• +Zusammensetzung
• +Wirkstoff: Ziconotid als Ziconotidacetat.
• +Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Salzsäure (pH-Korrigenz) und Natriumhydroxid (pH-Korrigenz), Methionin (als Antioxidans) und Wasser für Injektionszwecke.
• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff:Ziconotid als Ziconotidacetat.
• -Hilfsstoffe:Natriumchlorid, Salzsäure (pH-Korrigenz) und Natriumhydroxid (pH-Korrigenz), Methionin (als Antioxidans) und Wasser für Injektionszwecke.
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Prialt (Ziconotid, intrathekale Infusion) ist zur Behandlung von starken chronischen Schmerzen bei Patienten angezeigt, die eine intrathekale (i.th) Therapie benötigen und die auf andere Therapien, wie starke systemische Analgetika, unterstützende Massnahmen oder intrathekales Morphin nicht ansprechen oder diese Therapien nicht tolerieren.
• +Dosierung/Anwendung
• +Die Behandlung mit Ziconotid sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der intrathekalen (i.th.) Verabreichung von Arzneimitteln vorgenommen werden. Prialt ist nur zur intrathekalen Verabreichung bestimmt.
• +Erwachsene (einschliesslich älterer Patienten ≥65 Jahren)
• +Die Dosierung von Ziconotid sollte bei 2,4 µg/Tag begonnen werden und individuell je nach analgetischem Ansprechen des Patienten und unerwünschten Wirkungen erhöht werden. Die Dosis sollte in Dosisinkrementen von ≤2,4 µg/Tag bis zu einer Maximaldosis von 21,6 µg/Tag erhöht werden. Zwischen den Dosiserhöhungen ist ein Abstand von mindestens 24 Stunden einzuhalten, wobei ein Abstand von 48 Stunden oder mehr aus Gründen der Arzneimittelsicherheit empfohlen wird.
• +Ca. 75% der Patienten, die zufrieden stellend auf die Behandlung ansprechen, benötigen eine Dosis von ≤9,6 µg/Tag.
• +Ziconotid muss als Dauerinfusion über einen intrathekalen Katheter unter Verwendung einer externen oder intern implantierten mechanischen Infusionspumpe verabreicht werden, die ein genaues Infusionsvolumen abgeben kann.
• +Sind niedrige Ziconotiddosen erforderlich, zum Beispiel zu Beginn der Titrierung, muss Ziconotid vor der Verwendung mit einer konservierungsmittelfreien Natriumchloridinjektionslösung 9 mg/ml (0,9%) verdünnt werden (s. «Sonstige Hinweise unter Hinweise für die Handhabung»).
• +Anwendung bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahren)
• +Bei pädiatrischen Patienten wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Ziconotid nicht ermittelt. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• +Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
• +Es wurden keine Untersuchungen an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Bei der Verabreichung von Ziconotid an Patienten mit Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.
• +Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Es wurden keine Untersuchungen an Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Bei der Verabreichung von Ziconotid an Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.
• +Kontraindikationen
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +Ziconotid darf nicht mit einer i.th. Chemotherapie kombiniert werden (s. «Interaktionen»).
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Auch wenn Ziconotid in offenen klinischen Langzeitstudien zur Wirksamkeit und Sicherheit untersucht wurde, wurden keine kontrollierten Studien über mehr als drei Wochen durchgeführt. Mögliche lokale toxische Wirkungen auf das Rückenmark nach Langzeitanwendung wurden nicht ausgeschlossen und präklinische Daten sind in dieser Hinsicht beschränkt. Daher ist bei Langzeitanwendung Vorsicht geboten.
• +Die intrathekale (i.th.) Verabreichung von Arzneimitteln birgt das Risiko von potentiell schwerwiegenden Infektionen wie Meningitis, die lebensbedrohlich sein können. Eine Meningitis aufgrund des Eindringens von Organismen entlang des Katheters oder die versehentliche Kontamination des Infusionssystems ist eine bekannte Komplikation der intrathekalen Verabreichung von Arzneimitteln.
• +Da das Risiko einer Meningitis in Folge einer längeren Katheterisierung des Intrathekalraums bei einem externen Katheterinfusionssystem grösser ist, werden zur Verabreichung von Ziconotid über einen längeren Zeitraum interne Systeme empfohlen. Ein externes Kathetersystem sollte nur verwendet werden, wenn ein internes System nicht implantiert werden kann oder wenn der potentielle Nutzen das Risiko überwiegt.
• +Patienten und Ärzte müssen auf typische Meningitissymptome wie Fieber, Kopfschmerzen, Photophobie, Nackensteife, veränderte mentale Verfassung (Lethargie, Verwirrung, Desorientiertheit), Übelkeit, Erbrechen und Krämpfe achten. Bei Verdacht oder Bestätigung einer Meningitis muss eine geeignete Therapie eingeleitet und die Entfernung des Katheters in Betracht gezogen werden.
• +Nur wenige Patienten haben eine systemische Chemotherapie und i.th. Ziconotid erhalten. Bei der Verabreichung von Ziconotid an Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten, ist Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»).
• +Erhöhungen der Kreatinkinase, die gewöhnlich asymptomatisch sind, sind bei Patienten unter intrathekalem Ziconotid häufig. Gelegentlich kommt es zu einer progressiven Erhöhung der Kreatinkinase. Jedoch wird eine Überwachung der Kreatinkinase empfohlen. Im Falle einer progressiven Erhöhung oder einer klinisch signifikanten Erhöhung in Kombination mit den klinischen Merkmalen einer Myopathie oder Rhabdomyolyse sollte ein Absetzen von Ziconotid in Betracht gezogen werden.
• +Die optimale intrathekale Platzierung der Katheterspitze wurde nicht ermittelt.
• +Eine niedrigere Platzierung der Katheterspitze, z.B. im Lendenbereich, kann die Inzidenz von Ziconotid bedingten unerwünschten neurologischen Wirkungen reduzieren. Die Platzierung der Katheterspitze sollte sorgfältig überlegt werden, um einen adäquaten Zugang zu den nozizeptiven Segmenten im Rückenmark zu gewährleisten und gleichzeitig die Arzneimittelkonzentration im Gehirn so gering wie möglich zu halten.
• +In klinischen Studien wurden keine allergischen Reaktionen, insbesondere keine Anaphylaxie beobachtet und die Immunogenität von i.th. verabreichtem Ziconotid erscheint gering. Jedoch kann die Möglichkeit schwerer allergischer Reaktionen nicht ausgeschlossen werden.
• +Unerwünschte kognitive und neuropsychiatrische Wirkungen, insbesondere Verwirrung, sind bei mit Ziconotid behandelten Patienten häufig. Eine kognitive Störung tritt typischerweise nach mehrwöchiger Behandlung auf. Bei mit Ziconotid behandelten Patienten wurde über Episoden von akuten psychiatrischen Störungen wie Halluzinationen, paranoiden Reaktionen, Feindseligkeit, Aggressivität, Delirium, Psychose und manischen Reaktionen berichtet. Beim Auftreten von Zeichen oder Symptomen kognitiver Störungen oder unerwünschter neuropsychiatrischer Wirkungen sollte die Ziconotiddosis reduziert oder abgesetzt werden, wobei aber andere Ursachen mit möglichem Einfluss auf die Kognition und Psyche berücksichtigt werden sollten. Die kognitiven Wirkungen von Ziconotid sind normalerweise innerhalb von 1–4 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel, können jedoch in einigen Fällen fortbestehen.
• +Während der Behandlung mit Ziconotid kam es bei Patienten zu Bewusstseinsbeeinträchtigungen. Der Patient bleibt gewöhnlich bei Bewusstsein und es kommt nicht zur Atemdepression. Das Ereignis kann selbst begrenzend sein, jedoch sollte bis zu dessen Abklingen die Ziconotidbehandlung ausgesetzt werden. Von einer erneuten Behandlung mit Ziconotid wird bei diesen Patienten abgeraten. Ebenfalls sollte das Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die eine ZNS-Depression bewirken, in Betracht gezogen werden, da diese zu einer verminderten Wachsamkeit führen können.
• +Bei Patienten mit starken chronischen Schmerzen besteht eine höhere Inzidenz von Suizid und Suizidversuchen als in der Allgemeinbevölkerung. Ziconotid kann Depressionen verursachen oder verschlechtern und bei prädisponierten Patienten eine Suizidgefahr darstellen.
• +Interaktionen
• +Mit Ziconotid wurden keine speziellen klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt. Jedoch lassen die geringen Ziconotid-Plasmakonzentrationen, der Metabolismus durch ubiquitäre Peptidasen und die relativ geringe Plasmaproteinbindung (s. «Pharmakokinetik») stoffwechselbasierte oder durch Plasmaproteinverdrängung bedingte Interaktionen zwischen Ziconotid und anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich erscheinen.
• +Es liegen keine Daten zur Interaktion zwischen der i.th. Chemotherapie und i.th. Ziconotid vor. Ziconotid darf nicht mit einer i.th. Chemotherapie kombiniert werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Nur wenige Patienten haben eine systemische Chemotherapie und i.th. Ziconotid erhalten. Bei der Verabreichung von Ziconotid an Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten, ist Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es wird nicht erwartet, dass Arzneimittel, die bestimmte Peptidasen/Proteasen beeinflussen, einen Einfluss auf die Ziconotidplasmaexposition haben. Gemäss den sehr beschränkten klinischen Untersuchungen haben sowohl Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (z.B. Benazepril, Lisinopril und Moexipril) als auch HIV-Proteasehemmer (z.B. Ritonavir, Saquinavir, Indinavir) keine unmittelbar erkennbare Wirkung auf die Ziconotidplasmaexposition.
• +Ziconotid interagiert nicht mit Opiatrezeptoren. Sollen zu Beginn einer Ziconotidtherapie Opiate abgesetzt werden, sollte das Opiat ausschleichend entzogen werden. Bei Patienten, bei denen i.th. verabreichte Opiate abgesetzt werden, sollte die i.th. Opiatinfusionsdosis ausschleichend über einige Wochen abgesetzt und durch eine pharmakologisch äquivalente Dosis von oralen Opiaten ersetzt werden.
• +Die zusätzliche Gabe von i.th. Ziconotid neben einer stabilen Dosis von i.th. Morphin (siehe Kap. «Pharmakokinetik») ist möglich, erfordert aber besondere Vorsicht, da in Studie 202 (s. «Klinische Wirksamkeit») trotz niedrig dosiertem Ziconotid eine hohe Rate neuropsychiatrischer unerwünschter Wirkungen (Verwirrtheit/abnorme Gedanken, paranoide Reaktionen und Halluzinationen sowie auffälliges Gangbild), einige davon von schwerwiegender Natur, beobachtet wurde. Beobachtet wurden auch Erbrechen und Anorexie sowie ein peripheres Ödem, wenn i.th. Ziconotid zusätzlich zu i.th. Morphin gegeben wurde. Die zusätzliche Gabe von i.th. Morphin neben stabilen Dosen von i.th. Ziconotid wird besser vertragen (es wurde über Pruritus berichtet) (s. «Pharmakodynamik»).
• +Bei der gleichzeitigen Gabe von Ziconotid mit systemischem Baclofen, Clonidin, Bupivacain oder Propofol wurde eine erhöhte Inzidenz von Somnolenz beobachtet.
• +Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von partiellen Opiatrezeptoragonisten (z.B. Buprenorphin) mit Ziconotid vor.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ziconotid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ziconotid sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• +Es ist nicht bekannt, ob Ziconotid in die Muttermilch übergeht, deshalb ist bei der Anwendung in der Stillzeit Vorsicht geboten.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• +Ziconotid kann Verwirrung, Somnolenz und sonstige unerwünschte neurologische Wirkungen hervorrufen. Deshalb müssen die Patienten angewiesen werden, in diesen Fällen nicht zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Die Sicherheit von als intrathekale Dauerinfusion verabreichtem Ziconotid wurde an über 1’400 Patienten beurteilt, die in Studien zu akuten und chronischen Schmerzen teilnahmen. Die Dauer der Behandlung reichte von einer einstündigen Bolusinfusion zur Daueranwendung über mehr als 6 Jahre. Die mittlere Expositionszeit betrug 43 Tage. Die Infusionsdosis reichte von 0,03–912 µg/Tag, mit einer medianen Enddosis von 7,2 µg/Tag.
• +In klinischen Studien kam es bei 88% der Patienten zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs). Die in klinischen Langzeitstudien am häufigsten berichteten UAWs waren Schwindel (42%), Übelkeit (30%), Nystagmus (23%), Verwirrung (25%), Gangabnormalitäten (16%), Gedächtnisstörungen (13%), Verschwommensehen (14%), Kopfschmerzen (12%), Asthenie (13%), Erbrechen (11%) und Somnolenz (10%). Die meisten UAWs waren leicht bis mittelschwer und klangen mit der Zeit ab.
• +Alle in klinischen Studien mit intrathekalem Ziconotid berichteten unerwünschten Ereignisse (Kurzzeit- und Langzeitexposition) sind nachstehend in der Reihenfolge der Häufigkeit aufgelistet.
• +Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1’000, <1/100).
• +Infektionen
• +Gelegentlich: Sepsis, Meningitis.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: verminderter Appetit, Anorexie.
• +Psychiatrische Störungen
• +Sehr häufig: Verwirrung (25%).
• +Häufig: Ängstlichkeit, akustische Halluzination, Schlaflosigkeit, Agitation, Desorientiertheit, Halluzination, visuelle Halluzination, Depression, Paranoia, Reizbarkeit, Depression verschlimmert, Nervosität, Affektlabilität, Veränderungen der mentalen Verfassung, Angstzustände verschlimmert, Verwirrung verschlimmert.
• +Gelegentlich: Delirium, psychotische Störungen, suizidale Ideation, Suizidversuch, Gedankenblockade, abnorme Träume, Aggressivität.
• +Nervensystem
• +Sehr häufig: Schwindel (42%), Nystagmus (23%), Gedächtnisstörungen (13%), Kopfschmerzen (12%), Somnolenz (10%).
• +Häufig: Dysarthrie, Amnesie, Dysgeusie, Tremor, Gleichgewichtsstörung, Ataxie, Aphasie, Gefühl von Brennen, Sedierung, Parästhesie, Hypoästhesie, Aufmerksamkeitsstörung, Sprachstörungen, Areflexie, Koordinationsstörung, Lageschwindel, kognitive Störungen, Hyperästhesie, Hyporeflexie, Ageusie, vermindertes Bewusstsein, Dysästhesie, Parosmie, mentale Beeinträchtigung.
• +Gelegentlich: Inkohärenz, Bewusstlosigkeit, Koma, Stupor, Konvulsionen, Schlaganfall, Enzephalopathie.
• +Augen
• +Sehr häufig: Verschwommensehen (14%).
• +Häufig: Doppeltsehen, Sehstörungen, Photophobie.
• +Ohr und Innenohr
• +Häufig: Schwindel, Tinnitus.
• +Herz
• +Gelegentlich: Vorhofflimmern.
• +Gefässe
• +Häufig: orthostatische Hypotonie, Hypotonie.
• +Atmungsorgane
• +Häufig: Dyspnoe.
• +Gelegentlich: Atemnot.
• +Gastrointestinale Störungen
• +Sehr häufig: Übelkeit (30%), Erbrechen (11%).
• +Häufig: Diarrhö, Mundtrockenheit, Obstipation, Übelkeit verschlimmert, Oberbauchschmerzen.
• +Gelegentlich: Dyspepsie.
• +Haut
• +Häufig: Pruritus, vermehrtes Schwitzen.
• +Gelegentlich: Hautausschlag.
• +Muskelskelettsystem
• +Häufig: Gliederschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen, Muskelkrampf, Muskelschwäche, Arthralgie, periphere Schwellung.
• +Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Myositis, Rückenschmerzen, Muskelzuckungen, Nackenschmerzen.
• +Nieren und Harnwege
• +Häufig: Harnstauung, Harnverhaltung, Dysurie, Harninkontinenz.
• +Gelegentlich: akutes Nierenversagen.
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Sehr häufig: Gangabnormalitäten (16%), Asthenie (13%).
• +Häufig: Müdigkeit, Fieber, Lethargie, peripheres Ödem, Rigor, Sturz, Brustschmerz, Kältegefühl, Schmerz, ängstliche Nervosität, Schmerz verschlimmert.
• +Gelegentlich: Gehschwierigkeiten.
• +Untersuchungen
• +Häufig: erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, vermindertes Gewicht.
• +Gelegentlich: abnormes Elektrokardiogramm, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Kreatinphosphokinase MM im Blut, erhöhte Körpertemperatur.
• +Spezielle Anmerkungen und besondere Vorsichtsmassnahmen im Hinblick auf Meningitis, Erhöhung der Kreatinkinase und unerwünschte Ereignisse auf das ZNS finden sich im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Überdosierung
• +In Studien mit intravenösen Infusionen erhielten männliche Probanden Ziconotid in Dosen von bis zu 70’000 µg/Tag, dies entspricht dem 3’200-fachen der empfohlenen täglichen intrathekalen Infusionsdosis. Bei fast allen Patienten, die hohe intravenöse Dosen Ziconotid erhielten, wurde eine orthostatische Hypotonie beobachtet.
• +Die maximal empfohlene intrathekale Dosis beträgt 21,6 µg/Tag. Die in den klinischen Studien maximal vorgesehene Dosis betrug 912 µg/Tag nach allmählicher Erhöhung über 7 Tage.
• +In einer klinischen Studie erhielt ein männlicher Krebspatient versehentlich eine i.th. Ziconotidüberdosis von 744 µg über einen Zeitraum von 24 Stunden (31 µg/h) und nahm nach einer Reduktion von 82 auf 2,5 mm auf der VASPI die Behandlung in der vorgesehenen Dosis wieder auf. Bei einigen Patienten, die intrathekale Dosen über der maximal empfohlenen Dosis erhielten, wurden verstärkte pharmakologische Wirkungen wie z.B. Ataxie, Nystagmus, Schwindel, Stupor, vermindertes Bewusstsein, Muskelspasmen, Verwirrung, Sedierung, Hypotonie, Aphasie, Sprachstörungen, Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Es gab keine Anzeichen für eine Atemdepression. Die meisten beobachteten Patienten erholten sich innerhalb von 24 Stunden nach Absetzen des Arzneimittels.
• +Bei Patienten, die eine Überdosis erhalten, sollten unterstützende ärztliche Massnahmen ergriffen werden, bis die verstärkten pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels abgeklungen sind.
• -ATC-Code: N02BG08Wirkungsmechanismus
• -Ziconotid ist ein synthetisches Analogon eines ω-Conopeptids, MVIIA, das sich im Gift der marinen KegelschneckeConus magusfindet. Es handelt sich um einen N-Typ-Kalziumantagonisten (NCCA). NCCAs regulieren die Freisetzung von Neurotransmittern in speziellen neuronalen Populationen, die für die spinale Verarbeitung von Schmerz verantwortlich sind. Durch die Bindung an diese neuronalen NCCAs inhibiert Ziconotid den spannungssensitiven Kalziumeinstrom in die primären nozizeptiven afferenten Nerven, die in den oberflächlichen Schichten des Hinterhorns des Rückenmarks enden. Dadurch wird wiederum deren Freisetzung von Neurotransmittern (einschliesslich Substanz P) und somit die Rückenmarksignalisierung von Schmerz gehemmt.Pharmakodynamik
• -Obwohl nach 1-stündiger i.th. Gabe statistisch signifikante Zusammenhänge und eine logische Korrelation zwischen Liquorexposition (AUC, C max ) und Messgrössen des klinischen Ansprechens beobachtet wurden, wurden bisher noch keine gut definierten Dosis-Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen identifiziert. Bei vielen Respondern unter den Patienten kommt es innerhalb weniger Stunden nach Verabreichung einer geeigneten Dosis zu einer annähernd maximalen Analgesie. Allerdings kann sich die maximale Wirkung bei einigen Patienten ca. 24 Stunden verzögern. Angesichts des Eintritts von Analgesie und unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei ähnlichen Dosen beträgt das empfohlene Intervall zwischen Dosiserhöhungen 48 Stunden oder mehr. Falls erforderlich, kann die Dosis zur Behebung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen um eine beliebige Menge gesenkt und die Infusion auch ganz abgesetzt werden.
• +ATC-Code: N02BG08
• +Wirkungsmechanismus
• +Ziconotid ist ein synthetisches Analogon eines $w-Conopeptids, MVIIA, das sich im Gift der marinen Kegelschnecke Conus magus findet. Es handelt sich um einen N-Typ-Kalziumantagonisten (NCCA). NCCAs regulieren die Freisetzung von Neurotransmittern in speziellen neuronalen Populationen, die für die spinale Verarbeitung von Schmerz verantwortlich sind. Durch die Bindung an diese neuronalen NCCAs inhibiert Ziconotid den spannungssensitiven Kalziumeinstrom in die primären nozizeptiven afferenten Nerven, die in den oberflächlichen Schichten des Hinterhorns des Rückenmarks enden. Dadurch wird wiederum deren Freisetzung von Neurotransmittern (einschliesslich Substanz P) und somit die Rückenmarksignalisierung von Schmerz gehemmt.
• +Pharmakodynamik
• +Obwohl nach 1-stündiger i.th. Gabe statistisch signifikante Zusammenhänge und eine logische Korrelation zwischen Liquorexposition (AUC, Cmax) und Messgrössen des klinischen Ansprechens beobachtet wurden, wurden bisher noch keine gut definierten Dosis-Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen identifiziert. Bei vielen Respondern unter den Patienten kommt es innerhalb weniger Stunden nach Verabreichung einer geeigneten Dosis zu einer annähernd maximalen Analgesie. Allerdings kann sich die maximale Wirkung bei einigen Patienten ca. 24 Stunden verzögern. Angesichts des Eintritts von Analgesie und unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei ähnlichen Dosen beträgt das empfohlene Intervall zwischen Dosiserhöhungen 48 Stunden oder mehr. Falls erforderlich, kann die Dosis zur Behebung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen um eine beliebige Menge gesenkt und die Infusion auch ganz abgesetzt werden.
• -Es gibt keine Anzeichen für die Entwicklung einer pharmakologischen Toleranz gegenüber Ziconotid bei Patienten. In Anbetracht der beschränkten Datenlage kann die Entwicklung einer Toleranz jedoch nicht ausgeschlossen werden. Wenn die erforderliche Ziconotiddosis kontinuierlich erhöht wird, ohne dass ein Nutzen oder eine Erhöhung der Arzneimittelwirkungen eintritt, sollte eine Untersuchung der Durchlässigkeit des intrathekalen Katheters in Betracht gezogen werden.Klinische Wirksamkeit
• +Es gibt keine Anzeichen für die Entwicklung einer pharmakologischen Toleranz gegenüber Ziconotid bei Patienten. In Anbetracht der beschränkten Datenlage kann die Entwicklung einer Toleranz jedoch nicht ausgeschlossen werden. Wenn die erforderliche Ziconotiddosis kontinuierlich erhöht wird, ohne dass ein Nutzen oder eine Erhöhung der Arzneimittelwirkungen eintritt, sollte eine Untersuchung der Durchlässigkeit des intrathekalen Katheters in Betracht gezogen werden.
• +Klinische Wirksamkeit
• -Bei den Studien 95-001 und 96-002 handelte es sich um Kurzzeitstudien über 5 bzw. 6 Tage, und hier wurden eine raschere Dosissteigerung und höhere Dosen verwendet als in der Studie 301 (Dauer: 21 Tage). Bei den in die Studie 301 aufgenommenen Patienten handelte es sich um das refraktärste Patientenkollektiv in den drei Studien. Bei allen Patienten der Studie 301 hatte eine i.th. Therapie mit Kombinationsanalgetika versagt, und die Ärzte waren der Auffassung, dass 97% der Patienten gegenüber den verfügbaren Behandlungen refraktär waren.Wirksamkeitsergebnisse der Studie 95-001
• +Bei den Studien 95-001 und 96-002 handelte es sich um Kurzzeitstudien über 5 bzw. 6 Tage, und hier wurden eine raschere Dosissteigerung und höhere Dosen verwendet als in der Studie 301 (Dauer: 21 Tage). Bei den in die Studie 301 aufgenommenen Patienten handelte es sich um das refraktärste Patientenkollektiv in den drei Studien. Bei allen Patienten der Studie 301 hatte eine i.th. Therapie mit Kombinationsanalgetika versagt, und die Ärzte waren der Auffassung, dass 97% der Patienten gegenüber den verfügbaren Behandlungen refraktär waren.
• +Wirksamkeitsergebnisse der Studie 95-001
• +
• +
• -SD – Standardabweichung.Wirksamkeitsergebnisse der Studie 301
• +SD – Standardabweichung.
• +Wirksamkeitsergebnisse der Studie 301
• -¹ Responder waren definiert als diejenigen Patienten, bei denen es zu einem Abfall des VASPI-Scores um ≥30% gegenüber dem Ausgangswert kam.Schmerzätiologie in den Studien 95-001 und 96-002
• +¹ Responder waren definiert als diejenigen Patienten, bei denen es zu einem Abfall des VASPI-Scores um ≥30% gegenüber dem Ausgangswert kam.
• +Schmerzätiologie in den Studien 95-001 und 96-002
• -² Bei den Patienten in den kontrollierten Studien konnte mehr als eine Schmerzursache vorgelegen haben; daher übersteigt Summe aller genannten Schmerzursachen die Gesamtpatientenzahl in der Studie.Schmerzätiologie in Studie 301
• +² Bei den Patienten in den kontrollierten Studien konnte mehr als eine Schmerzursache vorgelegen haben; daher übersteigt Summe aller genannten Schmerzursachen die Gesamtpatientenzahl in der Studie.
• +Schmerzätiologie in Studie 301
• -¹ Schmerztypen, die bei 10 oder mehr Patienten vorlagen, die Ziconotid oder Placebo erhielten.Untersuchungen zur kombinierten Anwendung von i.th. Morphin (Studien 201 und 202)
• +¹ Schmerztypen, die bei 10 oder mehr Patienten vorlagen, die Ziconotid oder Placebo erhielten.
• +Untersuchungen zur kombinierten Anwendung von i.th. Morphin (Studien 201 und 202)
• -Die Liquorpharmakokinetik von Ziconotid wurde nach einstündigen i.th. Infusionen von 1–10 µg Ziconotid bei Patienten mit chronischen Schmerzen untersucht. Die Plasmapharmakokinetik nach intravenösen Dosen (0,3–10 µg/kg/24 h) wurde ebenfalls untersucht. Die Daten zur i.th. und intravenösen Pharmakokinetik sind nachstehend aufgeführt.Pharmakokinetik von Ziconotid im Liquor und Plasma (Mittelwert ± SD [Median])
• +Die Liquorpharmakokinetik von Ziconotid wurde nach einstündigen i.th. Infusionen von 1–10 µg Ziconotid bei Patienten mit chronischen Schmerzen untersucht. Die Plasmapharmakokinetik nach intravenösen Dosen (0,3–10 µg/kg/24 h) wurde ebenfalls untersucht. Die Daten zur i.th. und intravenösen Pharmakokinetik sind nachstehend aufgeführt.
• +Pharmakokinetik von Ziconotid im Liquor und Plasma (Mittelwert ± SD [Median])
• -Cl= Clearance; Vd= Verteilungsvolumen; t ½ = Halbwertzeit.Absorption
• -Nach einstündiger i.th. Gabe (1–10 µg) waren die Werte für die kumulative Exposition (AUC, Bereich: 83,6–608 ng/h/ml) und die maximale Exposition (C max ; Bereich: 16,4–132 ng/ml) variabel und dosisabhängig, erschienen jedoch nur annähernd dosisproportional. Typischerweise liessen sich nach kontinuierlicher (≥48 h) i.th. Infusion (≤21,6 µg/Tag) keine Konzentrationen von Ziconotid oberhalb der Nachweisgrenze von 0,04 ng/ml detektieren (bei ca. 80% der Plasmaproben) oder es waren nur geringe Mengen nachweisbar. Nach i.th. Langzeitverabreichung (bis zu 9 Monate) wurde keine Kumulation von Ziconotid im Plasma festgestellt.Distribution
• -Das mediane Ziconotid im Liquor (Vd: 99 ml) liegt zwischen dem Rückenmarksliquorvolumen (ca. 75 ml) und dem Gesamtliquorvolumen (ca. 130 ml). Ziconotid verteilt sich offensichtlich überwiegend im Liquor, bis es in die systemische Zirkulation übergeht. Beim Erreichen der systemischen Zirkulation ist Ziconotid offenbar angesichts des Plasmaverteilungsvolumens von ca. 30 l stärker verteilt und ist nur zu ca. 53% (unspezifisch) an humane Plasmaproteine gebunden.Metabolismus
• -Ziconotid ist ein aus 25 natürlich vorkommenden Aminosäuren der L-Konfiguration bestehendes Peptid und scheint nicht in nennenswerter Weise im Liquor verstoffwechselt zu werden. Nach dem Übergang in die systemische Zirkulation unterliegt Ziconotid vermutlich primär der proteolytischen Spaltung durch verschiedene ubiquitäre Peptidasen/Proteasen, die in den meisten Organen vorhanden sind (z.B. Nieren, Leber, Lunge, Muskeln, etc.) und so zu Peptidfragmenten und den einzelnen freien Aminosäuren, aus denen sie bestehen, abgebaut werden. Von den generierten freien Aminosäuren wird angenommen, dass sie von zellulären Trägersystemen aufgenommen werden und entweder dem normalen Intermediärstoffwechsel unterliegen oder als Substrate für den konstitutiven biosynthetischen Prozess verwendet werden. Aufgrund der weiten Verteilung dieser Peptidasen wird nicht erwartet, dass eine Störung der Leber- oder Nierenfunktion die systemische Clearance von Ziconotid beeinflussen würde. Die biologische Aktivität der verschiedenen erwarteten proteolytischen Abbauprodukte wurde nicht beurteilt. Es ist unwahrscheinlich, dass die Abbauprodukte von Ziconotid eine nennenswerte biologische Aktivität besitzen, da festgestellt wurde, dass Peptide, die aus den individuellen Peptidschleifenstrukturen bestehen, eine Bindungsaffinität für spannungssensitive N-Typ-Kalziumkanäle haben, die mehrere Grössenordnungen geringer sind als diejenige der Ausgangssubstanz (Ziconotid).Elimination
• -Die mittlere Ziconotid-Cl (0,38 ml/min) entspricht annähernd der Liquor-Umsatzrate beim erwachsenen Menschen (0,3–0,4 ml/min). Somit wird Ziconotid offenbar hauptsächlich durch den Fluss des Grossteils des Liquors aus dem ZNS durch die Arachnoidalzotten mit anschliessendem Transfer in die systemische Zirkulation aus dem Liquor eliminiert (mittlere t ½ = 4,6 h). Aufgrund der sehr langsamen i.th. Infusionsgeschwindigkeit und der relativ raschen Plasmaclearance sind nach i.th. Gabe nur sehr geringe zirkulierende Ziconotidkonzentrationen im Plasma zu finden.
• -Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertzeit (t ½ ) beträgt 1,3 h. Ziconotid ist ein Peptid mit einem relativ geringen Molekulargewicht (MW= 2639), das durch die Glomeruli der Nieren gefiltert wird, aber nach intravenöser Infusion werden nur minimale Ziconotidmengen (<1%) im Humanurin wieder gefunden.
• -Das liegt daran, dass nahezu die gesamte gefilterte aktive Substanz rasch endozytosiert und letztendlich in die systemische Zirkulation zurücktransportiert wird.Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Cl= Clearance; Vd= Verteilungsvolumen; t½= Halbwertzeit.
• +Absorption
• +Nach einstündiger i.th. Gabe (1–10 µg) waren die Werte für die kumulative Exposition (AUC, Bereich: 83,6–608 ng/h/ml) und die maximale Exposition (Cmax; Bereich: 16,4–132 ng/ml) variabel und dosisabhängig, erschienen jedoch nur annähernd dosisproportional. Typischerweise liessen sich nach kontinuierlicher (≥48 h) i.th. Infusion (≤21,6 µg/Tag) keine Konzentrationen von Ziconotid oberhalb der Nachweisgrenze von 0,04 ng/ml detektieren (bei ca. 80% der Plasmaproben) oder es waren nur geringe Mengen nachweisbar. Nach i.th. Langzeitverabreichung (bis zu 9 Monate) wurde keine Kumulation von Ziconotid im Plasma festgestellt.
• +Distribution
• +Das mediane Ziconotid im Liquor (Vd: 99 ml) liegt zwischen dem Rückenmarksliquorvolumen (ca. 75 ml) und dem Gesamtliquorvolumen (ca. 130 ml). Ziconotid verteilt sich offensichtlich überwiegend im Liquor, bis es in die systemische Zirkulation übergeht. Beim Erreichen der systemischen Zirkulation ist Ziconotid offenbar angesichts des Plasmaverteilungsvolumens von ca. 30 l stärker verteilt und ist nur zu ca. 53% (unspezifisch) an humane Plasmaproteine gebunden.
• +Metabolismus
• +Ziconotid ist ein aus 25 natürlich vorkommenden Aminosäuren der L-Konfiguration bestehendes Peptid und scheint nicht in nennenswerter Weise im Liquor verstoffwechselt zu werden. Nach dem Übergang in die systemische Zirkulation unterliegt Ziconotid vermutlich primär der proteolytischen Spaltung durch verschiedene ubiquitäre Peptidasen/Proteasen, die in den meisten Organen vorhanden sind (z.B. Nieren, Leber, Lunge, Muskeln, etc.) und so zu Peptidfragmenten und den einzelnen freien Aminosäuren, aus denen sie bestehen, abgebaut werden. Von den generierten freien Aminosäuren wird angenommen, dass sie von zellulären Trägersystemen aufgenommen werden und entweder dem normalen Intermediärstoffwechsel unterliegen oder als Substrate für den konstitutiven biosynthetischen Prozess verwendet werden. Aufgrund der weiten Verteilung dieser Peptidasen wird nicht erwartet, dass eine Störung der Leber- oder Nierenfunktion die systemische Clearance von Ziconotid beeinflussen würde. Die biologische Aktivität der verschiedenen erwarteten proteolytischen Abbauprodukte wurde nicht beurteilt. Es ist unwahrscheinlich, dass die Abbauprodukte von Ziconotid eine nennenswerte biologische Aktivität besitzen, da festgestellt wurde, dass Peptide, die aus den individuellen Peptidschleifenstrukturen bestehen, eine Bindungsaffinität für spannungssensitive N-Typ-Kalziumkanäle haben, die mehrere Grössenordnungen geringer sind als diejenige der Ausgangssubstanz (Ziconotid).
• +Elimination
• +Die mittlere Ziconotid-Cl (0,38 ml/min) entspricht annähernd der Liquor-Umsatzrate beim erwachsenen Menschen (0,3–0,4 ml/min). Somit wird Ziconotid offenbar hauptsächlich durch den Fluss des Grossteils des Liquors aus dem ZNS durch die Arachnoidalzotten mit anschliessendem Transfer in die systemische Zirkulation aus dem Liquor eliminiert (mittlere t½= 4,6 h). Aufgrund der sehr langsamen i.th. Infusionsgeschwindigkeit und der relativ raschen Plasmaclearance sind nach i.th. Gabe nur sehr geringe zirkulierende Ziconotidkonzentrationen im Plasma zu finden.
• +Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertzeit (t½) beträgt 1,3 h. Ziconotid ist ein Peptid mit einem relativ geringen Molekulargewicht (MW= 2639), das durch die Glomeruli der Nieren gefiltert wird, aber nach intravenöser Infusion werden nur minimale Ziconotidmengen (<1%) im Humanurin wieder gefunden.
• +Das liegt daran, dass nahezu die gesamte gefilterte aktive Substanz rasch endozytosiert und letztendlich in die systemische Zirkulation zurücktransportiert wird.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Prialt (Ziconotid, intrathekale Infusion) ist zur Behandlung von starken chronischen Schmerzen bei Patienten angezeigt, die eine intrathekale (i.th) Therapie benötigen und die auf andere Therapien, wie starke systemische Analgetika, unterstützende Massnahmen oder intrathekales Morphin nicht ansprechen oder diese Therapien nicht tolerieren.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Ziconotid sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der intrathekalen (i.th.) Verabreichung von Arzneimitteln vorgenommen werden. Prialt ist nur zur intrathekalen Verabreichung bestimmt.Erwachsene (einschliesslich älterer Patienten ≥65 Jahren)
• -Die Dosierung von Ziconotid sollte bei 2,4 µg/Tag begonnen werden und individuell je nach analgetischem Ansprechen des Patienten und unerwünschten Wirkungen erhöht werden. Die Dosis sollte in Dosisinkrementen von ≤2,4 µg/Tag bis zu einer Maximaldosis von 21,6 µg/Tag erhöht werden. Zwischen den Dosiserhöhungen ist ein Abstand von mindestens 24 Stunden einzuhalten, wobei ein Abstand von 48 Stunden oder mehr aus Gründen der Arzneimittelsicherheit empfohlen wird.
• -Ca. 75% der Patienten, die zufrieden stellend auf die Behandlung ansprechen, benötigen eine Dosis von ≤9,6 µg/Tag.
• -Ziconotid muss als Dauerinfusion über einen intrathekalen Katheter unter Verwendung einer externen oder intern implantierten mechanischen Infusionspumpe verabreicht werden, die ein genaues Infusionsvolumen abgeben kann.
• -Sind niedrige Ziconotiddosen erforderlich, zum Beispiel zu Beginn der Titrierung, muss Ziconotid vor der Verwendung mit einer konservierungsmittelfreien Natriumchloridinjektionslösung 9 mg/ml (0,9%) verdünnt werden (s. «Sonstige Hinweise unter Hinweise für die Handhabung»).Anwendung bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahren)
• -Bei pädiatrischen Patienten wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Ziconotid nicht ermittelt. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Es wurden keine Untersuchungen an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Bei der Verabreichung von Ziconotid an Patienten mit Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Es wurden keine Untersuchungen an Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Bei der Verabreichung von Ziconotid an Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Auch wenn Ziconotid in offenen klinischen Langzeitstudien zur Wirksamkeit und Sicherheit untersucht wurde, wurden keine kontrollierten Studien über mehr als drei Wochen durchgeführt. Mögliche lokale toxische Wirkungen auf das Rückenmark nach Langzeitanwendung wurden nicht ausgeschlossen und präklinische Daten sind in dieser Hinsicht beschränkt. Daher ist bei Langzeitanwendung Vorsicht geboten.
• -Die intrathekale (i.th.) Verabreichung von Arzneimitteln birgt das Risiko von potentiell schwerwiegenden Infektionen wie Meningitis, die lebensbedrohlich sein können. Eine Meningitis aufgrund des Eindringens von Organismen entlang des Katheters oder die versehentliche Kontamination des Infusionssystems ist eine bekannte Komplikation der intrathekalen Verabreichung von Arzneimitteln.
• -Da das Risiko einer Meningitis in Folge einer längeren Katheterisierung des Intrathekalraums bei einem externen Katheterinfusionssystem grösser ist, werden zur Verabreichung von Ziconotid über einen längeren Zeitraum interne Systeme empfohlen. Ein externes Kathetersystem sollte nur verwendet werden, wenn ein internes System nicht implantiert werden kann oder wenn der potentielle Nutzen das Risiko überwiegt.
• -Patienten und Ärzte müssen auf typische Meningitissymptome wie Fieber, Kopfschmerzen, Photophobie, Nackensteife, veränderte mentale Verfassung (Lethargie, Verwirrung, Desorientiertheit), Übelkeit, Erbrechen und Krämpfe achten. Bei Verdacht oder Bestätigung einer Meningitis muss eine geeignete Therapie eingeleitet und die Entfernung des Katheters in Betracht gezogen werden.
• -Nur wenige Patienten haben eine systemische Chemotherapie und i.th. Ziconotid erhalten. Bei der Verabreichung von Ziconotid an Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten, ist Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»).
• -Erhöhungen der Kreatinkinase, die gewöhnlich asymptomatisch sind, sind bei Patienten unter intrathekalem Ziconotid häufig. Gelegentlich kommt es zu einer progressiven Erhöhung der Kreatinkinase. Jedoch wird eine Überwachung der Kreatinkinase empfohlen. Im Falle einer progressiven Erhöhung oder einer klinisch signifikanten Erhöhung in Kombination mit den klinischen Merkmalen einer Myopathie oder Rhabdomyolyse sollte ein Absetzen von Ziconotid in Betracht gezogen werden.
• -Die optimale intrathekale Platzierung der Katheterspitze wurde nicht ermittelt.
• -Eine niedrigere Platzierung der Katheterspitze, z.B. im Lendenbereich, kann die Inzidenz von Ziconotid bedingten unerwünschten neurologischen Wirkungen reduzieren. Die Platzierung der Katheterspitze sollte sorgfältig überlegt werden, um einen adäquaten Zugang zu den nozizeptiven Segmenten im Rückenmark zu gewährleisten und gleichzeitig die Arzneimittelkonzentration im Gehirn so gering wie möglich zu halten.
• -In klinischen Studien wurden keine allergischen Reaktionen, insbesondere keine Anaphylaxie beobachtet und die Immunogenität von i.th. verabreichtem Ziconotid erscheint gering. Jedoch kann die Möglichkeit schwerer allergischer Reaktionen nicht ausgeschlossen werden.
• -Unerwünschte kognitive und neuropsychiatrische Wirkungen, insbesondere Verwirrung, sind bei mit Ziconotid behandelten Patienten häufig. Eine kognitive Störung tritt typischerweise nach mehrwöchiger Behandlung auf. Bei mit Ziconotid behandelten Patienten wurde über Episoden von akuten psychiatrischen Störungen wie Halluzinationen, paranoiden Reaktionen, Feindseligkeit, Aggressivität, Delirium, Psychose und manischen Reaktionen berichtet. Beim Auftreten von Zeichen oder Symptomen kognitiver Störungen oder unerwünschter neuropsychiatrischer Wirkungen sollte die Ziconotiddosis reduziert oder abgesetzt werden, wobei aber andere Ursachen mit möglichem Einfluss auf die Kognition und Psyche berücksichtigt werden sollten. Die kognitiven Wirkungen von Ziconotid sind normalerweise innerhalb von 1–4 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel, können jedoch in einigen Fällen fortbestehen.
• -Während der Behandlung mit Ziconotid kam es bei Patienten zu Bewusstseinsbeeinträchtigungen. Der Patient bleibt gewöhnlich bei Bewusstsein und es kommt nicht zur Atemdepression. Das Ereignis kann selbst begrenzend sein, jedoch sollte bis zu dessen Abklingen die Ziconotidbehandlung ausgesetzt werden. Von einer erneuten Behandlung mit Ziconotid wird bei diesen Patienten abgeraten. Ebenfalls sollte das Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die eine ZNS-Depression bewirken, in Betracht gezogen werden, da diese zu einer verminderten Wachsamkeit führen können.
• -Bei Patienten mit starken chronischen Schmerzen besteht eine höhere Inzidenz von Suizid und Suizidversuchen als in der Allgemeinbevölkerung. Ziconotid kann Depressionen verursachen oder verschlechtern und bei prädisponierten Patienten eine Suizidgefahr darstellen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von als intrathekale Dauerinfusion verabreichtem Ziconotid wurde an über 1’400 Patienten beurteilt, die in Studien zu akuten und chronischen Schmerzen teilnahmen. Die Dauer der Behandlung reichte von einer einstündigen Bolusinfusion zur Daueranwendung über mehr als 6 Jahre. Die mittlere Expositionszeit betrug 43 Tage. Die Infusionsdosis reichte von 0,03–912 µg/Tag, mit einer medianen Enddosis von 7,2 µg/Tag.
• -In klinischen Studien kam es bei 88% der Patienten zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs). Die in klinischen Langzeitstudien am häufigsten berichteten UAWs waren Schwindel (42%), Übelkeit (30%), Nystagmus (23%), Verwirrung (25%), Gangabnormalitäten (16%), Gedächtnisstörungen (13%), Verschwommensehen (14%), Kopfschmerzen (12%), Asthenie (13%), Erbrechen (11%) und Somnolenz (10%). Die meisten UAWs waren leicht bis mittelschwer und klangen mit der Zeit ab.
• -Alle in klinischen Studien mit intrathekalem Ziconotid berichteten unerwünschten Ereignisse (Kurzzeit- und Langzeitexposition) sind nachstehend in der Reihenfolge der Häufigkeit aufgelistet.
• -Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1’000, <1/100).Infektionen
• -Gelegentlich:Sepsis, Meningitis.Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig:verminderter Appetit, Anorexie.Psychiatrische Störungen
• -Sehr häufig:Verwirrung (25%).
• -Häufig:Ängstlichkeit, akustische Halluzination, Schlaflosigkeit, Agitation, Desorientiertheit, Halluzination, visuelle Halluzination, Depression, Paranoia, Reizbarkeit, Depression verschlimmert, Nervosität, Affektlabilität, Veränderungen der mentalen Verfassung, Angstzustände verschlimmert, Verwirrung verschlimmert.
• -Gelegentlich:Delirium, psychotische Störungen, suizidale Ideation, Suizidversuch, Gedankenblockade, abnorme Träume, Aggressivität.Nervensystem
• -Sehr häufig:Schwindel (42%), Nystagmus (23%), Gedächtnisstörungen (13%), Kopfschmerzen (12%), Somnolenz (10%).
• -Häufig:Dysarthrie, Amnesie, Dysgeusie, Tremor, Gleichgewichtsstörung, Ataxie, Aphasie, Gefühl von Brennen, Sedierung, Parästhesie, Hypoästhesie, Aufmerksamkeitsstörung, Sprachstörungen, Areflexie, Koordinationsstörung, Lageschwindel, kognitive Störungen, Hyperästhesie, Hyporeflexie, Ageusie, vermindertes Bewusstsein, Dysästhesie, Parosmie, mentale Beeinträchtigung.
• -Gelegentlich:Inkohärenz, Bewusstlosigkeit, Koma, Stupor, Konvulsionen, Schlaganfall, Enzephalopathie.Augen
• -Sehr häufig:Verschwommensehen (14%).
• -Häufig:Doppeltsehen, Sehstörungen, Photophobie.Ohr und Innenohr
• -Häufig:Schwindel, Tinnitus.Herz
• -Gelegentlich:Vorhofflimmern.Gefässe
• -Häufig:orthostatische Hypotonie, Hypotonie.Atmungsorgane
• -Häufig:Dyspnoe.
• -Gelegentlich:Atemnot.Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig:Übelkeit (30%), Erbrechen (11%).
• -Häufig:Diarrhö, Mundtrockenheit, Obstipation, Übelkeit verschlimmert, Oberbauchschmerzen.
• -Gelegentlich:Dyspepsie.Haut
• -Häufig:Pruritus, vermehrtes Schwitzen.
• -Gelegentlich:Hautausschlag.Muskelskelettsystem
• -Häufig:Gliederschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen, Muskelkrampf, Muskelschwäche, Arthralgie, periphere Schwellung.
• -Gelegentlich:Rhabdomyolyse, Myositis, Rückenschmerzen, Muskelzuckungen, Nackenschmerzen.Nieren und Harnwege
• -Häufig:Harnstauung, Harnverhaltung, Dysurie, Harninkontinenz.
• -Gelegentlich:akutes Nierenversagen.Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig:Gangabnormalitäten (16%), Asthenie (13%).
• -Häufig:Müdigkeit, Fieber, Lethargie, peripheres Ödem, Rigor, Sturz, Brustschmerz, Kältegefühl, Schmerz, ängstliche Nervosität, Schmerz verschlimmert.
• -Gelegentlich:Gehschwierigkeiten.Untersuchungen
• -Häufig:erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, vermindertes Gewicht.
• -Gelegentlich:abnormes Elektrokardiogramm, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Kreatinphosphokinase MM im Blut, erhöhte Körpertemperatur.
• -Spezielle Anmerkungen und besondere Vorsichtsmassnahmen im Hinblick auf Meningitis, Erhöhung der Kreatinkinase und unerwünschte Ereignisse auf das ZNS finden sich im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Interaktionen
• -Mit Ziconotid wurden keine speziellen klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt. Jedoch lassen die geringen Ziconotid-Plasmakonzentrationen, der Metabolismus durch ubiquitäre Peptidasen und die relativ geringe Plasmaproteinbindung (s. «Pharmakokinetik») stoffwechselbasierte oder durch Plasmaproteinverdrängung bedingte Interaktionen zwischen Ziconotid und anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich erscheinen.
• -Es liegen keine Daten zur Interaktion zwischen der i.th. Chemotherapie und i.th. Ziconotid vor. Ziconotid darf nicht mit einer i.th. Chemotherapie kombiniert werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Nur wenige Patienten haben eine systemische Chemotherapie und i.th. Ziconotid erhalten. Bei der Verabreichung von Ziconotid an Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten, ist Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es wird nicht erwartet, dass Arzneimittel, die bestimmte Peptidasen/Proteasen beeinflussen, einen Einfluss auf die Ziconotidplasmaexposition haben. Gemäss den sehr beschränkten klinischen Untersuchungen haben sowohl Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (z.B. Benazepril, Lisinopril und Moexipril) als auch HIV-Proteasehemmer (z.B. Ritonavir, Saquinavir, Indinavir) keine unmittelbar erkennbare Wirkung auf die Ziconotidplasmaexposition.
• -Ziconotid interagiert nicht mit Opiatrezeptoren. Sollen zu Beginn einer Ziconotidtherapie Opiate abgesetzt werden, sollte das Opiat ausschleichend entzogen werden. Bei Patienten, bei denen i.th. verabreichte Opiate abgesetzt werden, sollte die i.th. Opiatinfusionsdosis ausschleichend über einige Wochen abgesetzt und durch eine pharmakologisch äquivalente Dosis von oralen Opiaten ersetzt werden.
• -Die zusätzliche Gabe von i.th. Ziconotid neben einer stabilen Dosis von i.th. Morphin (siehe Kap. «Pharmakokinetik») ist möglich, erfordert aber besondere Vorsicht, da in Studie 202 (s. «Klinische Wirksamkeit») trotz niedrig dosiertem Ziconotid eine hohe Rate neuropsychiatrischer unerwünschter Wirkungen (Verwirrtheit/abnorme Gedanken, paranoide Reaktionen und Halluzinationen sowie auffälliges Gangbild), einige davon von schwerwiegender Natur, beobachtet wurde. Beobachtet wurden auch Erbrechen und Anorexie sowie ein peripheres Ödem, wenn i.th. Ziconotid zusätzlich zu i.th. Morphin gegeben wurde. Die zusätzliche Gabe von i.th. Morphin neben stabilen Dosen von i.th. Ziconotid wird besser vertragen (es wurde über Pruritus berichtet) (s. «Pharmakodynamik»).
• -Bei der gleichzeitigen Gabe von Ziconotid mit systemischem Baclofen, Clonidin, Bupivacain oder Propofol wurde eine erhöhte Inzidenz von Somnolenz beobachtet.
• -Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von partiellen Opiatrezeptoragonisten (z.B. Buprenorphin) mit Ziconotid vor.
• -Überdosierung
• -In Studien mit intravenösen Infusionen erhielten männliche Probanden Ziconotid in Dosen von bis zu 70’000 µg/Tag, dies entspricht dem 3’200-fachen der empfohlenen täglichen intrathekalen Infusionsdosis. Bei fast allen Patienten, die hohe intravenöse Dosen Ziconotid erhielten, wurde eine orthostatische Hypotonie beobachtet.
• -Die maximal empfohlene intrathekale Dosis beträgt 21,6 µg/Tag. Die in den klinischen Studien maximal vorgesehene Dosis betrug 912 µg/Tag nach allmählicher Erhöhung über 7 Tage.
• -In einer klinischen Studie erhielt ein männlicher Krebspatient versehentlich eine i.th. Ziconotidüberdosis von 744 µg über einen Zeitraum von 24 Stunden (31 µg/h) und nahm nach einer Reduktion von 82 auf 2,5 mm auf der VASPI die Behandlung in der vorgesehenen Dosis wieder auf. Bei einigen Patienten, die intrathekale Dosen über der maximal empfohlenen Dosis erhielten, wurden verstärkte pharmakologische Wirkungen wie z.B. Ataxie, Nystagmus, Schwindel, Stupor, vermindertes Bewusstsein, Muskelspasmen, Verwirrung, Sedierung, Hypotonie, Aphasie, Sprachstörungen, Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Es gab keine Anzeichen für eine Atemdepression. Die meisten beobachteten Patienten erholten sich innerhalb von 24 Stunden nach Absetzen des Arzneimittels.
• -Bei Patienten, die eine Überdosis erhalten, sollten unterstützende ärztliche Massnahmen ergriffen werden, bis die verstärkten pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels abgeklungen sind.
• +Präklinische Daten
• +In Studien an Ratten und Hunden mit subchronischer intrathekaler Infusion von Ziconotid wurden in den höheren Dosierungen Expositionen im Plasma und der Zerebrospinalflüssigkeit gemessen, welche deutlich über der Exposition beim Patienten bei kontinuierlicher i.th. Infusion liegen (4–6 µg/Tag). In den niedrigen Dosierungen lag die Exposition bei Einzeltieren im Bereich der Exposition bei Patienten oder darunter. Die Expositionen im Tier waren starken interindividuellen Schwankungen unterworfen.
• +Effekte beim Hund auf Parameter der Hämatologie und Biochemie hatten kein Korrelat in der Histopathologie. Lokale Effekte wurden in der Histopathologie beschrieben.
• +Ziconotid induzierte keine bakterielle Genmutation und war nicht genotoxisch. Es wurden keine Langzeittierversuche durchgeführt, um das karzinogene Potential von Ziconotid zu beurteilen.
• +In Fertilitätsstudien mit i.v. Injektionen an Ratten zeigten sich bei den männlichen Ratten keine Effekte, während bei den weiblichen Tieren Reduktionen der Corpora lutea, Einnistungsorte und der Zahl der lebenden Embryos beobachtet wurden.
• +In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde ein geringfügig niedrigeres Körpergewicht bei den F1-Jungen der Muttertiere festgestellt. Bei systemischen Expositionen bis zum 2300-fachen der Humanexposition in der maximal empfohlenen intrathekalen Dosis wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die weibliche Reproduktion und die postnatale Entwicklung bei Ratten festgestellt.
• +Ziconotid war bei Ratten und Kaninchen nach i.v. Injektionen nicht teratogen. Ein reduziertes Fetengewicht zeigte sich bei mütterlicher Toxizität bei Expositionen über dem 100-fachen der humanen Plasmaspiegel, mit Zeichen einer vorübergehenden verzögerten Knochenentwicklung bei Ratten bei ca. dem 9000-fachen der humanen systemischen Exposition. Die Embryoletalität aufgrund einer frühen Resorption nach der Einnistung war bei Ratten deutlich erhöht, wurde aber erst bei Expositionen beobachtet, die etwa das 400-fache der humanen Plasmaspiegel ausmachen.
• +Aufgrund der relativ hohen systemischen Expositionen, die erforderlich sind, um diese Wirkungen bei Ratten und Kaninchen auszulösen, lassen diese Ergebnisse nicht auf ein signifikantes Risiko für Menschen schliessen.
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.Hinweise für die Handhabung
• +Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Hinweise für die Handhabung
• -Vor Beginn der Therapie muss eine interne Pumpe dreimal mit 2 ml Prialt in einer Konzentration von 25 µg/ml gespült werden. Die Konzentration von Prialt kann in einer zuvor unbenutzten Pumpe wegen der Adsorption auf die Oberflächen der Vorrichtung und/oder Verdünnung durch den verbleibenden Raum der Vorrichtung verringert sein. Daher sollte nach der ersten Anwendung von Prialt nach 14 Tagen das Reservoir geleert und erneut befüllt werden. Anschliessend sollte die Pumpe alle 60 Tage geleert und erneut befüllt werden.
• +Vor Beginn der Therapie muss eine interne Pumpe dreimal mit 2 ml Prialt in einer Konzentration von 25 µg/ml gespült werden. Die Konzentration von Prialt kann in einer zuvor unbenutzten Pumpe wegen der Adsorption auf die Oberflächen der Vorrichtung und/oder Verdünnung durch den verbleibenden Raum der Vorrichtung verringert sein. Daher sollte nach der ersten Anwendung von Prialt nach 14 Tagen das Reservoir geleert und erneut befüllt werden. Anschliessend sollte die Pumpe alle 60 Tage geleert und erneut befüllt werden.
• -Prialt Inf Lös Durchstfl 2 ml. (B)
• +Prialt Inf Lös Durchstfl 2 ml. (B)
• +Zulassungsinhaberin
• +Eisai Pharma AG, 8050 Zürich.
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