7) Wochen in der dreimal täglich behandelten Gruppe.
• -Dies war eine doppelblinde placebokontrollierte randomisierte Studie bei Früh- oder Reifgeborenen (Gestationsalter 36-42 Wochen) mit PPHN. Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf inhalatives Stickstoffmonoxid (iNO) trotz mindestens 4-stündiger kontinuierlicher Behandlung wurden mit Bosentan dispergierbaren Tabletten in der Dosis von zweimal täglich 2 mg/kg (n = 13) oder einem Placebo (n = 8) als Zusatztherapie bis zu 14 Tage lang über eine transnasale Magensonde behandelt.
• -Das mediane Alter bei der ersten Dosierung betrug bei Gabe von Bosentan 1,4 Tage (Spanne: 0,6–5,6 Tage) und bei Placebogabe 1,7 Tage (Spanne: 0,6–5,9 Tage). Der mediane Oxygenierungsindex zum Studienbeginn betrug bei Patienten unter Bosentan 18,3 (Spanne: 5,9–44,3) und bei den Patienten in der Placebogruppe 13,2 (Spanne: 7,1–39,4). Die mediane iNO-Dosis bei Einleitung des Studienmedikaments betrug in beiden Gruppen 20 ppm. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug in der Bosentan-Gruppe 4,5 Tage (Spanne: 0,5–10,0 Tage) und in der Placebogruppe 4,0 Tage (Spanne: 2,5–6,5 Tage).
• +Dies war eine doppelblinde placebokontrollierte randomisierte Studie bei Früh- oder Reifgeborenen (Gestationsalter 36-42 Wochen) mit PPHN. Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf inhalatives Stickstoffmonoxid (iNO) trotz mindestens 4-stündiger kontinuierlicher Behandlung wurden mit Bosentan dispergierbaren Tabletten in der Dosis von zweimal täglich 2 mg/kg (n = 13) oder einem Placebo (n = 8) als Zusatztherapie bis zu 14 Tage lang über eine transnasale Magensonde behandelt.
• +Das mediane Alter bei der ersten Dosierung betrug bei Gabe von Bosentan 1,4 Tage (Spanne: 0,6–5,6 Tage) und bei Placebogabe 1,7 Tage (Spanne: 0,6–5,9 Tage). Der mediane Oxygenierungsindex zum Studienbeginn betrug bei Patienten unter Bosentan 18,3 (Spanne: 5,9–44,3) und bei den Patienten in der Placebogruppe 13,2 (Spanne: 7,1–39,4). Die mediane iNO-Dosis bei Einleitung des Studienmedikaments betrug in beiden Gruppen 20 ppm. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug in der Bosentan-Gruppe 4,5 Tage (Spanne: 0,5–10,0 Tage) und in der Placebogruppe 4,0 Tage (Spanne: 2,5–6,5 Tage).
• -Ein Vergleich mit den Daten der Epoprostenol-Patienten aus sechs spezialisierten Behandlungszentren (n = 682) ergab, dass Tracleer die Überlebensrate von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie mindestens genauso gut verbessert wie Epoprostenol.
• +Ein Vergleich mit den Daten der Epoprostenol-Patienten aus sechs spezialisierten Behandlungszentren (n = 682) ergab, dass Tracleer die Überlebensrate von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie mindestens genauso gut verbessert wie Epoprostenol.
• -Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Studien wurden mit 122 (RAPIDS-1) und 190 (RAPIDS-2) erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerose und aktiver digitaler Ulzerationserkrankung (sowohl mit bestehenden digitalen Ulzerationen oder einer Vorgeschichte von digitalen Ulzerationen im letzten Jahr) durchgeführt. In der RAPIDS-2-Studie wiesen die Patienten mindestens eine neue digitale Ulzeration auf und in beiden Studien zusammen hatten 85% der Patienten bei Einschluss mindestens eine digitale Ulzeration. Nach 4 Wochen 2× 62,5 mg täglich betrug die Erhaltungsdosis in beiden Studien 2× 125 mg täglich. Die doppelblinde Behandlung dauerte 16 (RAPIDS-1) bzw. 24 Wochen (RAPIDS-2). Die Grundbehandlung der systemischen Sklerose und der digitalen Ulzerationen war erlaubt, falls diese mindestens 1 Monat vor und während der doppelblinden Studienphase konstant blieb.
• +Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Studien wurden mit 122 (RAPIDS-1) und 190 (RAPIDS-2) erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerose und aktiver digitaler Ulzerationserkrankung (sowohl mit bestehenden digitalen Ulzerationen oder einer Vorgeschichte von digitalen Ulzerationen im letzten Jahr) durchgeführt. In der RAPIDS-2-Studie wiesen die Patienten mindestens eine neue digitale Ulzeration auf und in beiden Studien zusammen hatten 85% der Patienten bei Einschluss mindestens eine digitale Ulzeration. Nach 4 Wochen 2× 62,5 mg täglich betrug die Erhaltungsdosis in beiden Studien 2× 125 mg täglich. Die doppelblinde Behandlung dauerte 16 (RAPIDS-1) bzw. 24 Wochen (RAPIDS-2). Die Grundbehandlung der systemischen Sklerose und der digitalen Ulzerationen war erlaubt, falls diese mindestens 1 Monat vor und während der doppelblinden Studienphase konstant blieb.
• -Bosentan hat bei gesunden Erwachsenen eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik. Clearance und Verteilungsvolumen nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im weiteren zeitlichen Verlauf an. Nach oraler Verabreichung ist die systemische Verfügbarkeit bis zu 500 mg dosisproportional. Bei höheren oralen Dosen steigen Cmax und AUC weniger als dosisproportional an.
• +Bosentan hat bei gesunden Erwachsenen eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik. Clearance und Verteilungsvolumen nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im weiteren zeitlichen Verlauf an. Nach oraler Verabreichung ist die systemische Verfügbarkeit bis zu 500 mg dosisproportional. Bei höheren oralen Dosen steigen Cmax und AUC weniger als dosisproportional an.
• -Bei gesunden Freiwilligen mit einer oralen Dosis von 125 mg liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan bei ca. 50% und wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei dieser Dosierung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 3-5 Stunden erreicht.
• +Bei gesunden Freiwilligen mit einer oralen Dosis von 125 mg liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan bei ca. 50% und wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei dieser Dosierung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 3-5 Stunden erreicht.
• -Bosentan ist stark (>98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Bosentan dringt nicht in Erythrozyten ein. Das Verteilungsvolumen (Vss) von ungefähr 18 Litern wurde nach intravenöser Verabreichung von 250 mg bestimmt.
• +Bosentan ist stark (>98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Bosentan dringt nicht in Erythrozyten ein. Das Verteilungsvolumen (Vss) von ungefähr 18 Litern wurde nach intravenöser Verabreichung von 250 mg bestimmt.
• -In einer Crossover-Studie der Pharmakokinetik erhielten 16 Probanden 62,5 mg Bosentan in der Formulierung als Filmtablette oder 64 mg Bosentan als dispergierbare Tablette. Nach der Behandlung mit der dispergierbaren Tablette war die Bosentan-Exposition niedriger als nach Einnahme der Filmtablette (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für AUC0-∞ 0,87 [90%-Konfidenzintervall: 0,78, 0,97]). Tmax und t½ von Bosentan wurden von der Art der Formulierung nicht signifikant beeinflusst.
• +In einer Crossover-Studie der Pharmakokinetik erhielten 16 Probanden 62,5 mg Bosentan in der Formulierung als Filmtablette oder 64 mg Bosentan als dispergierbare Tablette. Nach der Behandlung mit der dispergierbaren Tablette war die Bosentan-Exposition niedriger als nach Einnahme der Filmtablette (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für AUC0-∞ 0,87 [90%-Konfidenzintervall: 0,78, 0,97]). Tmax und t½ von Bosentan wurden von der Art der Formulierung nicht signifikant beeinflusst.
• -Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg beträgt die Clearance ca. 9 l/h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt 5,4 h.
• +Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg beträgt die Clearance ca. 9 l/h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt 5,4 h.
• -Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min.) sanken die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte erhöht. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen Plasmaprotein-gebundenen Anteil ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in irgendeinem signifikanten Ausmass aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min.) sanken die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte erhöht. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen Plasmaprotein-gebundenen Anteil ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in irgendeinem signifikanten Ausmass aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Pharmakokinetik nach Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen wurde bei Kindern und Jugendlichen mit pulmonal arterieller Hypertonie untersucht, die entsprechend dem Körpergewicht dosiert wurden (BREATHE-3 siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen». Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan nahm über die Zeit so ab, wie es von den enzym-induzierenden Eigenschaften von Bosentan bekannt ist.
• -Die mittlere AUC (CV%) von Bosentan bei Kindern, die mit 31,25, 62,5 oder 125 mg b.i.d. behandelt wurden, lagen jeweils bei 3496 (49), 5428 (79), und 6124 (27) ng·h/ml und waren niedriger als der Wert von 8149 (47) ng·h/ml, der bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie, die 125 mg b.i.d. erhielten, beobachtet wurde. Im steady state betrug die systemische Verfügbarkeit bei pädiatrischen Patienten in den Gewichtsgruppen mit 10-20 kg, 20-40 kg und >40 kg 43%, 67% bzw. 75% der systemischen Verfügbarkeit bei Erwachsenen. Der Grund für diesen Unterschied ist unklar und steht möglicherweise im Zusammenhang mit einer erhöhten hepatischen Metabolisierung und Ausscheidung. Zudem wiesen ca. 50% der Kinder einen Herzfehler auf, so dass eine veränderte Haemodynamik bestand, die die Pharmakokinetik beeinflusst haben könnte.
• +Die Pharmakokinetik nach Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen wurde bei Kindern und Jugendlichen mit pulmonal arterieller Hypertonie untersucht, die entsprechend dem Körpergewicht dosiert wurden (BREATHE-3 siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" . Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan nahm über die Zeit so ab, wie es von den enzym-induzierenden Eigenschaften von Bosentan bekannt ist.
• +Die mittlere AUC (CV%) von Bosentan bei Kindern, die mit 31,25, 62,5 oder 125 mg b.i.d. behandelt wurden, lagen jeweils bei 3496 (49), 5428 (79), und 6124 (27) ng·h/ml und waren niedriger als der Wert von 8149 (47) ng·h/ml, der bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie, die 125 mg b.i.d. erhielten, beobachtet wurde. Im steady state betrug die systemische Verfügbarkeit bei pädiatrischen Patienten in den Gewichtsgruppen mit 10-20 kg, 20-40 kg und >40 kg 43%, 67% bzw. 75% der systemischen Verfügbarkeit bei Erwachsenen. Der Grund für diesen Unterschied ist unklar und steht möglicherweise im Zusammenhang mit einer erhöhten hepatischen Metabolisierung und Ausscheidung. Zudem wiesen ca. 50% der Kinder einen Herzfehler auf, so dass eine veränderte Haemodynamik bestand, die die Pharmakokinetik beeinflusst haben könnte.
• -In der FUTURE-1 Studie wurde keine Dosisproportionalität beobachtet. Die Plasmakonzentrationen im Fliessgleichgewicht waren ähnlich bei oralen Dosen von 2 und 4 mg/kg. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve war 3577 ng·h/ml bei 2 mg/kg zweimal täglich und 3371 ng·h/ml bei 4 mg/kg zweimal täglich. Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan bei diesen Kindern war etwa halb so gross wie bei Erwachsenen.
• -In der FUTURE-3 Studie war die Bosentan-Exposition bei Patienten unter Behandlung mit 2 mg/kg zweimal täglich vergleichbar mit der in der FUTURE-1 Studie. Die tägliche Exposition betrug 8535 ng·h/ml (AUCτ war 4268 ng·h/ml). Die Bosentan-Exposition war bei Kindern unter und über 2 Jahren ähnlich. Bei Gabe von dreimal täglich 2 mg Bosentan pro kg erhöhte sich die Exposition nicht (tägliche Exposition von 7275 ng·h/ml).
• +In der FUTURE-1 Studie wurde keine Dosisproportionalität beobachtet. Die Plasmakonzentrationen im Fliessgleichgewicht waren ähnlich bei oralen Dosen von 2 und 4 mg/kg. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve war 3577 ng·h/ml bei 2 mg/kg zweimal täglich und 3371 ng·h/ml bei 4 mg/kg zweimal täglich. Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan bei diesen Kindern war etwa halb so gross wie bei Erwachsenen.
• +In der FUTURE-3 Studie war die Bosentan-Exposition bei Patienten unter Behandlung mit 2 mg/kg zweimal täglich vergleichbar mit der in der FUTURE-1 Studie. Die tägliche Exposition betrug 8535 ng·h/ml (AUCτ war 4268 ng·h/ml). Die Bosentan-Exposition war bei Kindern unter und über 2 Jahren ähnlich. Bei Gabe von dreimal täglich 2 mg Bosentan pro kg erhöhte sich die Exposition nicht (tägliche Exposition von 7275 ng·h/ml).
• -In der FUTURE-4 Studie, in der Bosentan in der Dosis von 2 mg/kg verabreicht wurde, erhöhten sich die Blutkonzentrationen im Laufe des ersten Dosierungsintervalls langsam und stetig und ergaben eine niedrige Exposition (AUC0-12 im Vollblut: 164 ng·h/ml). Im Fliessgleichgewicht betrug die AUCτ im Vollblut 6165 ng·h/ml und ist damit ähnlich wie die Exposition bei erwachsenen PAH-Patienten unter Behandlung mit zweimal täglich 125 mg und bei Berücksichtigung einer Blut-Plasma-Distributionsrate von 0,6.
• +In der FUTURE-4 Studie, in der Bosentan in der Dosis von 2 mg/kg verabreicht wurde, erhöhten sich die Blutkonzentrationen im Laufe des ersten Dosierungsintervalls langsam und stetig und ergaben eine niedrige Exposition (AUC0-12 im Vollblut: 164 ng·h/ml). Im Fliessgleichgewicht betrug die AUCτ im Vollblut 6165 ng·h/ml und ist damit ähnlich wie die Exposition bei erwachsenen PAH-Patienten unter Behandlung mit zweimal täglich 125 mg und bei Berücksichtigung einer Blut-Plasma-Distributionsrate von 0,6.
• -Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentrationen nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen, einschliesslich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der grossen Gefässe, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen und denen von ET-knock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen», «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentrationen nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen, einschliesslich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der grossen Gefässe, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen und denen von ET-knock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (siehe Rubrik "Kontraindikationen" , "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Filmtabletten verpackt in Flaschen: Nicht über 30 °C lagern.
• -Dispergierbare Tabletten und Filmtabletten verpackt in Blistern: Nicht über 25 °C lagern.
• +Filmtabletten verpackt in Flaschen: Nicht über 30 °C lagern.
• +Dispergierbare Tabletten und Filmtabletten verpackt in Blistern: Nicht über 25 °C lagern.