• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver, Lösungsmittel und Matrix zur Herstellung einer Matrix zur Implantation.
• +1 Durchstechflasche Pulver enthält 4 mg (4 mg-Packung) oder 12 mg (12 mg-Packung) Dibotermin alfa.
• +Nach Rekonstitution enthält InductOs 1,5 mg/ml Dibotermin alfa.
• + 
• + 
• + 
• -InductOs durchfeuchtete Matrizen (4 mg-Packung) Abmessungen der durchfeuchteten Matrix Volumen der durchfeuchteten Matrix Konzentration der durchfeuchteten Matrix Dosis Dibotermin alfa
• -1 Matrix 2,5 cm x 5 cm 1,3 cm3 1,5 mg/cm3 2 mg
• -2 Matrizen 2 x (2,5 cm x 5 cm) 2,7 cm3 1,5 mg/cm3 4 mg
• +InductOs durchfeucht Abmessungen der Volumen der durchfeu Konzentration der Dosis Dibotermin
• +ete Matrizen (4 durchfeuchteten chteten Matrix durchfeuchteten alfa
• +mg-Packung) Matrix Matrix
• +1 Matrix 2,5 cm x 5 cm 1,3 cm3 1,5 mg/cm3 2 mg
• +2 Matrizen 2 x (2,5 cm x 5 cm) 2,7 cm3 1,5 mg/cm3 4 mg
• + 
• +
• -Teil der InductOs durchfeuchteten Matrix (12 mg-Packung) Abmessungen der durchfeuchteten Matrix Volumen der durchfeuchteten Matrix Konzentration der durchfeuchteten Matrix Dosis Dibotermin alfa
• -1/6 der Matrix 2,5 cm x 5 cm 1,3 cm3 1,5 mg/cm3 2 mg
• -1/3 der Matrix 2,5 cm x 10 cm 2,7 cm3 1,5 mg/cm3 4 mg
• -2/3 der Matrix 5 cm x 10 cm 5,3 cm3 1,5 mg/cm3 8 mg
• -Vollständige Matrix 7,5 cm x 10 cm 8 cm3 1,5 mg/cm3 12 mg
• +Teil der InductOs Abmessungen der Volumen der durchfeu Konzentration der Dosis Dibotermin
• +durchfeuchteten durchfeuchteten chteten Matrix durchfeuchteten alfa
• +Matrix (12 mg-Packun Matrix Matrix
• +g)
• +1/6 der Matrix 2,5 cm x 5 cm 1,3 cm3 1,5 mg/cm3 2 mg
• +1/3 der Matrix 2,5 cm x 10 cm 2,7 cm3 1,5 mg/cm3 4 mg
• +2/3 der Matrix 5 cm x 10 cm 5,3 cm3 1,5 mg/cm3 8 mg
• +Vollständige Matrix 7,5 cm x 10 cm 8 cm3 1,5 mg/cm3 12 mg
• + 
• +
• -InductOs sollte nicht in Konzentrationen von über 1,5 mg/ml verwendet werden (siehe „Überdosierung“).
• -Es gibt nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer InductOs-Anwendung bei älteren Patienten (>65 Jahre).
• +InductOs sollte nicht in Konzentrationen von über 1,5 mg/ml verwendet werden (siehe „Überdosierung“).
• +Es gibt nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer InductOs-Anwendung bei älteren Patienten (>65 Jahre).
• + 
• +
• -Typischerweise werden 4 mg (2,7 cm3 durchfeuchtete Matrix) InductOs im Intervertebralraum verwendet. Die maximale Dosis ist auf 8 mg (5,3 cm3 durchfeuchtete Matrix) InductOs im Intervertebralraum beschränkt. InductOs muss in die Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion oder den anterioren Teil des Intervertebralraums platziert werden.
• + 
• +Typischerweise werden 4 mg (2,7 cm3 durchfeuchtete Matrix) InductOs im Intervertebralraum verwendet. Die maximale Dosis ist auf 8 mg (5,3 cm3 durchfeuchtete Matrix) InductOs im Intervertebralraum beschränkt. InductOs muss in die Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion oder den anterioren Teil des Intervertebralraums platziert werden.
• + 
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• +
• -Die Matrix ist in 1 Stück zu 7,5 x 10 cm. Die durchfeuchtete InductOs-Matrix sollte in 6 gleiche Stücke (ca. 2,5 x 5 cm) geschnitten werden, um die Dosiswahl zu erleichtern. Die ausgewählten Stücke können noch kleiner geschnitten werden.
• +Die Matrix ist in 1 Stück zu 7,5 x 10 cm. Die durchfeuchtete InductOs-Matrix sollte in 6 gleiche Stücke (ca. 2,5 x 5 cm) geschnitten werden, um die Dosiswahl zu erleichtern. Die ausgewählten Stücke können noch kleiner geschnitten werden.
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• -Das Implantationsvolumen von InductOs hängt von den anatomischen Gegebenheiten der Fraktur und der Möglichkeit eines spannungsfreien Wundverschlusses ohne Kompression des Produkts ab. Im Allgemeinen wird jede Fraktur mit dem Inhalt einer 12 mg-Packung behandelt. Die maximale Dosis von InductOs ist auf 24 mg (2 vollständige 12 mg-Packungen) beschränkt.
• +Das Implantationsvolumen von InductOs hängt von den anatomischen Gegebenheiten der Fraktur und der Möglichkeit eines spannungsfreien Wundverschlusses ohne Kompression des Produkts ab. Im Allgemeinen wird jede Fraktur mit dem Inhalt einer 12 mg-Packung behandelt. Die maximale Dosis von InductOs ist auf 24 mg (2 vollständige 12 mg-Packungen) beschränkt.
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• -InductOs wird im Anschluss an die Standardversorgung von Fraktur und Wunde, d.h. zum Zeitpunkt des Weichteilverschlusses, implantiert. Die zugängliche Frakturoberfläche (Frakturlinien und Defekte) sollte so weit wie möglich mit InductOs bedeckt werden. InductOs sollte so plaziert werden, dass es den Bruchbereich überbrückt und ausreichenden Kontakt mit den grossen proximalen und distalen Fragmenten hat.
• +InductOs wird im Anschluss an die Standardversorgung von Fraktur und Wunde, d.h. zum Zeitpunkt des Weichteilverschlusses, implantiert.  Die zugängliche Frakturoberfläche (Frakturlinien und Defekte) sollte so weit wie möglich mit InductOs bedeckt werden. InductOs sollte so plaziert werden, dass es den Bruchbereich überbrückt und ausreichenden Kontakt mit den grossen proximalen und distalen Fragmenten hat.
• + 
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• -InductOs enthält Polysorbat 80, von dem bekannt ist, dass es das Ausmass der Extraktion von Di-(2ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Es wird deshalb empfohlen, dass das rekonstituierte Präparat nicht länger in der aus PVC bestehenden Ablage verweilt, als unter „Hinweise für die Handhabung“ angegeben ist.
• + 
• +InductOs enthält Polysorbat 80, von dem bekannt ist, dass es das Ausmass der Extraktion von Di-(2ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Es wird deshalb empfohlen, dass das rekonstituierte Präparat nicht länger in der aus PVC bestehenden Ablage verweilt, als unter „Hinweise für die Handhabung“ angegeben ist.
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• +
• -·einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Dibotermin alfa, Rinderkollagen Typ I oder einem der anderen sonstigen Bestandteile des Arzneimittels,
• -·noch nicht abgeschlossenem Knochenwachstum,
• -·Vorliegen jeglicher malignen Erkrankung oder bei Patienten, die sich einer Therapie einer malignen Erkrankung unterziehen,
• -·Schwangerschaft,
• -·einer akuten Infektion an der Operationsstelle,
• -·andauerndem Kompartmentsyndrom oder neurovaskulären Folgen des Kompartmentsyndroms,
• -·pathologischen Frakturen wie z.B. (aber nicht ausschliesslich) bei Paget-Krankheit oder in metastatischen Knochen.
• +einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Dibotermin alfa, Rinderkollagen Typ I oder einem der anderen sonstigen Bestandteile des Arzneimittels,
• +noch nicht abgeschlossenem Knochenwachstum,
• +-Vorliegen jeglicher malignen Erkrankung oder bei Patienten, die sich einer Therapie einer malignen Erkrankung unterziehen,
• +-Schwangerschaft,
• +einer akuten Infektion an der Operationsstelle,
• +andauerndem Kompartmentsyndrom oder neurovaskulären Folgen des Kompartmentsyndroms,
• +pathologischen Frakturen wie z.B. (aber nicht ausschliesslich) bei Paget-Krankheit oder in metastatischen Knochen.
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• -In der die Sicherheit und Wirksamkeit von InductOs bestätigenden klinischen Studie entwickelten 2 der 277 (0,7%) Patienten, die mit der Knochentransplantatkomponente InductOs behandelt wurden, und 1 der 127 (0,8%) Patienten, die mit körpereigenen Knochentransplantaten behandelt wurden, Antikörper gegen Dibotermin alfa. Die Wirkung maternaler Antikörper gegen Dibotermin alfa, die über mehrere Monate nach der Implantation des Produkts vorhanden sein können, auf das ungeborene Kind ist nicht bekannt. Des Weiteren ist nicht bekannt, ob eine fetale Expression von BMP-2 die Mütter erneut exponieren würde, die vorher bereits Antikörper-positiv waren, und dabei eine stärkere Immunantwort auf BMP-2 mit unerwünschten Wirkungen auf das ungeborene Kind hervorrufen würde.
• +In der die Sicherheit und Wirksamkeit von InductOs bestätigenden klinischen Studie entwickelten 2 der 277 (0,7%) Patienten, die mit der Knochentransplantatkomponente InductOs behandelt wurden, und 1 der 127 (0,8%) Patienten, die mit körpereigenen Knochentransplantaten behandelt wurden, Antikörper gegen Dibotermin alfa. Die Wirkung maternaler Antikörper gegen Dibotermin alfa, die über mehrere Monate nach der Implantation des Produkts vorhanden sein können, auf das ungeborene Kind ist nicht bekannt. Des Weiteren ist nicht bekannt, ob eine fetale Expression von BMP-2 die Mütter erneut exponieren würde, die vorher bereits Antikörper-positiv waren, und dabei eine stärkere Immunantwort auf BMP-2 mit unerwünschten Wirkungen auf das ungeborene Kind hervorrufen würde.
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• -Sowohl Dibotermin alfa als auch Rinderkollagen Typ I können bei Patienten Immunantworten hervorrufen.
• +Sowohl Dibotermin alfa als auch Rinderkollagen Typ I können bei Patienten Immunantworten hervorrufen.
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• -Anti-Rinderkollagen Typ I-Antikörper
• -In den Studien zur Wirbelfusion kam es bei 13,5% der Patienten, die mit InductOs behandelt wurden, und bei 14,3% der Patienten, die ein autologes Knochentransplantat erhielten, zur Bildung von Antikörpern gegen Rinderkollagen Typ I.
• -In den Studien zur Röhrenknochenfraktur entwickelten 13,0% der Patienten, die mit Dibotermin alfa mit einer Matrix aus Rinderkollagen Typ I behandelt wurden und 5,3% der Kontrollpatienten Antikörper gegen Rinderkollagen Typ I. Keiner der Patienten mit positiven Titern gegenüber Rinderkollagen Typ I hatte kreuzreagierende Antikörper gegen humanes Kollagen Typ I.
• +Anti-Rinderkollagen Typ I-Antikörper
• +In den Studien zur Wirbelfusion kam es bei 13,5% der Patienten, die mit InductOs behandelt wurden, und bei 14,3% der Patienten, die ein autologes Knochentransplantat erhielten, zur Bildung von Antikörpern gegen Rinderkollagen Typ I.
• +In den Studien zur Röhrenknochenfraktur entwickelten 13,0% der Patienten, die mit Dibotermin alfa mit einer Matrix aus Rinderkollagen Typ I behandelt wurden und 5,3% der Kontrollpatienten Antikörper gegen Rinderkollagen Typ I.  Keiner der Patienten mit positiven Titern gegenüber Rinderkollagen Typ I hatte kreuzreagierende Antikörper gegen humanes Kollagen Typ I.
• -·bei Verwendung mit Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion, die aus anderen Materialien als Titan, PEEK oder Knochen bestehen.
• -·bei Implantationen an anderer Stelle als im Lendenwirbelsäulenbereich
• -·bei Anwendung anderer Operationstechniken als der Lendenwirbelkörperfusion.
• +bei Verwendung mit Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion, die aus anderen Materialien als Titan, PEEK oder Knochen bestehen.
• +bei Implantationen an anderer Stelle als im Lendenwirbelsäulenbereich
• +bei Anwendung anderer Operationstechniken als der Lendenwirbelkörperfusion.
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• -·adäquate Reposition und Stabilisierung der Fraktur, um mechanische Stabilität zu gewährleisten,
• -·angemessener neurovaskulärer Status (z.B. fehlendes Kompartmentsyndrom, geringes Amputationsrisiko),
• -·ausreichende Hämostase (für eine verhältnismässig trockene Implantationsstelle),
• -·Fehlen grosser Segmentdefekte der Röhrenknochen, bei denen eine erhebliche Kompression der Weichteile auftreten kann.
• +adäquate Reposition und Stabilisierung der Fraktur, um mechanische Stabilität zu gewährleisten,
• +angemessener neurovaskulärer Status (z.B. fehlendes Kompartmentsyndrom, geringes Amputationsrisiko),
• +ausreichende Hämostase (für eine verhältnismässig trockene Implantationsstelle),
• +-Fehlen grosser Segmentdefekte der Röhrenknochen, bei denen eine erhebliche Kompression der Weichteile auftreten kann.
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• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro maximale Dosis (zwei 12 mg Packungen), d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro maximale Dosis (zwei 12 mg Packungen), d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
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• -In klinischen Studien wurden mehr als n = 1700 Patienten mit InductOs behandelt, davon rund n = 500 Patienten mit offenen Frakturen der Tibia, rund n = 600 Patienten mit degenerativer Bandscheibenerkrankung der Lendenwirbelsäule und rund n = 600 Patienten in klinischen Studien in Indikationen, für welche derzeit in der Schweiz keine Zulassung besteht. Für die Auflistung der unerwünschten Wirkungen wurden zudem Daten berücksichtigt, die im Rahmen der Anwendung von InductOs nach Zulassung gewonnen wurden.
• +In klinischen Studien wurden mehr als n = 1700 Patienten mit InductOs behandelt, davon rund n = 500 Patienten mit offenen Frakturen der Tibia, rund n = 600 Patienten mit degenerativer Bandscheibenerkrankung der Lendenwirbelsäule und rund n = 600 Patienten in klinischen Studien in Indikationen, für welche derzeit in der Schweiz keine Zulassung besteht. Für die Auflistung der unerwünschten Wirkungen wurden zudem Daten berücksichtigt, die im Rahmen der Anwendung von InductOs nach Zulassung gewonnen wurden.
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• -Häufig: Heterotope Ossifikation* (Exostose, extraskelettale Ossifikation, postoperative heterotope Ossifikation, vermehrte Knochenbildung und Ossifikation an der Implantatstelle)
• +Häufig:  Heterotope Ossifikation* (Exostose, extraskelettale Ossifikation, postoperative heterotope Ossifikation, vermehrte Knochenbildung und Ossifikation an der Implantatstelle)
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• -In einer klinischen Studie, in der der Markkanal bis zum Kontakt mit der Kortikalis aufgebohrt wurde, trat eine örtlich begrenzte Infektion an der gebrochenen Extremität sehr häufig (>1/10 Patienten) auf. Eine erhöhte Infektionsrate wurde in der InductOs-behandelten Gruppe im Vergleich zu der standardmässig versorgten Kontrollgruppe (19 % versus 9 %) beobachtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). In einer Vergleichsstudie, die eine Anwendung mit nicht vorgebohrten Nägeln beinhaltete, fielen die gefundenen Infektionsraten für die Behandlungs- und die Kontrollgruppe ähnlich aus (21 % versus 23 %).
• +In einer klinischen Studie, in der der Markkanal bis zum Kontakt mit der Kortikalis aufgebohrt wurde, trat eine örtlich begrenzte Infektion an der gebrochenen Extremität sehr häufig (>1/10 Patienten) auf. Eine erhöhte Infektionsrate wurde in der InductOs-behandelten Gruppe im Vergleich zu der standardmässig versorgten Kontrollgruppe (19 % versus 9 %) beobachtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). In einer Vergleichsstudie, die eine Anwendung mit nicht vorgebohrten Nägeln beinhaltete, fielen die gefundenen Infektionsraten für die Behandlungs- und die Kontrollgruppe ähnlich aus (21 % versus 23 %).
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• -Der Umbau des umgebenden trabekulären Knochens erfolgt entsprechend den einwirkenden biomechanischen Kräften. Die Implantation von InductOs in den trabekulären Knochen führte zur vorübergehenden Resorption des das Implantat umgebenden Knochens, wonach dieser durch neuen, dichteren Knochen ersetzt wurde. Die Fähigkeit von InductOs, den Knochenumbau zu unterstützen, kann für die durch InductOs ausgelöste biologische und biomechanische Integration des neuen Knochens in den umliegenden Knochen bedingt sein. Die röntgenologische, biomechanische und histologische Untersuchung des durch InductOs erzeugten Knochens weist darauf hin, dass er biologisch und biomechanisch genau so funktioniert wie nativer Knochen.
• +Der Umbau des umgebenden trabekulären Knochens erfolgt entsprechend den einwirkenden biomechanischen Kräften. Die Implantation von InductOs in den trabekulären Knochen führte zur vorübergehenden Resorption des das Implantat umgebenden Knochens, wonach dieser durch neuen, dichteren Knochen ersetzt wurde.  Die Fähigkeit von InductOs, den Knochenumbau zu unterstützen, kann für die durch InductOs ausgelöste biologische und biomechanische Integration des neuen Knochens in den umliegenden Knochen bedingt sein. Die röntgenologische, biomechanische und histologische Untersuchung des durch InductOs erzeugten Knochens weist darauf hin, dass er biologisch und biomechanisch genau so funktioniert wie nativer Knochen.
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• -Klinische Studien zur Pharmakologie belegen, dass die Matrix allein nicht osteoinduktiv ist und in Biopsien, die 16 Wochen nach der Implantation entnommen wurden, bereits nicht mehr nachweisbar ist.
• +Klinische Studien zur Pharmakologie belegen, dass die Matrix allein nicht osteoinduktiv ist und in Biopsien, die 16 Wochen nach der Implantation entnommen wurden, bereits nicht mehr nachweisbar ist.
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• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
• +Siehe "Wirkungsmechanismus" .
• -Wirksamkeit und Sicherheit von InductOs wurden in einer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Nichtunterlegenheitsstudie mit 279 Patienten im Alter von 19 – 78 Jahren, die sich einer offenen anterioren Lendenwirbelfusion unterzogen, untersucht. Die Patienten hatten vor der anterioren Lendenwirbelfusion mindestens 6 Monate eine nicht chirurgische Therapie erhalten. Die Patienten wurden so randomisiert, dass sie eine Titan-Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion entweder gefüllt mit InductOs oder einem autologen Knochentransplantat aus dem Beckenkamm erhielten.
• -24 Monate nach der Operation wurde gezeigt, dass InductOs dem autologen Knochentransplantat statistisch nicht unterlegen war, bei einer Erfolgsrate für die radiologisch bestimmte Fusion von 94,4% für InductOs im Vergleich zu 88,9% beim autologen Knochentransplantat (zweiseitiges 95% Konfidenzintervall [CI] auf Unterschied: -1,53, 12,46). Für Schmerz und Behinderung (Oswestry Bewertung) betrug die Erfolgsrate 72,9% bei der mit InductOs behandelten Gruppe gegenüber 72,5% bei der Gruppe, die das autologe Knochentransplantat erhielt (zweiseitiges 95% CI auf Unterschied: -11,2, 12,0).
• +Wirksamkeit und Sicherheit von InductOs wurden in einer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Nichtunterlegenheitsstudie mit 279 Patienten im Alter von 19 – 78 Jahren, die sich einer offenen anterioren Lendenwirbelfusion unterzogen, untersucht. Die Patienten hatten vor der anterioren Lendenwirbelfusion mindestens 6 Monate eine nicht chirurgische Therapie erhalten. Die Patienten wurden so randomisiert, dass sie eine Titan-Instrumentation für die Lendenwirbelkörperfusion entweder gefüllt mit InductOs oder einem autologen Knochentransplantat aus dem Beckenkamm erhielten.
• +24 Monate nach der Operation wurde gezeigt, dass InductOs dem autologen Knochentransplantat statistisch nicht unterlegen war, bei einer Erfolgsrate für die radiologisch bestimmte Fusion von 94,4% für InductOs im Vergleich zu 88,9% beim autologen Knochentransplantat (zweiseitiges 95% Konfidenzintervall [CI] auf Unterschied: -1,53, 12,46). Für Schmerz und Behinderung (Oswestry Bewertung) betrug die Erfolgsrate 72,9% bei der mit InductOs behandelten Gruppe gegenüber 72,5% bei der Gruppe, die das autologe Knochentransplantat erhielt (zweiseitiges 95% CI auf Unterschied: -11,2, 12,0).
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• -Die Wirksamkeit von InductOs wurde in einer multinationalen, randomisierten, kontrollierten Einfachblindstudie an 450 Patienten (im Alter von 18 – 87 Jahren; 81% männlich) mit offenen Tibiaschaftfrakturen, die operativ versorgt werden mussten, untersucht. Die Patienten erhielten (im Verhältnis von 1:1:1) eine Standardbehandlung (Kontrollgruppe), die eine intramedulläre (IM) Nagelosteosynthese und eine Routine-Weichteilbehandlung umfasste, eine Standardbehandlung plus InductOs 0,75 mg/ml, oder eine Standardbehandlung plus InductOs 1,5 mg/ml. Die Patienten wurden nach Verschluss der Weichteile 12 Monate lang nachbeobachtet.
• -In der Hauptstudie zur akuten Tibia-Fraktur erhöhte InductOs die Wahrscheinlichkeit der Frakturheilung. Bei Patienten, die mit 1,5 mg/ml InductOs behandelt worden waren, war das Risiko für Behandlungsversagen (sekundärer Eingriff zur Förderung der Frakturheilung) gegenüber den Patienten in der Gruppe mit Standardbehandlung um 44% gesenkt (RR = 0,56; 95%-Konfidenzintervall = 0,40 bis 0,78). Unabhängig davon wurden diese Ergebnisse von einem Radiologen-Gremium, dem die Behandlungsweise nicht bekannt war, bestätigt. Die Anzahl der sekundären und darüber hinausgehenden Eingriffe war bei den InductOs-Patienten signifikant reduziert, insbesondere in Bezug auf mehr invasive Eingriffe wie Knochentransplantation oder Austausch der Fixiernägel (p = 0,0326).
• -Der Anteil der Patienten, bei denen es nach Anwendung von InductOs 1,5 mg/ml zu einer Heilung kam, war bei jedem der im Zeitraum von 10 Wochen bis 12 Monate nach der Operation liegenden Kontrollterminen signifikant höher, was auf eine beschleunigte Frakturheilung hinweist.
• -Die Wirksamkeit von InductOs 1,5 mg/ml war im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant überlegen, sowohl bei Rauchern als auch bei Nichtrauchern.
• -Schwere der Frakturen: Die Behandlung mit InductOs 1,5 mg/ml war in allen Frakturklassen signifikant wirksam, einschliesslich schwerer Gustilo IIIB Frakturen (Reduzierung des Risikos für sekundäre Eingriffe im Vergleich zu standardmässig versorgten Patienten um 52%).
• -Bei dem 6 Wochen nach der Behandlung stattfindenden Kontrolltermin war der Anteil der Patienten mit verheilten Weichteilverletzungen in der mit InductOs 1,5 mg/ml behandelten Gruppe signifikant höher als in der standardmässig versorgten Gruppe (83% vs. 65%; p = 0,0010). Der Anteil an Patienten, bei denen Materialversagen (verbogene oder gebrochene Arretierschrauben) aufgetreten war, war in der mit InductOs 1,5 mg/ml behandelten Gruppe signifikant niedriger als in der standardmässig versorgten Gruppe (11% vs. 22%; p = 0,0174).
• +Die Wirksamkeit von InductOs wurde in einer multinationalen, randomisierten, kontrollierten Einfachblindstudie an 450 Patienten (im Alter von 18 – 87 Jahren; 81% männlich) mit offenen Tibiaschaftfrakturen, die operativ versorgt werden mussten, untersucht. Die Patienten erhielten (im Verhältnis von 1:1:1) eine Standardbehandlung (Kontrollgruppe), die eine intramedulläre (IM) Nagelosteosynthese und eine Routine-Weichteilbehandlung umfasste, eine Standardbehandlung plus InductOs 0,75 mg/ml, oder eine Standardbehandlung plus InductOs 1,5 mg/ml. Die Patienten wurden nach Verschluss der Weichteile 12 Monate lang nachbeobachtet.
• +In der Hauptstudie zur akuten Tibia-Fraktur erhöhte InductOs die Wahrscheinlichkeit der Frakturheilung. Bei Patienten, die mit 1,5 mg/ml InductOs behandelt worden waren, war das Risiko für Behandlungsversagen (sekundärer Eingriff zur Förderung der Frakturheilung) gegenüber den Patienten in der Gruppe mit Standardbehandlung um 44% gesenkt (RR = 0,56; 95%-Konfidenzintervall = 0,40 bis 0,78). Unabhängig davon wurden diese Ergebnisse von einem Radiologen-Gremium, dem die Behandlungsweise nicht bekannt war, bestätigt. Die Anzahl der sekundären und darüber hinausgehenden Eingriffe war bei den InductOs-Patienten signifikant reduziert, insbesondere in Bezug auf mehr invasive Eingriffe wie Knochentransplantation oder Austausch der Fixiernägel (p = 0,0326).
• +Der Anteil der Patienten, bei denen es nach Anwendung von InductOs 1,5 mg/ml zu einer Heilung kam, war bei jedem der im Zeitraum von 10 Wochen bis 12 Monate nach der Operation liegenden Kontrollterminen signifikant höher, was auf eine beschleunigte Frakturheilung hinweist.
• +Die Wirksamkeit von InductOs 1,5 mg/ml war im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant überlegen, sowohl bei Rauchern als auch bei Nichtrauchern.
• +Schwere der Frakturen: Die Behandlung mit InductOs 1,5 mg/ml war in allen Frakturklassen signifikant wirksam, einschliesslich schwerer Gustilo IIIB Frakturen (Reduzierung des Risikos für sekundäre Eingriffe im Vergleich zu standardmässig versorgten Patienten um 52%).
• +Bei dem 6 Wochen nach der Behandlung stattfindenden Kontrolltermin war der Anteil der Patienten mit verheilten Weichteilverletzungen in der mit InductOs 1,5 mg/ml behandelten Gruppe signifikant höher als in der standardmässig versorgten Gruppe (83% vs. 65%; p = 0,0010). Der Anteil an Patienten, bei denen Materialversagen (verbogene oder gebrochene Arretierschrauben) aufgetreten war, war in der mit InductOs 1,5 mg/ml behandelten Gruppe signifikant niedriger als in der standardmässig versorgten Gruppe (11% vs. 22%; p = 0,0174).
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• -In Tierversuchen (Ratten) mit InductOs, das radioaktiv markiertes Dibotermin alfa enthielt, lag die mittlere Verweilzeit an der Implantationsstelle bei 4 – 8 Tagen. Spitzenwerte von zirkulierendem Dibotermin alfa (0,1% der implantierten Dosis) waren innerhalb von 6 Stunden nach Implantation zu beobachten. Bei intravenöser Injektion betrug die terminale Halbwertszeit von Dibotermin alfa 16 Minuten bei Ratten und 6,7 Minuten bei Cynomolgus-Affen.
• +In Tierversuchen (Ratten) mit InductOs, das radioaktiv markiertes Dibotermin alfa enthielt, lag die mittlere Verweilzeit an der Implantationsstelle bei 4 – 8 Tagen. Spitzenwerte von zirkulierendem Dibotermin alfa (0,1% der implantierten Dosis) waren innerhalb von 6 Stunden nach Implantation zu beobachten. Bei intravenöser Injektion betrug die terminale Halbwertszeit von Dibotermin alfa 16 Minuten bei Ratten und 6,7 Minuten bei Cynomolgus-Affen.
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• -In vitro zeigte Dibotermin alfa unterschiedliche Effekte auf humane Tumorzelllinien. Die verfügbaren In vivo-Daten von humanen Tumorzelllinien legen kein Potential zur Förderung des Tumorwachstums oder von Metastasen nahe. Als Produkt zur einmaligen Anwendung wurde InductOs nicht auf In vivo-Kanzerogenität getestet (siehe auch „Kontraindikationen“).
• +In vitro zeigte Dibotermin alfa unterschiedliche Effekte auf humane Tumorzelllinien. Die verfügbaren In vivo-Daten von humanen Tumorzelllinien legen kein Potential zur Förderung des Tumorwachstums oder von Metastasen nahe. Als Produkt zur einmaligen Anwendung wurde InductOs nicht auf In vivo-Kanzerogenität getestet (siehe auch „Kontraindikationen“).
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• -3.Ziehen Sie mit der verbleibenden Spritze und Nadel aus der Packung 3,2 ml Lösungsmittel auf und lösen Sie das Pulver in seiner Durchstechflasche auf. Injizieren Sie dazu langsam das Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit dem Pulver. Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um das Auflösen zu unterstützen. Nicht schütteln. Verwerfen Sie nach Gebrauch die Spritze und Nadel.
• +3.Ziehen Sie mit der verbleibenden Spritze und Nadel aus der Packung 3,2 ml Lösungsmittel auf und lösen Sie das Pulver in seiner Durchstechflasche auf. Injizieren Sie dazu langsam das Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit dem Pulver. Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um das Auflösen zu unterstützen. Nicht schütteln. Verwerfen Sie nach Gebrauch die Spritze und Nadel.
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• -6.Unter Einhaltung aseptischer Transfertechniken und mit der Spritze und der Nadel aus Schritt 1 entnehmen Sie 2,8 ml der rekonstituierten Diboterminalfa-Lösung aus der Durchstechflasche im nicht sterilen Bereich. Halten Sie die Durchstechflasche „Kopf nach unten“, um die Entnahme zu erleichtern.
• -7.Verteilen Sie 1,4 ml der Diboterminalfa-Lösung GLEICHMÄSSIG auf jeweils eine der beiden in der Ablage liegenden Matrizen von 2,5 x 5 cm, indem Sie dem Muster in der Abbildung unten folgen.
• +6.Unter Einhaltung aseptischer Transfertechniken und mit der Spritze und der Nadel aus Schritt 1 entnehmen Sie 2,8 ml der rekonstituierten Diboterminalfa-Lösung aus der Durchstechflasche im nicht sterilen Bereich. Halten Sie die Durchstechflasche „Kopf nach unten“, um die Entnahme zu erleichtern.
• +7.Verteilen Sie 1,4 ml der Diboterminalfa-Lösung GLEICHMÄSSIG auf jeweils eine der beiden in der Ablage liegenden Matrizen von 2,5 x 5 cm, indem Sie dem Muster in der Abbildung unten folgen.
• + 
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• -8.Vor Anwendung der zubereiteten Matrix zur Implantation MINDESTENS 15 Minuten warten. Die Matrix zur Implantation muss innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung verwendet werden.
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• +8.Vor Anwendung der zubereiteten Matrix zur Implantation MINDESTENS 15 Minuten warten. Die Matrix zur Implantation muss innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung verwendet werden.
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• -3.Ziehen Sie mit der verbleibenden Spritze und Nadel aus der Packung 8,4 ml Lösungsmittel auf und lösen Sie das Pulver in seiner Durchstechflasche auf. Injizieren Sie dazu langsam das Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit dem Pulver. Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um das Auflösen zu unterstützen. Nicht schütteln. Verwerfen Sie nach Gebrauch die Spritze und Nadel.
• +3.Ziehen Sie mit der verbleibenden Spritze und Nadel aus der Packung 8,4 ml Lösungsmittel auf und lösen Sie das Pulver in seiner Durchstechflasche auf. Injizieren Sie dazu langsam das Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit dem Pulver. Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um das Auflösen zu unterstützen. Nicht schütteln. Verwerfen Sie nach Gebrauch die Spritze und Nadel.
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• -8.Vor Anwendung der zubereiteten Matrix zur Implantation MINDESTENS 15 Minuten warten. Die Matrix zur Implantation muss innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung verwendet werden.
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• +8.Vor Anwendung der zubereiteten Matrix zur Implantation MINDESTENS 15 Minuten warten. Die Matrix zur Implantation muss innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung verwendet werden.
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• -·1 Durchstechflasche Pulver (Diboterminum alfa, 4 mg)
• -·1 Durchstechflasche Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke 10 ml)
• -·2 sterile Matrizen (2,5 x 5 cm)
• -·2 sterile 5 ml-Spritzen
• -·2 sterile Nadeln (20 Gauge)
• +-1 Durchstechflasche Pulver (Diboterminum alfa, 4 mg)
• +-1 Durchstechflasche Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke 10 ml)
• +-2 sterile Matrizen (2,5 x 5 cm)
• +-2 sterile 5 ml-Spritzen
• +-2 sterile Nadeln (20 Gauge)
• + 
• +
• -·1 Durchstechflasche Pulver (Diboterminum alfa 12 mg)
• -·1 Durchstechflasche Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke 10 ml)
• -·1 sterile Matrix (7,5 x 10 cm)
• -·2 sterile 10 ml-Spritzen
• -·2 sterile Nadeln (20 Gauge)
• +-1 Durchstechflasche Pulver (Diboterminum alfa 12 mg)
• +-1 Durchstechflasche Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke 10 ml)
• +-1 sterile Matrix (7,5 x 10 cm)
• +-2 sterile 10 ml-Spritzen
• +-2 sterile Nadeln (20 Gauge)
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