• -62,5 mg (orange-weiss, rund, bikonvex, mit Prägung «62,5») und 125 mg (orange-weiss, oval, bikonvex, mit Prägung «125»).
• +62.5 mg (orange-weiss, rund, bikonvex, mit Prägung «62.5») und 125 mg (orange-weiss, oval, bikonvex, mit Prägung «125»).
• -Behandlung von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) bei Patienten der WHO-Funktionsklasse II–IV.
• +Behandlung von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) bei Patienten der WHO-Funktionsklasse II-IV.
• +Die dispersible Tablette wurde nur bei Pädiatrie-Patienten untersucht. Ein Vergleich der Bioverfügbarkeit zwischen den dispersiblen Tabletten und den Filmtabletten, durchgeführt bei erwachsenen Patienten, zeigte eine geringere Exposition gegenüber Bosentan in der Darreichungsform der dispersiblen Tabletten (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Ihre Anwendung bei Erwachsenen sollte Patienten vorbehalten werden, die zur Einnahme der Filmtablette nicht in der Lage sind.
• +
• -Die Erfahrung aus kontrollierten, klinischen Versuchen in dieser Indikation ist auf 6 Monate beschränkt. Das Ansprechen auf die Behandlung und die Notwendigkeit der Fortsetzung der Behandlung sollen regelmässig reevaluiert werden.
• +Die Erfahrung aus kontrollierten, klinischen Versuchen in dieser Indikation ist auf 6 Monate beschränkt. Das Ansprechen auf die Behandlung und die Notwendigkeit der Fortsetzung der Behandlung sollen regelmässig re-evaluiert werden.
• -Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Tracleer ist bei mässigen bis schweren Leberfunktionsstörungen oder bei vor Behandlungsbeginn auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes erhöhten Leber-Aminotransferasen kontraindiziert (siehe Rubriken «Kontraindikationen und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Tracleer ist bei mässigen bis schweren Leberfunktionsstörungen oder bei vor Behandlungsbeginn auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes erhöhten Leber-Aminotransferasen kontraindiziert (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -Pulmonale arterielle Hypertonie
• -Für Kinder unter 2 Jahren liegen keine klinische Erfahrung vor.
• -Aufgrund der klinischen Studien wird folgende Dosierung empfohlen:
• - Körpergewicht Anfangsdosis Erhaltungsdosis
• - (kg) (4 Wochen)
• - 10 ≤ × ≤20 2× tgl. 16 mg 2× tgl. 32 mg
• - (jeweils eine (jeweils eine
• - halbe dispersible dispersible Ta-
• - Tablette) blette)
• - 20 < × ≤40 2× tgl. 32 mg 2× tgl. 62,5 mg
• - (jeweils eine dis- (jeweils eine
• - persible Tablette) Filmtablette)
• - oder
• - 2× tgl. 64 mg
• - (jeweils zwei
• - dispersible Ta-
• - bletten)
• - >40 2× tgl. 62,5 mg 2× tgl. 125 mg
• - (jeweils eine (jeweils eine
• - Filmtablette) Filmtablette à
• - 125 mg)
• -
• -Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung
• +- Pulmonale arterielle Hypertonie
• +Bei Pädiatrie-Patienten im Alter ab 1 Jahr beträgt die empfohlene Anfangs- und Erhaltungsdosis von Tracleer 2 mg/kg morgens und abends.
• +Die klinischen Erfahrungen bei Pädiatrie-Patienten unter 1 Jahr sind begrenzt.
• +Bei Neugeborenen mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) wurde kein Nutzen von Bosentan in der Standard-of-Care-Behandlung gezeigt. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.
• +- Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung
• -Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat- und/oder Alanin-Amino­transferase (AST und/oder ALT), sind dosisabhängig. Die Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), können aber auch noch später auftreten. Die Erhöhung der Leberenzymwerte entwickeln sich in der Regel allmählich und asymptomatisch. Diese Anstiege der Aminotransferasen können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Tracleer oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein. Über seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen wurde in der Zeit nach der Markteinführung berichtet.
• +Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat- und/oder Alanin-Aminotransferase (AST und/oder ALT), sind dosisabhängig. Die Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), können aber auch noch später auftreten. Die Erhöhung der Leberenzymwerte entwickelt sich in der Regel allmählich und asymptomatisch. Diese Anstiege der Aminotransferasen können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Tracleer oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein. Über seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen wurde in der Zeit nach der Markteinführung berichtet.
• -Die Leber-Aminotransferasewerte müssen vor Behandlungsbeginn, danach monatlich während der ganzen Behandlungsdauer mit Tracleer gemessen werden. Zusätzlich müssen die Leber-Aminotransfe­rasewerte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung gemessen werden.
• -Empfehlungen bei Erhöhung der ALT/AST-Werte:
• +Die Leber-Aminotransferasewerte müssen vor Behandlungsbeginn, danach monatlich während der ganzen Behandlungsdauer mit Tracleer gemessen werden. Zusätzlich müssen die Leber-Aminotransferasewerte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung gemessen werden.
• +Empfehlungen bei Erhöhung der ALT/AST-Werte
• -ALT/AST >5 und ≤8 × ONW: Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes soll das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer gemäss den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.
• -ALT/AST >8 × ONW: Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden.
• +ALT/AST >5 und ≤8× ONW: Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes soll das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer gemäss den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.
• +ALT/AST >8× ONW: Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden.
• -Hämoglobin, Blutgerinngung
• +Hämoglobin, Blutgerinnung
• -Es wurden Fälle von Lungenödem im Zusammenhang mit Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostacycline) berichtet, wenn sie bei Patienten mit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung (PVOD) angewendet wurden. Daher sollte, falls nach Anwendung von Tracleer bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) Symptome eines Lungenödems auftreten, die Möglichkeit einer assoziierten veno-okklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden.
• -Aus der Post-Marketing-Periode gibt es seltene Berichte von Lungenödem bei mit Tracleer behandelten Patienten und einer Verdachtsdiagnose auf eine pulmonale veno-okklusive Erkrankung.
• +Es wurden Fälle von Lungenödem im Zusammenhang mit Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostacycline) berichtet, wenn sie bei Patienten mit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung (PVOD) angewendet wurden. Daher sollte, falls nach Anwendung von Tracleer bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) Symptome eines Lungenödems auftreten, die Möglichkeit einer assoziierten veno-okklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden. Aus der Post-Marketing-Periode gibt es seltene Berichte von Lungenödem bei mit Tracleer behandelten Patienten und einer Verdachtsdiagnose auf eine pulmonale veno-okklusive Erkrankung.
• -In den Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden periphere Ödeme und erniedrigte Hämoglobinwerte berichtet, ohne dass eine erhöhte Inzidenz früher Hospitalisierungen aufgrund einer Verschlechterung des klinischen Zustands nachgewiesen werden konnte. In einer Studie bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz wurde kurz nach Therapiebeginn eine erhöhte Rate an Hospitalisierungen aufgrund von Flüssigkeitsretention beobachtet. Da PAH-Patienten auch an einer begleitenden Linksherzinsuffizienz leiden können und in den Placebo-kontrollierten Studien mit Tracleer bei PAH-Patienten auch eine Flüssigkeitsretention beobachtet wurde, wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention (z.B. Gewichtszunahme) zu überwachen. In einem solchen Fall empfiehlt sich die Aufnahme einer Diuretika-Behandlung oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis. Bei Patienten, die Anzeichen einer Flüssigkeitsretention aufweisen, empfiehlt sich die Behandlung mit Diuretika vor Behandlungsbeginn mit Bosentan.
• +In den Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden periphere Ödeme und erniedrigte Hämoglobinwerte berichtet, ohne dass eine erhöhte Inzidenz früher Hospitalisierungen aufgrund einer Verschlechterung des klinischen Zustands nachgewiesen werden konnte. In einer Studie bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz wurde kurz nach Therapiebeginn eine erhöhte Rate an Hospitalisierungen auf Grund von Flüssigkeitsretention beobachtet. Da PAH-Patienten auch an einer begleitenden Linksherzinsuffizienz leiden können und in den Placebo-kontrollierten Studien mit Tracleer bei PAH-Patienten auch eine Flüssigkeitsretention beobachtet wurde, wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention (z.B. Gewichtszunahme) zu überwachen. In einem solchen Fall empfiehlt sich die Aufnahme einer Diuretika-Behandlung oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis. Bei Patienten, die Anzeichen einer Flüssigkeitsretention aufweisen, empfiehlt sich die Behandlung mit Diuretika vor Behandlungsbeginn mit Bosentan.
• -Es liegen limitierte Erfahrungen bei der Anwendung von Tracleer bei Patienten mit PAH und HIV-Infektion vor, welche mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden. Eine Interaktionsstudie mit Bosentan und Lopinavir + Ritonavir bei gesunden Probanden zeigte erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan (siehe Rubrik «Interaktionen»). Wenn die Behandlung mit Tracleer bei Patienten, die mit einer Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer Therapie behandelt werden, eingeleitet wird, sollte die Verträglichkeit von Tracleer überwacht werden.
• -Wegen des möglichen Interaktionspotenzials, welches die Wirksamkeit der antiretroviralen Arzneimittel beeinflusst, sollen die Patienten sorgfältig hinsichtlich HIV-Infektion überwacht werden.
• +Es liegen limitierte Erfahrungen bei der Anwendung von Tracleer bei Patienten mit PAH und HIV-Infektion vor, welche mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden. Eine Interaktionsstudie mit Bosentan und Lopinavir + Ritonavir bei gesunden Probanden zeigte erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan (siehe Rubrik «Interaktionen»). Wenn die Behandlung mit Tracleer bei Patienten, die mit einer Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer Therapie behandelt werden, eingeleitet wird, sollte die Verträglichkeit von Tracleer überwacht werden. Wegen des möglichen Interaktionspotenzials, welches die Wirksamkeit der antiretroviralen Arzneimittel beeinflusst, sollen die Patienten sorgfältig hinsichtlich HIV-Infektion überwacht werden.
• -BREATHE-2 war eine doppelblinde, randomisierte Multizenterstudie, in der an 33 Patienten mit schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie, die gleichzeitig Epoprostenol erhielten, Tracleer (n= 22) versus Placebo (n= 11) verglichen wurde.
• +BREATHE-2 war eine doppelblinde, randomisierte Multizenterstudie, in der an 33 Patienten mit schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie, die gleichzeitig Epoprostenol erhielten, Tracleer (n=22) versus Placebo (n=11) verglichen wurde.
• +Fertilität
• +Tierexperimentelle Studien zeigten testikuläre Wirkungen. In einer Studie, bei der der Einfluss von Bosentan auf die testikuläre Funktion bei männlichen PAH-Patienten untersucht wurde, zeigten 8 von 24 Patienten eine verminderte Spermienkonzentration von mindestens 42% des Ausgangswertes nach 3 bzw. 6 Monaten Behandlung mit Bosentan. Basierend auf diesen Erkenntnissen und präklinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosentan eine nachteilige Wirkung auf die Spermatogenese bei Männern haben könnte.
• +Bei männlichen Kindern kann ein langfristiger Einfluss auf die Fertilität nach einer Behandlung mit Bosentan nicht ausgeschlossen werden.
• +Siehe auch Rubrik «Präklinische Daten».
• +
• -Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Cyclosporin A ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Im steady state waren die Bosentan Plasmakonzentrationen 3- bis 4-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4 Substrat) nahmen um ungefähr 50% ab. Sowohl Cyclosporin als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was zu erhöhten Aminotransferasewerten führen kann.
• +Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Cyclosporin A ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Im steady state waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen 3- bis 4-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4 Substrat) nahmen um ungefähr 50% ab. Sowohl Cyclosporin als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was zu erhöhten Aminotransferasewerten führen kann.
• -Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer über 5 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (einem CYP3A4-Substrat) um 40% mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan waren um 29% erniedrigt. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Amino­transferaseerhöhungen beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was die erhöhten Aminotransferasewerte erklären könnte. Daher soll diese Kombination nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen). Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen vor.
• +Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer über 5 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (einem CYP3A4-Substrat) um 40% mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan waren um 29% erniedrigt. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferaseerhöhungen beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was die erhöhten Aminotransferasewerte erklären könnte. Daher soll diese Kombination nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen vor.
• -Lopinavir + Ritonavir: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich mit Lopinavir + Ritonavir 400 + 100 mg 2× täglich während 9,5 Tagen bei gesunden Probanden waren am Tag 4 die tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 48fach höher als nach alleini­ger Verabreichung von Bosentan. Am Tag 10 waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen ca. 5fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Ritonavir im Steady State waren um ungefähr 14% respektive 17% gesenkt.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tracleer mit Lopinavir + Ritonavir oder anderen Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer-Therapie sollten die Verträglichkeit von Tracleer und die HIV-Therapie überwacht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Lopinavir+Ritonavir: bei gleichzeitiger Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich mit Lopinavir+Ritonavir 400+100 mg 2× täglich während 9.5 Tagen bei gesunden Probanden waren am Tag 4 die tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 48fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Am Tag 10 waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen ca. 5fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Ritonavir im Steady State waren um ungefähr 14% respektive 17% gesenkt.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tracleer mit Lopinavir+Ritonavir oder anderen Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer-Therapie sollten die Verträglichkeit von Tracleer und die HIV-Therapie überwacht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tracleer auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen Nebenwirkun­gen ist beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tracleer auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen ist beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, (vorkommend bei mindestens 1% der mit Bosentan behandelten Patienten und mit einer mindestens um 0,5% grösseren Häufigkeit unter Bosentan als unter Placebo-Behandlung) waren Kopfschmerzen (11,5% vs 9,8%), Ödeme/Flüssigkeitsretention (13,2% vs 10,9%), veränderte Leberwerte (10,9% vs 4,6%) und Anämie/Hämoglobin-Erniedrigung (9,9% vs 4,9%).
• +Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (vorkommend bei mindestens 1% der mit Bosentan behandelten Patienten und mit einer mindestens um 0.5% grösseren Häufigkeit unter Bosentan als unter Placebo) waren Kopfschmerzen (11.5% vs 9.8%), Ödeme/Flüssigkeitsretention (13.2% vs 10.9%), veränderte Leberwerte (10.9% vs 4.6%) und Anämie/Hämoglobin-Erniedrigung (9.9% vs 4.9%).
• -sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000).
• +sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000)
• -Blut- und Lymphsystem
• -Häufig: Anämie, erniedrigter Hämoglobinwert.
• -Gelegentlich: Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie.
• -Immunsystem
• -Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Dermatitis, Juckreiz und Rash)¹.
• -Selten: Anaphylaxie und/oder Angioödem.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen².
• -Häufig: Synkopen³.
• -Herz
• -Häufig: Palpitationen³.
• -Gefässe
• -Häufig: Flush-Symptomatik, Hypotonie³.
• -Gastrointestinaltrakt
• -Häufig: Gastroösophagealer Reflux, Durchfall.
• -Leber- und Galle
• -Sehr häufig: Veränderte Leberfunktionswerte.
• -Gelegentlich: Aminotransferase-Erhöhung assoziiert mit Hepatitis und/oder Gelbsucht.
• -Selten: Leberzirrhose, Leberversagen.
• -Haut und subkutanes Gewebe
• -Häufig: Erythem.
• -Allgemeine Beschwerden
• -Sehr häufig: Ödeme, Flüssigkeitsretention*.
• -¹ Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 9,9% der Patienten unter Bosentan und 9,1% der Patienten unter Placebo gemeldet.
• -² Kopfschmerzen wurden bei 11,5% der Patienten unter Bosentan und 9,8% der Patienten unter Placebo gemeldet.
• -³ Dieser Typ von Nebenwirkungen kann auch in Zusammenhang mit der zugrundeliegenden Erkrankung stehen.
• -* Ödeme oder Flüssigkeitsretention wurde bei 13,2% der Patienten unter Bosentan und 10,9% der Patienten unter Placebo gemeldet.
• -Nach der Markteinführung wurde bei strengem Monitoring über seltene Fälle von nicht geklärten Leberzirrhosen bei Patienten mit multipler Co-Morbidität und Arzneimitteltherapien nach anhaltender Therapie (> 12 Monate) mit Tracleer berichtet. Es gibt auch seltene Berichte über Leberversagen. Die Beteiligung von Tracleer konnte in diesen Fällen nicht ausgeschlossen werden. Diese Fälle verstärken die Wichtigkeit der strikten Einhaltung der monatlichen Überwachung der Leberfunktion während der Behandlung mit Tracleer (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pädiatrische Patienten
• -Das Sicherheitsprofil von Tracleer bei dieser Population (BREATHE-3: n= 19; FUTURE-1: n= 36) entspricht jenem der Pivotalstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH. In BREATHE-3 waren die häufigsten Nebenwirkungen Flush-Symptomatik (21%), Kopfschmerzen und abnormale Leberfunktion (jeweils 16%). In FUTURE-1 waren die häufigsten Nebenwirkungen Infektionen (33%), Abdominalschmerzen/-beschwerden (19%). Es ist kein Fall von Leberenzymerhöhungen oder Anämie während der FUTURE-1 Studie aufgetreten.
• +Organklasse Häufigkeit Nebenwirkungen
• +Blut- und Lymphsystem häufig Anämie, erniedrigter Hämoglobinwert
• +gelegentlich ThrombozytopenieNeutropenie,Leukopenie
• +Immunsystem häufig Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Dermatitis, Juckreiz und Rash)1
• +selten Anaphylaxie und/oder Angioödem
• +Nervensystem sehr häufig Kopfschmerzen2
• +häufig Synkopen3
• +Herz häufig Palpitationen3
• +Gefässe häufig Flush-Symptomatik
• +häufig Hypotonie3
• +Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) häufig Verstopfte Nase
• +Gastrointestinaltrakt häufig Gastroösophagealer Reflux, Durchfall
• +Leber- und Galle sehr häufig Veränderte Leberfunktionswerte,
• +gelegentlich Aminotransferase-Erhöhung assoziiert mit Hepatitis und/oder Gelbsucht
• +Selten Leberzirrhose, Leberversagen
• +Haut und subkutanes Gewebe häufig Erythem
• +Allgemeine Beschwerden sehr häufig Ödeme, Flüssigkeitsretention4
• +
• +1 Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 9,9% der Patienten unter Bosentan und 9,1% der Patienten unter Placebo gemeldet.
• +2 Kopfschmerzen wurden bei 11,5% der Patienten unter Bosentan und 9,8% der Patienten unter Placebo gemeldet.
• +3 Dieser Typ von Nebenwirkungen kann auch in Zusammenhang mit der zugrundeliegenden Erkrankung stehen.
• +4 Ödeme oder Flüssigkeitsretention wurde bei 13,2% der Patienten unter Bosentan und 10,9% der Patienten unter Placebo gemeldet.
• +Nicht kontrollierte Studien bei Pädiatrie-Patienten
• +Das Sicherheitsprofil der Filmtabletten in einer Pädiatrie-Studie (n = 19, medianes Alter: 10 Jahre [Spanne: 3–15 Jahre], offene Behandlung mit zweimal täglich 2 mg Bosentan pro kg; Behandlungsdauer 12 Wochen) war ähnlich wie jenes in den Pivotalstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Flush-Symptomatik (21%), Kopfschmerzen und veränderte Leberfunktionswerte (jeweils 16%).
• +In einer gepoolten Analyse (100 Patienten unter Behandlung mit Bosentan in der Formulierung als dispersible Tablette) war das Sicherheitsprofil bei Pädiatrie-Patienten ähnlich wie jenes in den Pivotalstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege (25%), pulmonale (arterielle) Hypertonie (20%), Nasopharyngitis (17%), Pyrexie (15%), Erbrechen (13%), Bronchitis (10%), Abdominalschmerzen (10%) und Durchfall (10%). Es gab keinen massgeblichen Unterschied zwischen Patienten über und solchen unter 2 Jahren im Hinblick auf die Häufigkeit von Nebenwirkungen. Dies basiert jedoch nur auf der Analyse von 21 Kindern unter 2 Jahren (einschliesslich 6 Patienten im Alter von 3 Monaten bis 1 Jahr). Unerwünschte Reaktionen mit veränderten Leberwerten und Anämie/Hämoglobin-Erniedrigung traten bei 9% bzw. 5% der Patienten auf.
• +In einer randomisierten placebokontrollierten Studie bei PPHN-Patienten wurden insgesamt 13 Neugeborene mit Bosentan in der Formulierung als dispersible Tablette mit einer Dosis von zweimal täglich 2 mg/kg behandelt (8 Patienten erhielten ein Placebo). Die häufigsten Nebenwirkungen bei den mit Bosentan bzw. dem Placebo behandelten Patienten waren Anämie oder Abnahme der Hämoglobinkonzentration (7 von 13 Patienten bzw. 54% und 2 von 8 Patienten bzw. 25%), generalisiertes Ödem (3 von 13 Patienten bzw. 23% und 0 von 8 Patienten bzw. 0%) sowie Erbrechen (2 von 13 Patienten bzw. 15% und 0 von 8 Patienten bzw. 0%).
• +Nach der Markteinführung wurde bei strengem Monitoring über seltene Fälle von nicht geklärten Leberzirrhosen bei Patienten mit multipler Co-Morbidität und Arzneimitteltherapien nach anhaltender Therapie (>12 Monate) mit Tracleer berichtet. Es gibt auch seltene Berichte über Leberversagen. Die Beteiligung von Tracleer konnte in diesen Fällen nicht ausgeschlossen werden. Diese Fälle verstärken die Wichtigkeit der strikten Einhaltung der monatlichen Überwachung der Leberfunktion während der Behandlung mit Tracleer (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In den 20 zusammengefassten Placebo-kontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen bei 11,2% der mit Bosentan behandelten Patienten – im Vergleich zu 2,4% der Placebo-Patienten – auf über das Dreifache des oberen Normwertes (ONW) beobachtet. Erhöhung auf ≥ 8× ONW wurde bei 3,6% der Patienten unter Bosentan und 0,4% der Patienten unter Placebo beobachtet. Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte waren mit erhöhtem Bilirubin (≥ 2× ONW) assoziiert, ohne Nachweis einer Gallenstauung bei 0,2% (5 Patienten) unter Bosentan und 0,3% (6 Patienten) unter Placebo.
• +In den 20 zusammengefassten Placebo-kontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen bei 11,2% der mit Bosentan behandelten Patienten - im Vergleich zu 2.4% der Placebo-Patienten - auf über das Dreifache des oberen Normwertes (ONW) beobachtet. Erhöhung auf ≥8× ONW wurde bei 3,6% der Patienten unter Bosentan und 0,4% der Patienten unter Placebo beobachtet. Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte waren mit erhöhtem Bilirubin (≥2× ONW) assoziiert, ohne Nachweis einer Gallenstauung bei 0,2% (5 Patienten) unter Bosentan und 0,3% (6 Patienten) unter Placebo.
• +In der gepoolten Analyse von vier Pädiatrie-Studien bei PAH wurden bei 2% der Patienten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen ≥3× ONW beobachtet.
• +In einer kleinen randomisierten placebokontrollierten Studie bei PPHN-Patienten gab es während der Behandlung keine Fälle einer Erhöhung der Leber-Aminotransferasen ≥3× ONW, jedoch trat ein Fall von Hepatitis 3 Tage nach Beendigung der Bosentan-Behandlung auf.
• +
• -Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl wurde bei 8,0% der mit Bosentan behandelten Patienten und 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In 20 integrierten placebokontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten wurde bei 8,0% der mit Bosentan behandelten Patienten und 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der gepoolten Analyse von Pädiatrie-Studien bei PAH wurde bei 10,0% der Patienten eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet. Werte unter 8 g/dl wurden nicht beobachtet.
• +In einer kleinen randomisierten placebokontrollierten Studie bei PPHN-Patienten kam es bei 6 von 13 Neugeborenen unter Bosentan während der Behandlung zu einer Abnahme der Hämoglobinkonzentration von einem Anfangswert innerhalb des Referenzbereichs auf einen Wert unter der unteren Normgrenze.
• +
• -Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie führen, welche unterstützende kardiovaskuläre Massnahmen erfordert. In der Post-Marketing Periode wurde eine Überdosierung von 10’000 mg Bosentan bei einem jugendlichen männlichen Patienten gemeldet. Er zeigte Symptome von Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindel, Schwitzen und verschwommene Sicht. Er erholte sich innerhalb von 24 Stunden vollständig mit Unterstützung des Blutdrucks. Dialyse ist nicht möglich bei einer Bosentan-Überdosierung.
• +Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie führen, welche unterstützende kardiovaskuläre Massnahmen erfordert. In der Post-Marketing Periode wurde eine Überdosierung von 10'000 mg Bosentan bei einem jugendlichen männlichen Patienten gemeldet. Er zeigte Symptome von Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindel, Schwitzen und verschwommene Sicht. Er erholte sich innerhalb von 24 Stunden vollständig mit Unterstützung des Blutdrucks. Dialyse ist nicht möglich bei einer Bosentan-Überdosierung.
• -Bosentan konkurriert bei der Bindung von Endothelin (ET) um ETA- und ETB-Rezeptoren mit einer etwas höheren Affinität zu ETA-Rezeptoren (Ki = 4,1–43 nM) als zu ETB-Rezeptoren (Ki = 38–730 nM). Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezepto­ren.
• +Bosentan konkurriert bei der Bindung von Endothelin (ET) um ETA- und ETB-Rezeptoren mit einer etwas höheren Affinität zu ETA-Rezeptoren (Ki = 4,1-43 nM) als zu ETB-Rezeptoren (Ki = 38-730 nM). Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren.
• -In Tiermodellen mit pulmonaler Hypertonie führte die chronische orale Verabreichung von Bosentan zu einer Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstandes und zu einem Rückgang der pulmonalen vaskulären und rechtsventrikulären Hypertrophie. In einem Tiermodell mit pulmonaler Fibrose führte Bosentan zu einer Reduktion von Kolla­genablagerungen in der Lunge.
• +In Tiermodellen mit pulmonaler Hypertonie führte die chronische orale Verabreichung von Bosentan zu einer Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstandes und zu einem Rückgang der pulmonalen vaskulären und rechtsventrikulären Hypertrophie. In einem Tiermodell mit pulmonaler Fibrose führte Bosentan zu einer Reduktion von Kollagenablagerungen in der Lunge.
• -Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische Placebo-kontrollierte Studien wurden bei 32 (Studie AC-052-351) und 213 (BREATHE-1) Patienten mit PAH mit einem funktionellen Schweregrad WHO Klasse III–IV durchgeführt (primäre pulmonale Hypertonie oder sekundäre pulmonale Hypertonie überwiegend auf dem Boden von Sklerodermie). Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Tracleer wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg in AC-052-351 und zweimal täglich 125 mg und 250 mg in BREATHE-1 untersucht.
• +Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische Placebo-kontrollierte Studien wurden bei 32 (Studie AC-052-351) und 213 (BREATHE-1) Patienten mit PAH mit einem funktionellen Schweregrad WHO Klasse III-IV durchgeführt (primäre pulmonale Hypertonie oder sekundäre pulmonale Hypertonie überwiegend auf dem Boden von Sklerodermie). Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Tracleer wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg in AC-052-351 und zweimal täglich 125 mg und 250 mg in BREATHE-1 untersucht.
• -Die Behandlung mit Tracleer führte zu einer Reduktion der Symptome der PAH und zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit. Bei den mit Tracleer behandelten Patienten verbesserte sich die Dyspnoe, die während der Gehtests gemessen wurde. Zu Beginn der BREATHE-1 Studie wurden 92% der 213 Patienten in die funktionelle Schweregrad WHO-Klasse III und 8% in die Klasse IV eingestuft. Die Behandlung mit Tracleer führte bei 42,4% der Patienten zu einer Verbesserung des funktionellen Schweregrads um eine WHO-Klasse (Placebo 30,4%). In beiden Studien war die gesamte Veränderung der funktionellen WHO-Klasse bei den Tracleer-Patienten signifikant besser als bei den Placebo-Patienten. Die Behandlung mit Tracleer war mit einer signifikanten Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert – im Vergleich zu Placebo nach 28 Wochen (10,7% vs. 37,1%; p= 0,0015).
• -In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie (EARLY) erhielten 185 Patienten mit milder symptomatischer PAH der funktionellen Klasse II (mittlere 6-Minuten-Gehdistanz bei Baseline von 443 m) 62,5 mg Bosentan zweimal täglich über 4 Wochen, dann 125 mg zweimal täglich (n= 93) oder Placebo (n= 92) über 6 Monate. Die Patienten waren auf keiner spezifischen Behandlung (n= 156) oder sie waren auf eine stabile Dosis von Sildenafil eingestellt (n= 29). Die co-primären Endpunkte waren die Veränderungen der PVR (pulmonary vascular resistance) und der 6 Minuten-Gehdistanz über die Dauer von 6 Monaten im Vergleich zu Placebo. Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (bestehend aus Tod, Hospitalisierung aufgrund von PAH-Komplikationen oder symptomatische Verschlechterung der PAH), Borg Dyspnoe Index, Veränderung der WHO-Funktionsklasse und Hämodynamik wurden als sekundäre Endpunkte ausgewertet. Nach 6 Monaten Behandlung war die PVR um 22,6% reduziert verglichen zu Placebo (p <0,0001). Die Verbesserung der mittleren 6-Minuten-Gehdistanz der Bosentan-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe betrug 13,8 m (p= 0,0758). Aufgrund kleiner Patientenzahlen konnte in den Subgruppen sekundären PAH in Assoziation mit HIV, angeborenen Herzfehlern, Bindegewebserkrankung oder Kombinationstherapie mit Sildenafil bezüglich der Veränderung der PVR keine Signifikanz gezeigt werden.
• -Unter Bosentan wurde eine klinische Verschlechterung signifikant verzögert im Vergleich zu Placebo (relative Risikoreduktion von 77,3%, p= 0,0114). Bosentan reduzierte die Inzidenz einer Verschlechterung um mindestens 1 funktionelle Klasse (3,4% Bosentan vs. 13,2% Placebo, p= 0,0285) und verbesserte die Hämodynamik (mPAP, TPR, Cardiac Index und SVO2; p <0,05).
• -In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (BREATHE-5) mit PAH der WHO Klasse III bedingt durch kongenitale Herzerkrankung und Eisenmenger-Physiologie wurde Tracleer (n= 37) oder Placebo (n= 17) im gleichen Therapieschema für 16 Wochen verabreicht wie in den Pivotalstudien. Als primäres Endziel sollte gezeigt werden, dass Tracleer die Hypoxämie nicht verschlechtert. Nach 16 Wochen verbesserte Tracleer die Sauerstoffsättigung um 1% (95% Cl – 0,7: 2,8%) verglichen mit Placebo. Dies zeigt, dass Bosentan die Hypoxämie nicht verschlechtert. Die Behandlung mit Tracleer resultierte in einer signifikanten Reduktion des Lungengefässwiderstandes und verbesserte die körperliche Leistungsfähigkeit. Nach 16 Wochen betrug die placebokorrigierte Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke 53 Meter (p= 0,0079).
• -Patienten mit PAH assoziiert mit HIV-Infektion waren in den Pivotalstudien (Studie AC-052-351 und BREATHE-1) nicht eingeschlossen. In einer multizentrischen, offenen, nicht-vergleichenden Studie (BREATHE-4) wurden 16 Patienten mit PAH (WHO Klasse III und IV) assoziiert mit einer HIV-Infektion mit dem gleichen Therapieschema wie in den Pivotalstudien behandelt. Nach 16 Wochen wurden verglichen mit dem Ausgangswert signifikante Verbesserungen der körperlichen Belastbarkeit und der kardiopulmonalen Hämodynamik festgestellt. Die WHO Funktionsklasse wurde bei 14 Patienten verbessert. Die Mehrheit der Patienten (15/16) befand sich in einer stabilen antiretroviralen Therapie mit nukleosidalen oder nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern plus einem Proteaseinhibitor, der meist angewendeten Kombinationstherapie. Tracleer hatte während der Studie keine ersichtliche Auswirkung auf die Kontrollparameter der HIV-Infektion wie die Anzahl der CD4-Zellen und HIV-1-RNA-Titer.
• -Langzeitdaten zur PAH, der WHO Funktionsklasse II, wurden anhand aller 173 Patienten ermittelt, die in der kontrollierten Studie EARLY und/oder deren offenen Verlängerung mit Bosentan behandelt wurden. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan betrug 3,6 ± 1,8 Jahre (bis zu 6,1 Jahre). 73% aller Patienten wurden mindestens 3 Jahre und 62% mindestens 4 Jahre lang behandelt. Je nach Bedarf konnten die Patienten in der offenen Fortsetzungsstudie zusätzlich mit anderen PAH Medikamenten behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten wurde die Diagnose idiopathische oder hereditäre pulmonale arterielle Hypertonie gestellt (61%). Die körperliche Belastbarkeit (6-Minuten-Gehstrecke) blieb während der Behandlung mit Bosentan erhalten (die mittlere Veränderung verglichen mit dem Ausgangswert betrug –3,7 m). Insgesamt verblieben 78% der Patienten in der WHO Funktionsklasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben waren 90% und 85% nach einer Behandlungsdauer mit Bosentan von 3 bzw. 4 Jahren. Zu den gleichen Zeitpunkten waren 88% resp. 79% der Patienten ohne Verschlechterung der PAH (definiert als Gesamtmortalität, Lungentransplantation, atriale Septostomie oder Beginn einer s.c. oder i.v. Prostanoid-Behandlung).
• -In der offenen Verlängerungsstudie bei Patienten mit WHO Funktionsklasse III und Eisenmenger Physiologie wegen angeborenem Herzfehler (BREATHE-5) wurden 26 Patienten während 24 Wochen weiter mit Bosentan behandelt (durchschnittlich 24,4 ± 2,0 Wochen). Die Wirkung von Bosentan, die während der doppelblinden Behandlungsphase nachgewiesen wurde, blieb während der längeren Behandlungsdauer meist erhalten (totale Behandlungsdauer von 40 Wochen).
• +Die Behandlung mit Tracleer führte zu einer Reduktion der Symptome der PAH und zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit. Bei den mit Tracleer behandelten Patienten verbesserte sich die Dyspnoe, die während der Gehtests gemessen wurde. Zu Beginn der BREATHE-1 Studie wurden 92% der 213 Patienten in die funktionelle Schweregrad WHO-Klasse III und 8% in die Klasse IV eingestuft. Die Behandlung mit Tracleer führte bei 42,4% der Patienten zu einer Verbesserung des funktionellen Schweregrads um eine WHO-Klasse (Placebo 30,4%). In beiden Studien war die gesamte Veränderung der funktionellen WHO-Klasse bei den Tracleer-Patienten signifikant besser als bei den Placebo-Patienten. Die Behandlung mit Tracleer war mit einer signifikanten Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert - im Vergleich zu Placebo nach 28 Wochen (10,7% vs. 37,1%; p= 0,0015).
• +In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie (EARLY) erhielten 185 Patienten mit milder symptomatischer PAH der funktionellen Klasse II (mittlere 6 Minuten-Gehdistanz bei Baseline von 443 m) 62.5 mg Bosentan zweimal täglich über 4 Wochen, dann 125 mg zweimal täglich (n=93), oder Placebo (n=92) über 6 Monate. Die Patienten waren auf keiner spezifischen Behandlung (n=156) oder sie waren auf eine stabile Dosis von Sildenafil eingestellt (n=29). Die co-primären Endpunkte waren die Veränderungen der PVR (pulmonary vascular resistance) und der 6 Minuten-Gehdistanz über die Dauer von 6 Monaten im Vergleich zu Placebo. Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (bestehend aus Tod, Hospitalisierung aufgrund von PAH-Komplikationen oder symptomatische Verschlechterung der PAH), Borg Dyspnoe Index, Veränderung der WHO-Funktionsklasse und Hämodynamik wurden als sekundäre Endpunkte ausgewertet. Nach 6 Monaten Behandlung war die PVR um 22.6% reduziert verglichen zu Placebo (p <0.0001). Die Verbesserung der mittleren 6-Minuten-Gehdistanz der Bosentan-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe betrug 13.8 m (p = 0.0758). Aufgrund kleiner Patientenzahlen konnte in den Subgruppen sekundäre PAH in Assoziation mit HIV, angeborenen Herzfehlern, Bindegewebserkrankung oder Kombinationstherapie mit Sildenafil keine Signifikanz bezüglich der Veränderung der PVR gezeigt werden.
• +Unter Bosentan wurde eine klinische Verschlechterung signifikant verzögert im Vergleich zu Placebo (relative Risikoreduktion von 77.3%, p = 0.0114). Bosentan reduzierte die Inzidenz einer Verschlechterung um mindestens 1 funktionelle Klasse (3.4% Bosentan vs 13.2% Placebo, p=0.0285) und verbesserte die Hämodynamik (mPAP, TPR, Cardiac Index und SVO2; p <0.05).
• +In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (BREATHE-5) mit PAH der WHO Klasse III bedingt durch kongenitale Herzerkrankung und Eisenmenger-Physiologie wurde Tracleer (n=37) oder Placebo (n=17) im gleichen Therapieschema für 16 Wochen verabreicht wie in den Pivotalstudien. Als primäres Endziel sollte gezeigt werden, dass Tracleer die Hypoxämie nicht verschlechtert. Nach 16 Wochen verbesserte Tracleer die Sauerstoffsättigung um 1% (95% Cl - 0,7: 2,8%) verglichen mit Placebo. Dies zeigt, dass Bosentan die Hypoxämie nicht verschlechtert. Die Behandlung mit Tracleer resultierte in einer signifikanten Reduktion des Lungengefässwiderstandes und verbesserte die körperliche Leistungsfähigkeit. Nach 16 Wochen betrug die placebokorrigierte Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke 53 Meter (p=0,0079).
• +Patienten mit PAH assoziiert mit HIV-Infektion waren in den Pivotalstudien (Studie AC-052-351 und BREATHE-1) nicht eingeschlossen. In einer multizentrischen, offenen, nicht-vergleichenden Studie (BREATHE-4) wurden 16 Patienten mit PAH (WHO Klasse III und IV) assoziiert mit einer HIV-Infektion mit dem gleichen Therapieschema wie in den Pivotalstudien behandelt. Nach 16 Wochen wurden verglichen mit dem Ausgangswert signifikante Verbesserungen der körperlichen Belastbarkeit und der kardiopulmonalen Hämodynamik festgestellt. Die WHO Funktionsklasse wurde bei 14 Patienten verbessert. Die Mehrheit der Patienten (15/16) befand sich in einer stabilen antiretroviralen Therapie mit nukleosidalen oder nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern plus einem Proteaseinhibitor, der meist angewendeten Kombinationstherapie. Tracleer hatte während der Studie keine ersichtliche Auswirkung auf die Kontrollparameter der HIV-Infektion, wie die Anzahl der CD4-Zellen und HIV-1-RNA-Titer.
• +Langzeitdaten zur PAH, der WHO Funktionsklasse II, wurden anhand aller 173 Patienten ermittelt, die in der kontrollierten Studie EARLY und/oder deren offenen Verlängerung mit Bosentan behandelt wurden. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan betrug 3.6 ± 1.8 Jahre (bis zu 6.1 Jahre). 73% aller Patienten wurden mindestens 3 Jahre und 62% mindestens 4 Jahre lang behandelt. Je nach Bedarf konnten die Patienten in der offenen Fortsetzungsstudie zusätzlich mit anderen PAH Medikamenten behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten wurde die Diagnose idiopathische oder hereditäre pulmonale arterielle Hypertonie gestellt (61%). Die körperliche Belastbarkeit (6-Minuten-Gehstrecke) blieb während der Behandlung mit Bosentan erhalten (die mittlere Veränderung verglichen mit dem Ausgangswert betrug - 3.7 m). Insgesamt verblieben 78% der Patienten in der WHO Funktionsklasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben waren 90% und 85% nach einer Behandlungsdauer mit Bosentan von 3 bzw. 4 Jahren. Zu den gleichen Zeitpunkten waren 88% resp. 79% der Patienten ohne Verschlechterung der PAH (definiert als Gesamtmortalität, Lungentransplantation, atriale Septostomie oder Beginn einer s.c. oder i.v.Prostanoid-Behandlung).
• +In der offenen Verlängerungsstudie bei Patienten mit WHO Funktionsklasse III und Eisenmenger Physiologie wegen angeborenem Herzfehler (BREATHE-5) wurden 26 Patienten während 24 Wochen weiter mit Bosentan behandelt (durchschnittlich 24.4 ± 2.0 Wochen). Die Wirkung von Bosentan, die während der doppelblinden Behandlungsphase nachgewiesen wurde, blieb während der längeren Behandlungsdauer meist erhalten (totale Behandlungsdauer von 40 Wochen).
• -Eine Studie wurde bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt. Tracleer wurde in einer offenen, nicht kontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie untersucht (AC-052-356, BREATHE-3: 10 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, 9 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie aufgrund angeborener Herzfehler). Das Studiendesign war überwiegend auf die Erfassung pharmakokinetischer Parameter ausgerichtet (siehe «Pharmakokinetik»). Die Patienten wurden gleichmässig in drei Körpergewichtsgruppen (siehe «Anwendung bei Kindern und Jugendlichen») eingeteilt und über 12 Wochen entsprechend dosiert. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns erhielt bereits die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant. Der Altersbereich betrug 3–15 Jahre. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn entweder einen funktionellen Schweregrad WHO Klasse II (n= 15 Patienten, 79%) oder Klasse III (n= 4 Patienten, 21%).
• -Hämodynamische Parameter wurden bei 17 Patienten erfasst. Der Herzindex stieg in Bezug auf den Ausgangswert im Mittel um 0,5 l/min/m² an, der mittlere pulmonalarterielle Druck nahm um 8 mmHg, der pulmonale Gefässwiderstand nahm um 389 dyn × sec × cm–5 ab. Die Verbesserungen der hämodynamischen Parameter in Bezug auf den Ausgangswert traten mit oder ohne gleichzeitiger Verabreichung von Epoprostenol ein. Die Veränderungen der Belastungstests-Parameter in Woche 12 waren in Bezug auf den Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine statistische Signifikanz.
• +Eine Studie wurde bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt. Tracleer wurde in einer offenen, nicht kontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie untersucht (AC-052-356, BREATHE-3: 10 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, 9 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie aufgrund angeborener Herzfehler). Das Studiendesign war überwiegend auf die Erfassung pharmakokinetischer Parameter ausgerichtet (siehe «Pharmakokinetik»). Die Patienten wurden gleichmässig in drei Körpergewichtsgruppen (siehe «Dosierung bei Kindern und Jugendlichen») eingeteilt und über 12 Wochen entsprechend dosiert. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns erhielt bereits die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant. Der Altersbereich betrug 3-15 Jahre. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn entweder einen funktionellen Schweregrad WHO Klasse II (N= 15 Patienten, 79%) oder Klasse III (N= 4 Patienten, 21%).
• +Hämodynamische Parameter wurden bei 17 Patienten erfasst. Der Herzindex stieg in Bezug auf den Ausgangswert im Mittel um 0,5 l/min/m² an, der mittlere pulmonalarterielle Druck nahm um 8 mmHg, der pulmonale Gefässwiderstand nahm um 389 dyn·sec·cm-5 ab. Die Verbesserungen der hämodynamischen Parameter in Bezug auf den Ausgangswert traten mit oder ohne gleichzeitiger Verabreichung von Epoprostenol ein. Die Veränderungen der Belastungstests-Parameter in Woche 12 waren in Bezug auf den Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine statistische Signifikanz.
• +FUTURE-1/-2
• +Es wurde eine offene nicht-kontrollierte Studie durchgeführt (FUTURE-1), in der 36 Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren mit Bosentan in der Formulierung als dispersible Tablette behandelt wurden. Die Patienten hatten idiopathische (31 Patienten [86%]) oder familiäre (5 Patienten [14%]) PAH und wurden bei Studienbeginn der WHO-Funktionsklasse II (n = 23 Patienten, 64%) oder III (n = 13 Patienten, 36%) zugeordnet. Die Patienten erhielten 4 Wochen lang eine Bosentan-Anfangsdosis von zweimal täglich 2 mg/kg und anschliessend eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 4 mg/kg. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug 13,1 Wochen (Spanne: 8,4 bis 21,1 Wochen). Bei 33 Patienten wurde die Behandlung mit Bosentan dispersiblen Tabletten zweimal täglich 4 mg/kg in der unkontrollierten FUTURE-2-Verlängerungsphase über eine mediane Gesamtbehandlungsdauer von 2,3 Jahren (0,2 bis 5,0 Jahren) fortgesetzt. Zu Beginn der FUTURE-1-Studie nahmen 9 Patienten Epoprostenol. Neun Patienten wurden neu auf PAH-spezifischen Arzneimittel während der Studie eingestellt. Die Kaplan-Meier-Schätzung für die Ereignisfreiheit bezüglich einer Verschlechterung der PAH (Tod, Lungentransplantation oder Hospitalisierung infolge Verschlechterung der PAH) betrug nach 2 Jahren 78,9%. Die Kaplan-Meier-Schätzung für das Gesamtüberleben betrug 91,2% nach 2 Jahren.
• +FUTURE-3
• +In einer offenen Studie mit Bosentan als dispersible Tablette wurden 64 PAH-Patienten im Alter von 3 Monaten bis 11 Jahren randomisiert, um entweder zweimal täglich 2 mg pro kg (n=33) oder dreimal täglich 2 mg Bosentan pro kg (n=31) zu erhalten. Ätiologisch handelte es sich bei der PAH um idiopathische PAH (46%), vererbbare PAH (3%), assoziierte PAH (38%) und PAH-CHD in Assoziation mit systemisch-pulmonalen Shunts (13%). Die Patienten wurden zu Beginn der Studienbehandlung der WHO-Funktionsklasse I (n = 19 Patienten, 29%), II (n = 27 Patienten, 42%) oder III (n = 18 Patienten, 28%) zugeordnet. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug 24,1 (Spanne: 6,0 bis 26,4) Wochen in der zweimal täglich behandelten Gruppe und 24,3 (Spanne: 0,4 bis 28,7) Wochen in der dreimal täglich behandelten Gruppe.
• +Bei Beginn der Studie erhielten weniger als die Hälfte der aufgenommenen Patienten (45,3% = 29/64) eine Bosentan-Monotherapie. 40,6% (26/64) behielten die Bosentan-Monotherapie während der 24-wöchigen Studienbehandlung bei, ohne dass es zu einer Verschlechterung der PAH kam. Die Analyse des Kollektivs aller aufgenommenen Patienten (64 Patienten) ergab, dass die meisten davon während der Behandlungsphase mindestens stabil geblieben waren (d.h. ohne Verschlechterung), wenn die nicht-Pädiatrie-spezifische WHO-Funktionsklassifizierung herangezogen wurde (97% unter zweimal täglicher Behandlung, 100% unter dreimal täglicher Behandlung), sowie auch bei ärztlicher Beurteilung des klinischen Gesamteindruckes (94% unter zweimal täglicher Behandlung, 93% unter dreimal täglicher Behandlung). Die Kaplan-Meier-Schätzung der Ereignisfreiheit für eine Verschlechterung der PAH (Tod, Lungentransplantation oder Hospitalisierung wegen Verschlechterung der PAH) nach 24 Wochen betrug 96,9% in der zweimal täglich behandelten Gruppe und 96,7% in der dreimal täglich behandelten Gruppe.
• +Es gab keinen Beweis für einen klinischen Nutzen der Dosierung von dreimal täglich 2 mg/kg im Vergleich zu zweimal täglich 2 mg/kg.
• +Bei Neugeborenen mit PPHN durchgeführte Studie
• +FUTURE-4
• +Dies war eine doppelblinde placebokontrollierte randomisierte Studie bei Früh- oder Reifgeborenen (Gestationsalter 36-42 Wochen) mit PPHN. Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf inhalatives Stickstoffmonoxid (iNO) trotz mindestens 4-stündiger kontinuierlicher Behandlung wurden mit Bosentan dispersiblen Tabletten in der Dosis von zweimal täglich 2 mg/kg (n = 13) oder einem Placebo (n = 8) als Zusatztherapie bis zu 14 Tage lang über eine transnasale Magensonde behandelt.
• +Das mediane Alter bei der ersten Dosierung betrug bei Gabe von Bosentan 1,4 Tage (Spanne: 0,6–5,6 Tage) und bei Placebogabe 1,7 Tage (Spanne: 0,6–5,9 Tage). Der mediane Oxygenierungsindex zum Studienbeginn betrug bei Patienten unter Bosentan 18,3 (Spanne: 5,9–44,3) und bei den Patienten in der Placebogruppe 13,2 (Spanne: 7,1–39,4). Die mediane iNO-Dosis bei Einleitung des Studienmedikaments betrug in beiden Gruppen 20 ppm. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug in der Bosentan-Gruppe 4,5 Tage (Spanne: 0,5–10,0 Tage) und in der Placebogruppe 4,0 Tage (Spanne: 2,5–6,5 Tage).
• +Die Ergebnisse zeigten keinen zusätzlichen Nutzen von Bosentan in diesem Kollektiv. Die mediane Dauer des Zeitraums bis zum vollständigen Entwöhnen von iNO betrug unter Bosentan 3,7 Tage (95%-Konfidenzgrenzen [CL] 1,17, 6,95) und unter Placebo 2,9 Tage (95%-CL 1,26, 4,23) (Log-Rang-p Wert für einen Unterschied zwischen den Gruppen: 0,3407).
• +
• -Die Langzeit-Überlebensrate wurde für alle 235 Tracleer-Patienten aus den beiden Placebo-kontrollierten Hauptstudien (AC-052-351 und AC-052-352) und deren offenen Studienverlängerungen (AC-052-353 und AC-052-354) erfasst. Die mittlere Dauer der Bosentan-Einnahme betrug 1,9 Jahre ± 0,7 Jahre (min: 0,1; max: 3,3 Jahre) und die Patienten wurden durchschnittlich 2,0 ± 0,6 Jahre überwacht. Die Mehrheit der Patienten hatten eine primäre pulmonale Hypertonie (PPH) diagnostiziert (72%) und waren der WHO funktionellen Klasse III (84%) zugeteilt. Die Überlebensrate der gesamten Population lag gemäss Kaplan-Meyer nach 1 respektive 2 Jahren Behandlung mit Tracleer bei 93% respektive 84%. Die Überlebensrate war in der Subgruppe mit primärer PAH höher (96% und 89%) nach 1 bzw. 2 Jahren.
• +Die Langzeit-Überlebensrate wurde für alle 235 Tracleer-Patienten aus den beiden Placebo-kontrollierten Hauptstudien (AC-052-351 und AC-052-352) und deren offenen Studienverlängerungen (AC-052-353 und AC-052-354) erfasst. Die mittlere Dauer der Bosentan-Einnahme betrug 1,9 Jahre +/- 0,7 Jahre (min: 0,1; max: 3,3 Jahre) und die Patienten wurden durchschnittlich 2,0 +/- 0,6 Jahre überwacht. Die Mehrheit der Patienten hatten eine primäre pulmonale Hypertonie (PPH) diagnostiziert (72%) und waren der WHO funktionellen Klasse III (84%) zugeteilt. Die Überlebensrate der gesamten Population lag gemäss Kaplan-Meyer nach 1 respektive 2 Jahren Behandlung mit Tracleer bei 93% respektive 84%. Die Überlebensrate war in der Subgruppe mit primärer PAH höher (96% und 89%) nach 1 bzw. 2 Jahren.
• -Die Behandlung mit Tracleer resultierte in weniger neuen digitalen Ulzerationen während der Therapiedauer verglichen mit Placebo. In der RAPIDS-1-Studie entwickelten während der 16 Wochen dauernden Doppelblindbehandlung die mit Bosentan behandelten Patienten im Durchschnitt 1,4 neue digitale Ulzerationen verglichen mit 2,7 in der Placebogruppe (p= 0,0042). Die entsprechenden Werte der RAPIDS-2-Studie während der 24 Wochen dauernden Doppelblindbehandlung betrugen 1,9 bzw. 2,7 neue digitale Ulzerationen (p= 0,0351). In beiden Studien entwickelten während der Studie die mit Bosentan behandelten Patienten verglichen mit der Placebogruppe weniger multiple neue digitale Ulzerationen und es dauerte länger, bis sich eine folgende digitale Ulzeration entwickeln konnte.
• +Die Behandlung mit Tracleer resultierte in weniger neuen digitalen Ulzerationen während der Therapiedauer verglichen mit Placebo. In der RAPIDS-1-Studie entwickelten während der 16 Wochen dauernden Doppelblindbehandlung die mit Bosentan behandelten Patienten im Durchschnitt 1,4 neue digitale Ulzerationen verglichen mit 2,7 in der Placebogruppe (p=0,0042). Die entsprechenden Werte der RAPIDS-2-Studie während der 24 Wochen dauernden Doppelblindbehandlung betrugen 1,9 bzw. 2,7 neue digitale Ulzerationen (p=0,0351). In beiden Studien entwickelten während der Studie die mit Bosentan behandelten Patienten verglichen mit der Placebogruppe weniger multiple neue digitale Ulzerationen und es dauerte länger, bis sich eine folgende digitale Ulzeration entwickeln konnte.
• -Bei gesunden Freiwilligen mit einer oralen Dosis von 125 mg liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan bei ca. 50% und wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei dieser Dosierung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 3–5 Stunden erreicht.
• +Bei gesunden Freiwilligen mit einer oralen Dosis von 125 mg liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan bei ca. 50% und wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei dieser Dosierung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 3-5 Stunden erreicht.
• -Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen allmählich auf 50–65% der Konzentrationen nach einmaliger Gabe zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber zurückzuführen. Steady-state Bedingungen werden innerhalb von 3–5 Tagen erreicht.
• +Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen allmählich auf 50-65% der Konzentrationen nach einmaliger Gabe zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber zurückzuführen. Steady-state Bedingungen werden innerhalb von 3-5 Tagen erreicht.
• +Vergleich zwischen der Formulierung als Filmtablette und als dispersibler Tablette
• +In einer Crossover-Studie der Pharmakokinetik erhielten 16 Probanden 62,5 mg Bosentan in der Formulierung als Filmtablette oder 64 mg Bosentan als dispersible Tablette. Nach der Behandlung mit der dispersiblen Tablette war die Bosentan-Exposition niedriger als nach Einnahme der Filmtablette (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für AUC0-∞ 0,87 [90%-Konfidenzintervall: 0,78, 0,97]). Tmax und t½ von Bosentan wurden von der Art der Formulierung nicht signifikant beeinflusst.
• +Die Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten wurde in 4 klinischen Studien (BREATHE-3, FUTURE-1, FUTURE-3 und FUTURE-4) untersucht. Aufgrund der begrenzten Daten bei Kindern unter 2 Jahren, bleibt die Pharmakokinetik in dieser Altersklasse nicht gut charakterisiert.
• +
• -Die mittlere AUC (CV %) von Bosentan bei Kindern, die mit 31,25, 62,5 oder 125 mg b.i.d. behandelt wurden, lagen jeweils bei 3496 (49), 5428 (79), und 6124 (27) ng × h/ml und waren niedriger als der Wert von 8149 (47) ng × h/ml, der bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arte­rieller Hypertonie, die 125 mg b.i.d. erhielten, beobachtet wurde. Im steady state betrug die systemische Verfügbarkeit bei pädiatrischen Patienten in den Gewichtsgruppen mit 10–20 kg, 20–40 kg und >40 kg 43%, 67% bzw. 75% der systemischen Verfügbarkeit bei Erwachsenen. Der Grund für diesen Unterschied ist unklar und steht möglicherweise im Zusammenhang mit einer erhöhten hepatischen Metabolisierung und Ausscheidung. Zudem wiesen ca. 50% der Kinder einen Herzfehler auf, so dass eine veränderte Hämodynamik bestand, die die Pharmakokinetik beeinflusst haben könnte.
• -In einer zweiten pharmakokinetischen Studie (FUTURE-1), erhielten 36 Patienten im Alter von 2–11 Jahren mit PAH Dosen von 2 und 4 mg/kg zweimal täglich in Form der dispersiblen Tablette. Es wurde keine Dosisproportionalität beobachtet. Die Plasmakonzentrationen im Fliessgleichgewicht waren ähnlich bei oralen Dosen von 2 und 4 mg/kg. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve war 3577 ng × h/ml bei 2 mg/kg zweimal täglich und 3371 ng × h/ml bei 4 mg/kg zweimal täglich. Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan bei Kindern war etwa halb so gross wie bei Erwachsenen. Basierend auf diesen Resultaten scheint es, dass die Verfügbarkeit von Bosentan bei Kindern bei niedrigeren Dosen als bei Erwachsenen ein Maximum erreicht. Höhere Dosen als 2 mg/kg zweimal täglich führen bei Kindern nicht zu einer besseren Bioverfügbarkeit.
• +Die mittlere AUC (CV%) von Bosentan bei Kindern, die mit 31,25, 62,5 oder 125 mg b.i.d. behandelt wurden, lagen jeweils bei 3496 (49), 5428 (79), und 6124 (27) ng·h/ml und waren niedriger als der Wert von 8149 (47) ng·h/ml, der bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie, die 125 mg b.i.d. erhielten, beobachtet wurde. Im steady state betrug die systemische Verfügbarkeit bei pädiatrischen Patienten in den Gewichtsgruppen mit 10-20 kg, 20-40 kg und >40 kg 43%, 67% bzw. 75% der systemischen Verfügbarkeit bei Erwachsenen. Der Grund für diesen Unterschied ist unklar und steht möglicherweise im Zusammenhang mit einer erhöhten hepatischen Metabolisierung und Ausscheidung. Zudem wiesen ca. 50% der Kinder einen Herzfehler auf, so dass eine veränderte Haemodynamik bestand, die die Pharmakokinetik beeinflusst haben könnte.
• +In einer zweiten pharmakokinetischen Studie (FUTURE-1), erhielten 36 Patienten im Alter von 2-11 Jahren mit PAH Dosen von 2 und 4 mg/kg zweimal täglich in Form der dispersiblen Tablette.
• +In der FUTURE-1 Studie wurde keine Dosisproportionalität beobachtet. Die Plasmakonzentrationen im Fliessgleichgewicht waren ähnlich bei oralen Dosen von 2 und 4 mg/kg. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve war 3577 ng·h/ml bei 2 mg/kg zweimal täglich und 3371 ng·h/ml bei 4 mg/kg zweimal täglich. Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan bei diesen Kindern war etwa halb so gross wie bei Erwachsenen.
• +In der FUTURE-3 Studie war die Bosentan-Exposition bei Patienten unter Behandlung mit 2 mg/kg zweimal täglich vergleichbar mit der in der FUTURE-1 Studie. Die tägliche Exposition betrug 8535 ng·h/ml (AUCτ war 4268 ng·h/ml). Die Bosentan-Exposition war bei Kindern unter und über 2 Jahren ähnlich. Bei Gabe von dreimal täglich 2 mg Bosentan pro kg erhöhte sich die Exposition nicht (tägliche Exposition von 7275 ng·h/ml).
• +Basierend auf diesen Resultaten scheint es, dass die Verfügbarkeit von Bosentan bei Kindern bei niedrigeren Dosen als bei Erwachsenen ein Maximum erreicht. Höhere Dosen als 2 mg/kg zweimal täglich führen bei Kindern nicht zu einer besseren Bioverfügbarkeit.
• +In der FUTURE-4 Studie, in der Bosentan in der Dosis von 2 mg/kg verabreicht wurde, erhöhten sich die Blutkonzentrationen im Laufe des ersten Dosierungsintervalls langsam und stetig und ergaben eine niedrige Exposition (AUC0-12 im Vollblut: 164 ng·h/ml). Im Fliessgleichgewicht betrug die AUCτ im Vollblut 6165 ng·h/ml und ist damit ähnlich wie die Exposition bei erwachsenen PAH-Patienten unter Behandlung mit zweimal täglich 125 mg und bei Berücksichtigung einer Blut-Plasma-Distributionsrate von 0,6.
• +
• -Für Kinder unter 3 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wurden keine relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik beobachtet. Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen war die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Fliessgleichgewicht von Bosentan 9% höher und die des Haupt-Metaboliten Ro 48-5033 um 33% höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh-Klasse B oder C nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wurden keine relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik beobachtet. Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen war die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Fliessgleichgewicht von Bosentan 9% höher und die des Haupt-Metaboliten Ro 48-5033 um 33% höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh Klasse B oder C nicht untersucht.
• -Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15–30 ml/Min.) sanken die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte erhöht. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen plasmaprotein-gebunden Anteil ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in irgendeinem signifikanten Ausmass aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min.) sanken die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte erhöht. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen plasmaprotein-gebunden Anteil ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in irgendeinem signifikanten Ausmass aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Es sind keine präklinischen Studien mit der dispersiblen Tablette und keine präklinischen Studien mit juvenilen Tieren durchgeführt worden.
• +Es sind keine präklinischen Studien mit der dispersiblen Tablette durchgeführt worden.
• -In zwei prädikativen Modellen an Meerschweinchen zur Erfassung der allergenen Potenz (Typ I und IV) führte die Behandlung mit Bosentan zu allergischen Reaktionen. In beiden Modellen wurden nur allergische Reaktionen beobachtet, wenn gleichzeitig Adjuvans appliziert wurde.
• -Im Modell für Typ I Allergien an der Maus wurden keine allergischen Reaktionen induziert.
• +In zwei prädiktiven Modellen an Meerschweinchen zur Erfassung der allergenen Potenz (Typ I und IV) führte die Behandlung mit Bosentan zu allergischen Reaktionen. In beiden Modellen wurden nur allergische Reaktionen beobachtet, wenn gleichzeitig Adjuvans appliziert wurde. Im Modell für Typ I Allergien an der Maus wurden keine allergischen Reaktionen induziert.
• -Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-Fachen der Plasmakonzentrationen nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen, einschliesslich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der grossen Gefässe, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen und denen von ET-knock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen», «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentrationen nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen, einschliesslich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der grossen Gefässe, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen und denen von ET-knock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen», «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Bei Ratten, denen Bosentan 2 Jahre lang oral in Dosen von 125 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entspricht ungefähr dem 4-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen [MRHD]; die niedrigsten getesteten Dosen), jedoch nicht bei 6-monatiger Gabe von bis zu 1500 mg/kg/Tag (dem 50-Fachen der MRHD), wurde eine leicht erhöhte Inzidenz einer Atrophie der Hodenkanälchen festgestellt. In einer Toxizitätsstudie bei jungen Ratten, in der die Tiere ab Tag 4 nach der Geburt bis zum adulten Alter behandelt wurden, wurde nach dem Entwöhnen eine Verringerung des Absolutgewichts der Hoden und Nebenhoden und eine reduzierte Anzahl an Spermien in den Nebenhoden festgestellt. Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) entsprach dem 21-Fachen (an Tag 21 nach der Geburt) bzw. dem 2,3-Fachen (Tag 69 nach der Geburt) der therapeutischen Konzentrationen beim Menschen.
• +Allerdings wurden keine Effekte auf die allgemeine Entwicklung, das Wachstum, die sensorische und kognitive Funktion sowie die Reproduktionsleistung bei Jungtieren mit dem 7-fachen (bei männlichen Ratten) und dem 19-fachen (bei weiblichen Ratten) der humantherapeutischen Dosis am Tag 21 nach der Geburt festgestellt. Im Erwachsenenalter (Tag 69 nach der Geburt) wurden keine Effekte von Bosentan bei dem 1,3-fachen (Männchen) bzw. dem 2,6-fachen (Weibchen) der therapeutischen Exposition bei Kindern mit PAH festgestellt.
• +
• -Dispersible Tabletten: Nicht über 25 °C und für Kinder unerreichbar lagern
• +Dispersible Tabletten: Nicht über 25 °C und für Kinder unerreichbar lagern.
• -Die dispersible Tablette/Tablettenteil suspendiert man in etwas Wasser in einem Glas oder einem Löffel und trinkt die Suspension. Anschliessend wird noch einmal etwas Wasser zum Rückstand gegeben und die restliche Supension getrunken um sicher zu stellen, dass die gesamte Dosis verabreicht wurde. Wenn möglich sollte danach ein Glas Wasser getrunken werden.
• +Die dispersible Tablette/Tablettenteil suspendiert man in etwas Wasser in einem Glas oder einem Löffel und trinkt die Suspension. Anschliessend wird noch einmal etwas Wasser zum Rückstand gegeben und die restliche Suspension getrunken um sicher zu stellen, dass die gesamte Dosis verabreicht wurde. Wenn möglich sollte danach ein Glas Wasser getrunken werden.
• -1. Die Blistereinheit einer Tablette an der Perforation abtrennen.
• -2. Die obere Schicht abziehen.
• -3. Tablette durch Folie drücken.
• +1.Die Blistereinheit einer Tablette an der Perforation abtrennen
• +2.Die obere Schicht abziehen
• +3.Tablette durch Folie drücken
• -Tracleer Filmtabl 62,5 mg 56. (B)
• -Tracleer Filmtabl 125 mg 56. (B)
• -Tracleer Disp Tabl 32 mg 56 (teilbar). (B)
• +Tracleer 62,5 mg: 56 und 112 Filmtabletten [B]
• +Tracleer 125 mg: 56 und 112 Filmtabletten [B]
• +Tracleer 32 mg: 56 dispersible Tabletten (mit Kreuzbruchrille) [B]
• -April 2012.
• +Januar 2016.