• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Allopurinol Zentiva 100 mg Tabletten (teilbar): 100 mg Allopurinolum.
• +Allopurinol Zentiva 300 mg Tabletten (teilbar): 300 mg Allopurinolum.
• -Um das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen zu vermindern, sollte Allopurinol zu Therapiebeginn niedrig dosiert werden, z.B. 100 mg/Tag, und die Dosis sollte nur erhöht werden, wenn die Wirkung auf den Serum-Harnsäurespiegel unzureichend ist. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist besondere Vorsicht geboten (vgl. «Niereninsuffizienz» unter «Dosierung/Anwendung»). Das folgende Dosierungsschema wird vorgeschlagen:
• +Um das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen zu vermindern, sollte Allopurinol zu Therapiebeginn niedrig dosiert werden, z.B. 100 mg/Tag, und die Dosis sollte nur erhöht werden, wenn die Wirkung auf den Serum-Harnsäurespiegel unzureichend ist. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist besondere Vorsicht geboten (vgl. "Niereninsuffizienz" unter "Dosierung/Anwendung" ). Das folgende Dosierungsschema wird vorgeschlagen:
• -Es gibt keine speziellen Daten. Es sollte die niedrigste Dosierung gewählt werden, die eine befriedigende Harnsäure-Reduktion bewirkt (vgl. «Niereninsuffizienz» unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es gibt keine speziellen Daten. Es sollte die niedrigste Dosierung gewählt werden, die eine befriedigende Harnsäure-Reduktion bewirkt (vgl. "Niereninsuffizienz" unter "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Da Allopurinol und seine Metaboliten durch die Niere ausgeschieden werden, kann eine Insuffizienz zu einer Retention der Substanz und/oder ihrer Metaboliten mit einer Verlängerung der Plasmahalbwertszeit führen (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Da Allopurinol und seine Metaboliten durch die Niere ausgeschieden werden, kann eine Insuffizienz zu einer Retention der Substanz und/oder ihrer Metaboliten mit einer Verlängerung der Plasmahalbwertszeit führen (vgl. "Pharmakokinetik" ).
• -Wenn die Möglichkeit besteht, die Plasma-Oxipurinol-Konzentration zu bestimmen, sollte die Dosierung so gewählt werden, dass der Spiegel unter 100 µmol/l (15,2 µg/ml) liegt.
• +Wenn die Möglichkeit besteht, die Plasma-Oxipurinol-Konzentration zu bestimmen, sollte die Dosierung so gewählt werden, dass der Spiegel unter 100 µmol/l (15,2 µg/ml) liegt.
• -Besteht eine Harnsäure-Nephropathie oder eine eingeschränkte Nierenfunktion anderer Pathologie sollte der Abschnitt «Niereninsuffizienz» befolgt werden.
• -Dieses Vorgehen kann das Risiko einer Xanthin- und/oder Oxipurinolablagerung, die das klinische Bild komplizieren, vermindern (vgl. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Besteht eine Harnsäure-Nephropathie oder eine eingeschränkte Nierenfunktion anderer Pathologie sollte der Abschnitt "Niereninsuffizienz" befolgt werden.
• +Dieses Vorgehen kann das Risiko einer Xanthin- und/oder Oxipurinolablagerung, die das klinische Bild komplizieren, vermindern (vgl. "Interaktionen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol mit Mercaptopurin oder Azathioprin ist zu vermeiden, da es Berichte über Todesfälle gegeben hat (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Allopurinol Zentiva sollte sofort abgesetzt werden beim Auftreten von Hauterscheinungen oder anderen Nebenwirkungen, da es in der Folge zu schwerwiegenderen Überempfindlichkeitsreaktionen kommen könnte, einschliesslich Hypersensibilitätssydrom/Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol mit Mercaptopurin oder Azathioprin ist zu vermeiden, da es Berichte über Todesfälle gegeben hat (siehe Rubrik "Interaktionen" ).
• +Allopurinol Zentiva sollte sofort abgesetzt werden beim Auftreten von Hauterscheinungen oder anderen Nebenwirkungen, da es in der Folge zu schwerwiegenderen Überempfindlichkeitsreaktionen kommen könnte, einschliesslich Hypersensibilitätssydrom/Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) (vgl. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Mercaptopurin und Azathioprin: Azathioprin wird zu Mercaptopurin metabolisiert, das durch die Xanthinoxidase inaktiviert wird. Werden Mercaptopurin (Puri-Nethol) oder Azathioprin (Imurek) zusammen mit Allopurinol, einem Xanthinoxidase-Inhibitor, gleichzeitig verabreicht, wird durch die Hemmung der Xanthinoxidase deren Wirkung verlängert. Die Serumkonzentration von Mercaptopurin bzw. Azathioprin kann toxische Werte erreichen und zu einer lebensbedrohlichen Panzytopenie und Myelosuppression führen, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Allopurinol angewendet werden. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Mercaptopurin oder Azathioprin zu vermeiden. Falls eine Komedikation mit Mercaptopurin oder Azathioprin aus klinischer Sicht notwendig ist, muss die Mercaptopurin- bzw. Azathioprin-Dosis auf ein Viertel (25 %) der üblichen Dosis gesenkt werden und eine häufige hämatologische Überwachung sichergestellt sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Mercaptopurin und Azathioprin: Azathioprin wird zu Mercaptopurin metabolisiert, das durch die Xanthinoxidase inaktiviert wird. Werden Mercaptopurin (Puri-Nethol) oder Azathioprin (Imurek) zusammen mit Allopurinol, einem Xanthinoxidase-Inhibitor, gleichzeitig verabreicht, wird durch die Hemmung der Xanthinoxidase deren Wirkung verlängert. Die Serumkonzentration von Mercaptopurin bzw. Azathioprin kann toxische Werte erreichen und zu einer lebensbedrohlichen Panzytopenie und Myelosuppression führen, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Allopurinol angewendet werden. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Mercaptopurin oder Azathioprin zu vermeiden. Falls eine Komedikation mit Mercaptopurin oder Azathioprin aus klinischer Sicht notwendig ist, muss die Mercaptopurin- bzw. Azathioprin-Dosis auf ein Viertel (25 %) der üblichen Dosis gesenkt werden und eine häufige hämatologische Überwachung sichergestellt sein (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Didanosin: Bei gesunden Freiwilligen und HIV-Patienten unter Didanosin führte die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol (300 mg/Tag) zu einer Verdoppelung der Cmax und der AUC von Didanosin ohne Beeinflussung der terminalen Halbwertszeit. Somit kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Allopurinol eine Dosisreduktion von Didanosin notwendig sein.
• +Didanosin: Bei gesunden Freiwilligen und HIV-Patienten unter Didanosin führte die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol (300 mg/Tag) zu einer Verdoppelung der Cmax und der AUC von Didanosin ohne Beeinflussung der terminalen Halbwertszeit. Somit kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Allopurinol eine Dosisreduktion von Didanosin notwendig sein.
• -Obwohl Allopurinol für viele Jahre auch während der Schwangerschaft ohne Konsequenzen angewendet wurde, liegen keine hinreichenden klinischen Daten für die Anwendung von Allopurinol bei schwangeren Frauen vor (vgl. «Teratogenität» unter «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf Allopurinol Zentiva nicht verabreicht werden; es sei denn, es bestehe keine sicherere Alternative oder die Krankheit selbst bedeute ein Risiko für Mutter und Kind.
• +Obwohl Allopurinol für viele Jahre auch während der Schwangerschaft ohne Konsequenzen angewendet wurde, liegen keine hinreichenden klinischen Daten für die Anwendung von Allopurinol bei schwangeren Frauen vor (vgl. "Teratogenität" unter "Präklinische Daten" ). Während der Schwangerschaft darf Allopurinol Zentiva nicht verabreicht werden; es sei denn, es bestehe keine sicherere Alternative oder die Krankheit selbst bedeute ein Risiko für Mutter und Kind.
• -Selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe «Haut und Unterhautzellgewebe»).
• +Selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe "Haut und Unterhautzellgewebe" ).
• -Verzögerte Multiorgan-Hypersensibilitätserkrankung/Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). DRESS kann folgende Symptome in unterschiedlichen Kombinationen umfassen: Hautausschlag, Fieber, Lymphknotenschwellung, Vaskulitis, Pseudolymphom, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepato-Splenomegalie, abnormale Leberwerte, Hepatitis, Zerstörung und Verschwinden der intrahepatischen Gallengänge. Andere Organe können ebenfalls betroffen sein, z.B. Lunge, Nieren, Bauchspeicheldrüse, Herzmuskel oder Dickdarm. In sehr seltenen Fällen wurde über Krampfanfälle oder anaphylaktischen Schock berichtet. Falls solche Reaktionen, die sich zu einem beliebigen Zeitpunkt der Behandlung manifestieren können, auftreten, muss Allopurinol sofort und definitiv abgesetzt werden.
• +Verzögerte Multiorgan-Hypersensibilitätserkrankung/Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). DRESS kann folgende Symptome in unterschiedlichen Kombinationen umfassen: Hautausschlag, Fieber, Lymphknotenschwellung, Vaskulitis, Pseudolymphom, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepato-Splenomegalie, abnormale Leberwerte, Hepatitis, Zerstörung und Verschwinden der intrahepatischen Gallengänge. Andere Organe können ebenfalls betroffen sein, z.B. Lunge, Nieren, Bauchspeicheldrüse, Herzmuskel oder Dickdarm. In sehr seltenen Fällen wurde über Krampfanfälle oder anaphylaktischen Schock berichtet. Falls solche Reaktionen, die sich zu einem beliebigen Zeitpunkt der Behandlung manifestieren können, auftreten, muss Allopurinol sofort und definitiv abgesetzt werden.
• -Hautreaktionen stellen die häufigsten Reaktionen dar und können jederzeit unter der Behandlung auftreten. Es kann sich um eine Purpura, ein maculo-papulöses, gelegentlich schuppendes, gelegentlich juckendes und selten exfoliatives Exanthem handeln, wie bei Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse (SJS/TEN). Beim Erscheinen solcher Reaktionen sollte Allopurinol Zentiva sofort abgesetzt werden. Nach Abheilung einer leichten Reaktion kann Allopurinol Zentiva auf Wunsch mit einer niedrigen Dosierung (z.B. 50 mg/Tag) wieder aufgenommen und schrittweise gesteigert werden. Sollte die Hauterscheinung wieder auftreten, ist Allopurinol Zentiva endgültig abzusetzen, da schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können (siehe «Immunsystem»).
• +Hautreaktionen stellen die häufigsten Reaktionen dar und können jederzeit unter der Behandlung auftreten. Es kann sich um eine Purpura, ein maculo-papulöses, gelegentlich schuppendes, gelegentlich juckendes und selten exfoliatives Exanthem handeln, wie bei Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse (SJS/TEN). Beim Erscheinen solcher Reaktionen sollte Allopurinol Zentiva sofort abgesetzt werden. Nach Abheilung einer leichten Reaktion kann Allopurinol Zentiva auf Wunsch mit einer niedrigen Dosierung (z.B. 50 mg/Tag) wieder aufgenommen und schrittweise gesteigert werden. Sollte die Hauterscheinung wieder auftreten, ist Allopurinol Zentiva endgültig abzusetzen, da schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können (siehe "Immunsystem" ).
• -Es liegen Berichte über Fieber vor, die mit bzw. ohne Anzeichen und Symptome einer generelleren Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Allopurinol auftreten können (siehe «Immunsystem»).
• +Es liegen Berichte über Fieber vor, die mit bzw. ohne Anzeichen und Symptome einer generelleren Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Allopurinol auftreten können (siehe "Immunsystem" ).
• -Das Verteilungsvolumen von Allopurinol ist ungefähr 1,6 l/kg, was eine relativ ausgedehnte Gewebsaufnahme annehmen lässt. Es gibt keine Angaben über Gewebskonzentrationen von Allopurinol beim Menschen, aber es ist anzunehmen, dass Allopurinol und Oxipurinol die höchsten Konzentrationen in der Leber und in der intestinalen Mukosa, wo die Xanthinoxidase-Aktivität hoch ist, erreicht. Allopurinol zeigt nur geringe Plasmaproteinbindung, daher dürften Schwankungen der Proteinbindung keine wesentliche Änderung der Clearance bedingen.
• +Das Verteilungsvolumen von Allopurinol ist ungefähr 1,6 l/kg, was eine relativ ausgedehnte Gewebsaufnahme annehmen lässt. Es gibt keine Angaben über Gewebskonzentrationen von Allopurinol beim Menschen, aber es ist anzunehmen, dass Allopurinol und Oxipurinol die höchsten Konzentrationen in der Leber und in der intestinalen Mukosa, wo die Xanthinoxidase-Aktivität hoch ist, erreicht. Allopurinol zeigt nur geringe Plasmaproteinbindung, daher dürften Schwankungen der Proteinbindung keine wesentliche Änderung der Clearance bedingen.
• -Ungefähr 20% des aufgenommenen Allopurinols wird durch den Stuhl und weniger als 10% wird unverändert im Urin ausgeschieden. Allopurinol hat eine Plasmahalbwertszeit von ungefähr 1 - 2 h. Oxipurinol hemmt die Xanthinoxidase weniger stark als Allopurinol, aber seine Plasmahalbwertszeit ist weitaus länger, sie dürfte zwischen 13 und 30 h liegen. Dadurch bleibt die Hemmung der Xanthinoxidase über 24 h mit einer einzigen Allopurinol-Dosis erhalten. Patienten mit einer normalen Nierenfunktion werden Oxipurinol nach und nach akkumulieren bis eine «Steady-State»-Plasmakonzentration erreicht ist. Diese Patienten - bei einer Tagesdosis von 300 mg Allopurinol - haben gewöhnlich eine Plasmaoxipurinolkonzentration von 5 - 10 mg/l. Oxipurinol wird unverändert im Urin ausgeschieden. Da es tubulär rückresorbiert wird, ist die Eliminationshalbwertszeit lang. Sie wird zwischen 13,6 und 29 h angegeben. Die grosse Spannbreite mag durch das unterschiedliche Studiendesign und/oder die Kreatinin-Clearance der Patienten bedingt sein.
• +Ungefähr 20% des aufgenommenen Allopurinols wird durch den Stuhl und weniger als 10% wird unverändert im Urin ausgeschieden. Allopurinol hat eine Plasmahalbwertszeit von ungefähr 1 - 2 h. Oxipurinol hemmt die Xanthinoxidase weniger stark als Allopurinol, aber seine Plasmahalbwertszeit ist weitaus länger, sie dürfte zwischen 13 und 30 h liegen. Dadurch bleibt die Hemmung der Xanthinoxidase über 24 h mit einer einzigen Allopurinol-Dosis erhalten. Patienten mit einer normalen Nierenfunktion werden Oxipurinol nach und nach akkumulieren bis eine "Steady-State" -Plasmakonzentration erreicht ist. Diese Patienten - bei einer Tagesdosis von 300 mg Allopurinol - haben gewöhnlich eine Plasmaoxipurinolkonzentration von 5 - 10 mg/l. Oxipurinol wird unverändert im Urin ausgeschieden. Da es tubulär rückresorbiert wird, ist die Eliminationshalbwertszeit lang. Sie wird zwischen 13,6 und 29 h angegeben. Die grosse Spannbreite mag durch das unterschiedliche Studiendesign und/oder die Kreatinin-Clearance der Patienten bedingt sein.
• -Die Pharmakokinetik der Substanz ist nicht verändert, ausser es liegt eine Niereninsuffizienz vor (vgl. «Nierenfunktionsstörungen» unter «Pharmakokinetik»).
• +Die Pharmakokinetik der Substanz ist nicht verändert, ausser es liegt eine Niereninsuffizienz vor (vgl. "Nierenfunktionsstörungen" unter "Pharmakokinetik" ).
• -In einer Mäusestudie mit intraperitonealen Dosen von 50 oder 100 mg/kg am 10. und 13. Schwangerschaftstag zeigten sich fötale Missbildungen. In einer ähnlichen Studie bei Ratten mit 120 mg/kg am 12. Schwangerschaftstag wurden keine Missbildungen beobachtet. Ausgedehnte Studien mit hohen Allopurinoldosen bei Mäusen bis zu 100 mg/kg/d, bei Ratten 200 mg/kg/d und Kaninchen bis zu 150 mg/kg/d während der Schwangerschaftstage 8 und 16 haben keine teratogene Wirkung gezeigt. Auch In-vitro-Studien, bei denen fötale Mäuse-Speicheldrüsen in Kultur verwendet wurden, um die Embryotoxizität aufzudecken, lassen vermuten, dass von Allopurinol keine Embryotoxizität zu erwarten ist ohne Toxizität bei der Mutter.
• +In einer Mäusestudie mit intraperitonealen Dosen von 50 oder 100 mg/kg am 10. und 13. Schwangerschaftstag zeigten sich fötale Missbildungen. In einer ähnlichen Studie bei Ratten mit 120 mg/kg am 12. Schwangerschaftstag wurden keine Missbildungen beobachtet. Ausgedehnte Studien mit hohen Allopurinoldosen bei Mäusen bis zu 100 mg/kg/d, bei Ratten 200 mg/kg/d und Kaninchen bis zu 150 mg/kg/d während der Schwangerschaftstage 8 und 16 haben keine teratogene Wirkung gezeigt. Auch In-vitro-Studien, bei denen fötale Mäuse-Speicheldrüsen in Kultur verwendet wurden, um die Embryotoxizität aufzudecken, lassen vermuten, dass von Allopurinol keine Embryotoxizität zu erwarten ist ohne Toxizität bei der Mutter.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.