• -Körperoberfläche(m²) Empfohlene Dosis
• + Körperoberfläche(m²) Empfohlene Dosis
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• -Für Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C unter 4 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Zavesca vor.
• +Für Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C unter 4 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Zavesca vor.
• -Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Zavesca und über 3 Monate nach der letzten Dosis hinaus hinzuweisen.
• +Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Zavesca und über 3 Monate nach der letzten Dosis hinaus hinzuweisen.
• -Die Zulassungsstudie mit Zavesca wurde an Patienten durchgeführt, die sich einer ERT nicht unterziehen wollten oder konnten. Zu den Gründen zählten die Belastung durch die intravenösen Infusionen und Probleme mit dem venösen Zugang. 28 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Gaucher-Krankheit Typ 1 nahmen an dieser 12-monatigen nicht-komparativen Studie teil, und 22 Patienten schlossen die Studie ab. Nach 12 Monaten zeigte sich eine mittlere Verringerung des Lebervolumens von 12,1% und eine mittlere Verringerung des Milzvolumens von 19,0%. Es wurde eine mittlere Zunahme der Hämoglobinkonzentration von 0,26 g/dl sowie eine mittlere Zunahme der Thrombozytenzahl von 8,29×109/l beobachtet. 18 Patienten erhielten im Rahmen eines Anschlusstherapieprotokolls freiwillig weiterhin Zavesca. Die klinischen Effekte wurden bei 14 Patienten nach 24 und 36 Monaten beurteilt. Nach drei Jahren kontinuierlicher Behandlung mit Zavesca betrug die mittlere Verringerung des Leber- und Milzvolumens 17,5% bzw. 29,6%. Es konnte eine mittlere Zunahme der Thrombozytenzahl von 22,2×109/l und eine mittlere Zunahme der Hämoglobinkonzentration von 0,95 g/dl festgestellt werden.
• -In einer zweiten, offenen kontrollierten Studie wurden 36 Patienten, die für mindestens zwei Jahre mit Enzymsubstitutionstherapie (ERT) vorbehandelt waren, in drei Behandlungsgruppen randomisiert: Fortsetzung von Cerezyme, Cerezyme in Kombination mit Zavesca oder Wechsel von Cerezyme auf Zavesca. Diese Studie wurde über einen Zeitraum von sechs Monaten durchgeführt, gefolgt von einer 18monatigen Verlängerungsperiode, in der alle Patienten Zavesca erhielten. In den ersten sechs Monaten blieben bei Patienten, die auf Zavesca umgestellt worden waren, die Organvolumina von Leber und Milz, sowie die Hämoglobinkonzentration stabil. Bei einigen Patienten wurde jedoch eine Verringerung der Thrombozytenzahl und eine Zunahme der Chitotriosidaseaktivität beobachtet. 29 Patienten setzten die Therapie fort und lieferten Daten über bis zu 24 Monate zur Zavesca-Monotherapie nach Beendigung einer ERT. Bei den meisten Patienten blieb die Krankheit unter Kontrolle. Ein stabiler Krankheitsverlauf wurde bei 11/15 Patienten (73%) über eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 19 Monaten beobachtet.
• +Die Zulassungsstudie mit Zavesca wurde an Patienten durchgeführt, die sich einer ERT nicht unterziehen wollten oder konnten. Zu den Gründen zählten die Belastung durch die intravenösen Infusionen und Probleme mit dem venösen Zugang. 28 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Gaucher-Krankheit Typ 1 nahmen an dieser 12-monatigen nicht-komparativen Studie teil, und 22 Patienten schlossen die Studie ab. Nach 12 Monaten zeigte sich eine mittlere Verringerung des Lebervolumens von 12,1% und eine mittlere Verringerung des Milzvolumens von 19,0%. Es wurde eine mittlere Zunahme der Hämoglobinkonzentration von 0,26 g/dl sowie eine mittlere Zunahme der Thrombozytenzahl von 8,29×109/l beobachtet. 18 Patienten erhielten im Rahmen eines Anschlusstherapieprotokolls freiwillig weiterhin Zavesca. Die klinischen Effekte wurden bei 14 Patienten nach 24 und 36 Monaten beurteilt. Nach drei Jahren kontinuierlicher Behandlung mit Zavesca betrug die mittlere Verringerung des Leber- und Milzvolumens 17,5% bzw. 29,6%. Es konnte eine mittlere Zunahme der Thrombozytenzahl von 22,2×109/l und eine mittlere Zunahme der Hämoglobinkonzentration von 0,95 g/dl festgestellt werden.
• +In einer zweiten, offenen kontrollierten Studie wurden 36 Patienten, die für mindestens zwei Jahre mit Enzymsubstitutionstherapie (ERT) vorbehandelt waren, in drei Behandlungsgruppen randomisiert: Fortsetzung von Cerezyme, Cerezyme in Kombination mit Zavesca oder Wechsel von Cerezyme auf Zavesca. Diese Studie wurde über einen Zeitraum von sechs Monaten durchgeführt, gefolgt von einer 18monatigen Verlängerungsperiode, in der alle Patienten Zavesca erhielten. In den ersten sechs Monaten blieben bei Patienten, die auf Zavesca umgestellt worden waren, die Organvolumina von Leber und Milz, sowie die Hämoglobinkonzentration stabil. Bei einigen Patienten wurde jedoch eine Verringerung der Thrombozytenzahl und eine Zunahme der Chitotriosidaseaktivität beobachtet. 29 Patienten setzten die Therapie fort und lieferten Daten über bis zu 24 Monate zur Zavesca-Monotherapie nach Beendigung einer ERT. Bei den meisten Patienten blieb die Krankheit unter Kontrolle. Ein stabiler Krankheitsverlauf wurde bei 11/15 Patienten (73%) über eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 19 Monaten beobachtet.
• -In einer offenen, nicht-komparativen, 2-Jahres-Studie wurden 42 Patienten mit Typ-1-Gaucher-Krankheit eingeschlossen, die mindestens 3 Jahre mit der Enzymsubstitutionstherapie (ERT) behandelt wurden und die über mindestens 2 Jahre die Kriterien für einen stabilen Krankheitsverlauf erfüllten. 41 Patienten wurden auf eine Monotherapie mit 100 mg Miglustat dreimal täglich umgestellt. Das mittlere Lebervolumen (primärer Endpunkt) blieb von Behandlungsbeginn bis zum Ende der Behandlung unverändert, das Milzvolumen dagegen nahm leicht zu. Bei 6/41 Patienten wurde im Verlauf der vordefinierten Zeichen ein Fortschreiten der Krankheit festgestellt, was zu Behandlungsabbruch führte. Bei 13/41 Patienten musste die Behandlung wegen unerwünschten Wirkungen abgebrochen werden.
• -Eine Knochenbeteiligung der Gaucher-Krankheit des Typs 1 wurde in drei offenen klinischen Studien bei Patienten, welche während bis zu zwei Jahren (n = 72) Miglustat 100 mg dreimal täglich erhielten, untersucht. In einer Analyse dieser drei gepoolten Studien verbesserte sich der mittlere Z-score der Knochendichte von Lumbalwirbeln und Femurhals über die Behandlungsdauer. Eine Wirkung wurde auch bei splenektomierten und Osteoporosepatienten festgestellt. Es traten keine Knochenkrisen, avaskulären Nekrosen oder Frakturen während der Behandlung auf.
• +In einer offenen, nicht-komparativen, 2-Jahres-Studie wurden 42 Patienten mit Typ-1-Gaucher-Krankheit eingeschlossen, die mindestens 3 Jahre mit der Enzymsubstitutionstherapie (ERT) behandelt wurden und die über mindestens 2 Jahre die Kriterien für einen stabilen Krankheitsverlauf erfüllten. 41 Patienten wurden auf eine Monotherapie mit 100 mg Miglustat dreimal täglich umgestellt. Das mittlere Lebervolumen (primärer Endpunkt) blieb von Behandlungsbeginn bis zum Ende der Behandlung unverändert, das Milzvolumen dagegen nahm leicht zu. Bei 6/41 Patienten wurde im Verlauf der vordefinierten Zeichen ein Fortschreiten der Krankheit festgestellt, was zu Behandlungsabbruch führte. Bei 13/41 Patienten musste die Behandlung wegen unerwünschten Wirkungen abgebrochen werden.
• +Eine Knochenbeteiligung der Gaucher-Krankheit des Typs 1 wurde in drei offenen klinischen Studien bei Patienten, welche während bis zu zwei Jahren (n = 72) Miglustat 100 mg dreimal täglich erhielten, untersucht. In einer Analyse dieser drei gepoolten Studien verbesserte sich der mittlere Z-score der Knochendichte von Lumbalwirbeln und Femurhals über die Behandlungsdauer. Eine Wirkung wurde auch bei splenektomierten und Osteoporosepatienten festgestellt. Es traten keine Knochenkrisen, avaskulären Nekrosen oder Frakturen während der Behandlung auf.
• -Bei gesunden Probanden wird Miglustat schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden ungefähr 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die gleichzeitige Einnahme einer Mahlzeit senkt die Absorptionsrate (Rückgang von Cmax um 36% und Verzögerung von tmax um 2 Stunden), hat jedoch keine statistisch signifikante Auswirkung auf das Ausmass der Resorption von Miglustat (Rückgang der AUC um 14%).
• +Bei gesunden Probanden wird Miglustat schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden ungefähr 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die gleichzeitige Einnahme einer Mahlzeit senkt die Absorptionsrate (Rückgang von Cmax um 36% und Verzögerung von tmax um 2 Stunden), hat jedoch keine statistisch signifikante Auswirkung auf das Ausmass der Resorption von Miglustat (Rückgang der AUC um 14%).
• -Nach einmaliger Verabreichung einer Dosis von 100 mg 14C-Miglustat an gesunde Probanden wurden 83% der Radioaktivität im Urin und 12% im Fäzes wiedergefunden. Verschiedene Metaboliten wurden in Urin und Fäzes identifiziert. Miglustatglucuronid war mit 5% der Dosis Hauptmetabolit im Urin. Die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität im Plasma war 150 h, was auf einen oder mehrere Metaboliten mit einer sehr langen Halbwertszeit hinweist. Der verantwortliche Metabolit ist nicht identifiziert worden, er könnte sich aber anreichern und Konzentrationen erreichen, die die von Miglustat unter Steady-State-Bedingungen übertreffen.
• +Nach einmaliger Verabreichung einer Dosis von 100 mg 14C-Miglustat an gesunde Probanden wurden 83% der Radioaktivität im Urin und 12% im Fäzes wiedergefunden. Verschiedene Metaboliten wurden in Urin und Fäzes identifiziert. Miglustatglucuronid war mit 5% der Dosis Hauptmetabolit im Urin. Die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität im Plasma war 150 h, was auf einen oder mehrere Metaboliten mit einer sehr langen Halbwertszeit hinweist. Der verantwortliche Metabolit ist nicht identifiziert worden, er könnte sich aber anreichern und Konzentrationen erreichen, die die von Miglustat unter Steady-State-Bedingungen übertreffen.
• -Die Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche Sprague Dawley Ratten durch orale Sondenfütterung mit Dosierungen von 30, 60 und 180 mg/kg/Tag über 2 Jahre führte unter allen Dosierungen bei männlichen Ratten zu einem Anstieg der Inzidenz von Hyperplasien testikulärer interstitieller Drüsenzellen (Leydig-Zwischenzellen) sowie zu Adenomen. Die mit der niedrigsten Dosierung erreichten Plasmakonzentrationen waren mit den Plasmakonzentrationen vergleichbar, die bei der empfohlenen human-therapeutischen Dosierung (basierend auf der AUC0-unendl.) ermittelt wurden. Der Effekt war dosisunabhängig. Es wurde kein "No Observed Effect Level" (NOEL-Wert) ermittelt. Bei männlichen und weiblichen Ratten kam es zu keiner im Zusammenhang mit der Medikation stehenden erhöhten Tumorinzidenz in irgendeinem anderen Organ. In Untersuchungen wurde ein Ratten-spezifischer Mechanismus gezeigt, der als für den Menschen von niedriger Relevanz eingestuft wird.
• +Die Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche Sprague Dawley Ratten durch orale Sondenfütterung mit Dosierungen von 30, 60 und 180 mg/kg/Tag über 2 Jahre führte unter allen Dosierungen bei männlichen Ratten zu einem Anstieg der Inzidenz von Hyperplasien testikulärer interstitieller Drüsenzellen (Leydig-Zwischenzellen) sowie zu Adenomen. Die mit der niedrigsten Dosierung erreichten Plasmakonzentrationen waren mit den Plasmakonzentrationen vergleichbar, die bei der empfohlenen human-therapeutischen Dosierung (basierend auf der AUC0-unendl.) ermittelt wurden. Der Effekt war dosisunabhängig. Es wurde kein "No Observed Effect Level" (NOEL-Wert) ermittelt. Bei männlichen und weiblichen Ratten kam es zu keiner im Zusammenhang mit der Medikation stehenden erhöhten Tumorinzidenz in irgendeinem anderen Organ. In Untersuchungen wurde ein Ratten-spezifischer Mechanismus gezeigt, der als für den Menschen von niedriger Relevanz eingestuft wird.
• -In einer Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten wurde Miglustat in Dosierungen von 20, 60 und 180 mg/kg/Tag vom Tag 12 post-partum bis Tag 70 verabreicht. Es zeigte sich eine vorübergehend reduzierte Körpergewichtsentwicklung und eine leicht verzögerte Geschlechtsreife. Die Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten ergab keinen Hinweis auf neue Zielorgane im Vergleich mit Studien an erwachsenen Ratten.
• +In einer Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten wurde Miglustat in Dosierungen von 20, 60 und 180 mg/kg/Tag vom Tag 12 post-partum bis Tag 70 verabreicht. Es zeigte sich eine vorübergehend reduzierte Körpergewichtsentwicklung und eine leicht verzögerte Geschlechtsreife. Die Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten ergab keinen Hinweis auf neue Zielorgane im Vergleich mit Studien an erwachsenen Ratten.
• -Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.
• +Advanz Pharma Specialty Medicine Switzerland GmbH, Zürich