• -Wirkstoff: Tipranavir.
• -Hilfsstoffe: Antiox.: Propylgallat (E310), Excip. pro caps.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Kapsel enthält: 250 mg Tipranavir.
• -
• +Wirkstoffe
• +Tipranavir.
• +Hilfsstoffe
• +Macrogolglycerolricinoleat 455 mg, Ethanol 7% (v/v), Mono- und Diglyceride der Octan-/Decansäure, 73 mg Propylenglycol, Trometamol, Propylgallat (E 310).
• +Die Kapselhülle enthält: Gelatine, 107.1 mg Propylenglycol, «Sorbitol spezial - Glycerol Mischung» (12.6 mg d-Sorbitol E 420 und 1,4-Sorbitan, Titandioxid (E 171) und rotes Eisenoxid (E 172).
• +Die schwarze Drucktinte enthält: Propylenglycol, schwarzes Eisenoxid (E 172), Polyvinylacetat-Phthalat, Macrogol.
• +
• +
• -Vor Einleiten einer Therapie mit Aptivus/Ritonavir ist zwingend zu beachten:·Aptivus soll ausschliesslich von Ärzten verschrieben oder eingesetzt werden, die Erfahrung mit der Therapie HIV-infizierter Patienten besitzen.·Die Anwendung von Aptivus soll nach Möglichkeit durch entsprechende genotypische Untersuchungen und/oder durch die Vorgeschichte der verschiedenen Behandlungen gesteuert werden.·Bei therapienaiven Patienten, welche mit dem HIV Wildtypvirus infiziert sind, wird die Anwendung von Aptivus in Kombination mit Ritonavir nicht empfohlen.·Es gibt keine Studiendaten, die einen Effekt auf die Progression der HIV-1 Krankheit belegen.·Unter Aptivus/Ritonavir wurden Fälle klinischer Hepatitis und Leberversagen und damit verbunden einzelne Todesfälle beobachtet. Transaminasen sollen deshalb in jedem Falle vor Therapiebeginn und dann regelmässig während der Therapie gemessen werden. Bei Patienten mit deutlich erhöhten Transaminasen, Hepatitis B oder Hepatitis C Koinfektion muss wegen potentieller Verschlechterung der Leberfunktion das Nutzen-Risiko-Verhältnis sehr sorgfältig abgewogen werden (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).·Das sehr ausgeprägte Interaktionspotential von Aptivus/Ritonavir mit einer Vielzahl von Arzneimitteln verschiedener Klassen muss vor Einsatz dieses Präparates sorgfältig abgewogen werden. Insbesondere ist die Liste der unter einer Therapie mit Aptivus/Ritonavir absolut kontraindizierten Substanzen zu beachten (siehe «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).
• +Vor Einleiten einer Therapie mit Aptivus/Ritonavir ist zwingend zu beachten: ·Aptivus soll ausschliesslich von Ärzten verschrieben oder eingesetzt werden, die Erfahrung mit der Therapie HIV-infizierter Patienten besitzen. ·Die Anwendung von Aptivus soll nach Möglichkeit durch entsprechende genotypische Untersuchungen und/oder durch die Vorgeschichte der verschiedenen Behandlungen gesteuert werden. ·Bei therapienaiven Patienten, welche mit dem HIV Wildtypvirus infiziert sind, wird die Anwendung von Aptivus in Kombination mit Ritonavir nicht empfohlen. ·Es gibt keine Studiendaten, die einen Effekt auf die Progression der HIV-1 Krankheit belegen. ·Unter Aptivus/Ritonavir wurden Fälle klinischer Hepatitis und Leberversagen und damit verbunden einzelne Todesfälle beobachtet. Transaminasen sollen deshalb in jedem Falle vor Therapiebeginn und dann regelmässig während der Therapie gemessen werden. Bei Patienten mit deutlich erhöhten Transaminasen, Hepatitis B oder Hepatitis C Koinfektion muss wegen potentieller Verschlechterung der Leberfunktion das Nutzen-Risiko-Verhältnis sehr sorgfältig abgewogen werden (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). ·Das sehr ausgeprägte Interaktionspotential von Aptivus/Ritonavir mit einer Vielzahl von Arzneimitteln verschiedener Klassen muss vor Einsatz dieses Präparates sorgfältig abgewogen werden. Insbesondere ist die Liste der unter einer Therapie mit Aptivus/Ritonavir absolut kontraindizierten Substanzen zu beachten (siehe «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).
• +Kombinationstherapie
• +
• -Die Patienten sind auf die Notwendigkeit hinzuweisen, Aptivus und Ritonavir täglich wie verordnet einzunehmen. Wenn der reguläre Zeitpunkt für die tägliche Einnahme um mehr als 5 Stunden überschritten wurde, soll der Patient bis zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt warten und dann die nächste Dosis von Aptivus und Ritonavir einnehmen. Wenn der reguläre Zeitpunkt für die tägliche Einnahme um weniger als 5 Stunden überschritten wurde, soll der Patient die vergessene Dosis sofort nachholen und zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die nächste Dosis von Aptivus und Ritonavir einnehmen.
• -Anwendung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren
• +Die Patienten sind auf die Notwendigkeit hinzuweisen, Aptivus und Ritonavir täglich wie verordnet einzunehmen.
• +Übliche Dosierung Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren
• -Für Kinder unter 12 Jahren sind keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Aptivus Kapseln verfügbar. Zudem ist für Kinder unter 12 Jahren keine altersgemässe Dosisanpassung mit Aptivus Kapseln möglich.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Eingeschränkte Leberfunktion: Aptivus/Ritonavir ist bei mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen B und C) absolut kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) kann es mit entsprechender Vorsicht und vermehrter Überwachung der Leberfunktion eingesetzt werden, wenn keine anderen Alternativen zur Verfügung stehen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei milder Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion: Die renale Clearance von Aptivus und von Ritonavir sind vernachlässigbar klein. Deshalb sind bei Niereninsuffizienz keine erhöhten Plasmaspiegel zu erwarten und es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Aptivus/Ritonavir ist bei mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen B und C) absolut kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei milder Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) kann es mit entsprechender Vorsicht und vermehrter Überwachung der Leberfunktion eingesetzt werden, wenn keine anderen Alternativen zur Verfügung stehen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei milder Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Die renale Clearance von Aptivus und von Ritonavir sind vernachlässigbar klein. Deshalb sind bei Niereninsuffizienz keine erhöhten Plasmaspiegel zu erwarten und es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Kinder und Jugendliche
• +Für Kinder unter 12 Jahren sind keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Aptivus Kapseln verfügbar. Zudem ist für Kinder unter 12 Jahren keine altersgemässe Dosisanpassung mit Aptivus Kapseln möglich.
• +Verspätete Dosisgabe
• +Wenn der reguläre Zeitpunkt für die tägliche Einnahme um mehr als 5 Stunden überschritten wurde, soll der Patient bis zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt warten und dann die nächste Dosis von Aptivus und Ritonavir einnehmen. Wenn der reguläre Zeitpunkt für die tägliche Einnahme um weniger als 5 Stunden überschritten wurde, soll der Patient die vergessene Dosis sofort nachholen und zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die nächste Dosis von Aptivus und Ritonavir einnehmen.
• +
• -Antiarrhythmikawie z.B. Amiodaron, Bepridil, Flecainid, Propafenon, Chinidin Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen in Folge einer Erhöhung der Antiarrhythmika Plasmakonzentration.
• -Antihistaminikawie z.B. Astemizol, Terfenadin Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen.
• -AntibiotikaRifampicin Kann zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und zu einer möglichen Resistenz gegenüber Tipranavir oder der Klasse der Protease-Hemmer führen.
• -Mutterkornalkaloidewie z.B. Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel einer akuten Mutterkorn Toxizität, die sich als peripherer Gefässspasmus und Ischämie der Extremitäten oder anderer Gewebe äussert.
• -Mittel zur Beeinflussung der gastrointestinalen Motilitätwie z.B. Cisaprid Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen.
• -Pflanzliche ArzneimittelJohanniskraut Kann zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und zu einer möglichen Resistenz gegenüber Tipranavir oder der Klasse der Protease-Hemmer führen.
• -HMG-CoA-ReduktasehemmerLovastatin, Simvastatin Mögliche schwerwiegende Wirkungen, wie zum Beispiel die Gefahr einer Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse.
• -Antipsychotikawie z.B. Pimozide, Sertindol, Quetiapin Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen.
• -Orale Sedativa und Hypnotikawie z.B. Midazolam, Triazolam Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel verlängerter oder erhöhter Sedation oder Atemdepression.
• -Phosphodiesterase (PDE5)-HemmerVardenafil Kontraindiziert da ein deutlicher Anstieg der PDE5-Hemmer-Konzentration zu erwarten ist.
• -α-1-Adrenorezeptorblocker zur Behandlung der pulmonalen arteriellen HypertonieAlfuzosin, Sildenafil Kontraindiziert wegen hoher Abhängigkeit der CYP3A Clearance, da hohe Plasmaspiegel von Alfuzosin und Sildenafil mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkungen assoziiert werden (siehe «Interaktionen»).
• +Antiarrhythmika wie z.B. Amiodaron, Bepridil, Flecainid, Propafenon, Chinidin Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen in Folge einer Erhöhung der Antiarrhythmika Plasmakonzentration.
• +Antihistaminika wie z.B. Astemizol, Terfenadin Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen.
• +Antibiotika Rifampicin Kann zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und zu einer möglichen Resistenz gegenüber Tipranavir oder der Klasse der Protease-Hemmer führen.
• +Mutterkornalkaloide wie z.B. Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel einer akuten Mutterkorn Toxizität, die sich als peripherer Gefässspasmus und Ischämie der Extremitäten oder anderer Gewebe äussert.
• +Mittel zur Beeinflussung der gastrointestinalen Motilität wie z.B. Cisaprid Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen.
• +Pflanzliche Arzneimittel Johanniskraut Kann zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und zu einer möglichen Resistenz gegenüber Tipranavir oder der Klasse der Protease-Hemmer führen.
• +HMG-CoA-Reduktasehemmer Lovastatin, Simvastatin Mögliche schwerwiegende Wirkungen, wie zum Beispiel die Gefahr einer Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse.
• +Antipsychotika wie z.B. Pimozide, Sertindol, Quetiapin Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen.
• +Orale Sedativa und Hypnotika wie z.B. Midazolam, Triazolam Kontraindiziert wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel verlängerter oder erhöhter Sedation oder Atemdepression.
• +Phosphodiesterase (PDE5)-Hemmer Vardenafil Kontraindiziert da ein deutlicher Anstieg der PDE5-Hemmer-Konzentration zu erwarten ist.
• +α-1-Adrenorezeptorblocker zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie Alfuzosin, Sildenafil Kontraindiziert wegen hoher Abhängigkeit der CYP3A Clearance, da hohe Plasmaspiegel von Alfuzosin und Sildenafil mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkungen assoziiert werden (siehe «Interaktionen»).
• +Da Aptivus Weichkapseln eine geringe Menge Sorbitol (12,6 mg pro Kapsel) enthält, sollten Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +
• -Aptivus ist bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B oder C) kontraindiziert. Gegenwärtig liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Patienten vor, die zugleich mit Hepatitis B oder C infiziert sind. Für Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere und lebensbedrohliche hepatische Nebenwirkungen. Aptivus sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, sofern der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt, und unter verstärkter Überwachung der klinischen und der Labor-Parameter. Falls eine antivirale Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C durchgeführt wird, sind die jeweiligen Fachinformationen für diese Arzneimittel zu beachten. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Leberdysfunktion, einschliesslich chronischer aktiver Hepatitis, treten Leberfunktionsstörungen unter einer Kombinationstherapie häufiger auf. Diese Patienten sollen gemäss der Behandlungsstandards kontrolliert werden. Bei Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung ist bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung zu erwägen.
• +Aptivus ist bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B oder C) kontraindiziert. Gegenwärtig liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Patienten vor, die zugleich mit Hepatitis B oder C infiziert sind. Für Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere und lebensbedrohliche hepatische Nebenwirkungen. Aptivus sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, sofern der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt, und unter verstärkter Überwachung der klinischen und der Labor-Parameter. Falls eine antivirale Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C durchgeführt wird, sind die jeweiligen Fachinformationen für diese Arzneimittel zu beachten. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Leberdysfunktion, einschliesslich chronischer aktiver Hepatitis, treten Leberfunktionsstörungen unter einer Kombinationstherapie häufiger auf. Diese Patienten sollen gemäss Behandlungsstandard kontrolliert werden. Bei Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung ist bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung zu erwägen.
• -Patienten mit Anzeichen einer Hepatitis sollen die Behandlung mit Aptivus/Ritonavir abbrechen und ärztlichen Rat einholen. Vorsicht ist geboten, wenn Aptivus/Ritonavir bei Patienten mit abnormalen Leberenzymwerten oder einer Hepatitis in der Anamnese angewendet werden soll. Bei diesen Patienten empfiehlt sich eine verstärkte Überwachung der ALAT/ASAT-Werte. Bei Patienten mit vorbestehenden ASAT- oder ALAT-Werten über dem 5fachen des oberen Normwertes (5× ULN) soll eine Behandlung mit Aptivus nicht beginnen, ehe sich die ASAT/ALAT-Werte unter dem 5fachen des oberen Normwertes (<5× ULN) stabilisiert haben, sofern nicht der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.
• -Die Behandlung mit Aptivus soll abgebrochen werden, wenn die ASAT- oder ALAT-Werte über das 10fache des oberen Normwertes (>10× ULN) steigen, oder wenn während der Therapie Anzeichen einer klinisch relevanten Hepatitis auftreten. Wird eine andere Ursache festgestellt (z.B. akute Virushepatitis A, B oder C, Erkrankung der Gallenblase, andere Arzneimittel), kann – nachdem die ASAT/ALAT-Werte des Patienten auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind – eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Aptivus erwogen werden.
• +Patienten mit Anzeichen einer Hepatitis sollen die Behandlung mit Aptivus/Ritonavir abbrechen und ärztlichen Rat einholen. Vorsicht ist geboten, wenn Aptivus/Ritonavir bei Patienten mit abnormalen Leberenzymwerten oder einer Hepatitis in der Anamnese angewendet werden soll. Bei diesen Patienten empfiehlt sich eine verstärkte Überwachung der ALAT/ASAT-Werte. Bei Patienten mit vorbestehenden ASAT- oder ALAT-Werten über dem 5fachen des oberen Normwertes (5x ULN) soll eine Behandlung mit Aptivus nicht beginnen, ehe sich die ASAT/ALAT-Werte unter dem 5fachen des oberen Normwertes (< 5x ULN) stabilisiert haben, sofern nicht der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.
• +Die Behandlung mit Aptivus soll abgebrochen werden, wenn die ASAT- oder ALAT-Werte über das 10fache des oberen Normwertes (>10 x ULN) steigen, oder wenn während der Therapie Anzeichen einer klinisch relevanten Hepatitis auftreten. Wird eine andere Ursache festgestellt (z.B. akute Virushepatitis A, B oder C, Erkrankung der Gallenblase, andere Arzneimittel), kann – nachdem die ASAT/ALAT-Werte des Patienten auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind – eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Aptivus erwogen werden.
• -Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie, einschliesslich Protease-Hemmer, erhielten, wurde über das Auftreten eines Diabetes mellitus, einer Hyperglykämie oder einer Exazerbation eines bestehenden Diabetes mellitus berichtet. Die Hyperglykämien waren zum Teil schwerwiegend und zum Teil auch mit einer Ketoazidose verbunden. Viele der betroffenen Patienten hatten zugrunde liegende Begleiterkrankungen, welche teilweise eine Behandlung mit Wirkstoffen erforderten, die ihrerseits mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Zusammenhang gebracht werden.
• +Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie, einschliesslich Protease-Hemmer, erhielten, wurde über das Auftreten eines Diabetes mellitus, einer Hyperglykämie oder einer Exazerbation eines bestehenden Diabetes mellitus berichtet. Die Hyperglykämien waren zum Teil schwerwiegend und zum Teil auch mit einer Ketoazidose verbunden. Viele der betroffenen Patienten hatten zugrundeliegende Begleiterkrankungen, welche teilweise eine Behandlung mit Wirkstoffen erforderten, die ihrerseits mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Zusammenhang gebracht werden.
• -Antiepileptika
• -Bei der Verschreibung von Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin ist Vorsicht geboten. Bei Patienten, welche diese Wirkstoffe einnehmen, könnte Aptivus auf Grund einer Reduktion der Tipranavir-Plasmakonzentration weniger wirksam sein.
• +Antiepileptika: Bei der Verschreibung von Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin ist Vorsicht geboten. Bei Patienten, welche diese Wirkstoffe einnehmen, könnte Aptivus auf Grund einer Reduktion der Tipranavir-Plasmakonzentration weniger wirksam sein.
• -Midazolam
• -Wird Aptivus in Kombination mit Ritonavir zusammen mit Midazolam parenteral verabreicht, sollten Anzeichen einer Atemdepression und/oder einer anhaltenden Sedation klinisch engmaschig überwacht werden. Eine Dosisanpassung sollte berücksichtigt werden (siehe «Interaktionen»).
• -Trazodon
• -Die gleichzeitige Anwendung von Trazodon und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Trazodon führen. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkope wurden nach der gemeinsamen Anwendung von Trazodon und Ritonavir beobachtet. Die Kombination sollte nur mit Vorsicht angewendet werden und eine Verringerung der Trazodon-Dosis sollte in Betracht gezogen werden.
• -Colchicin
• -Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Salmeterol
• -Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Aptivus/Ritonavir, wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Midazolam: Wird Aptivus in Kombination mit Ritonavir zusammen mit Midazolam parenteral verabreicht, sollten Anzeichen einer Atemdepression und/oder einer anhaltenden Sedation klinisch engmaschig überwacht werden. Eine Dosisanpassung sollte berücksichtigt werden (siehe «Interaktionen»).
• +Trazodon: Die gleichzeitige Anwendung von Trazodon und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Trazodon führen. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkope wurden nach der gemeinsamen Anwendung von Trazodon und Ritonavir beobachtet. Die Kombination sollte nur mit Vorsicht angewendet werden und eine Verringerung der Trazodon-Dosis sollte in Betracht gezogen werden.
• +Colchicin: Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Salmeterol: Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Aptivus/Ritonavir, wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.
• +
• -Interaktionen: Pharmakokinetische Parameter von Tipranavir nach Verabreichung mit Kombinationspartnern
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Tipranavir nach Verabreichung mit Kombinationspartnern
• - 750/200 mg 2× tägl.* 25(100) ↔ 0,97 (0,85; 1,09) 1,01 (0,85; 1,18) 0,97 (0,69; 1,28)
• + 750/200 mg 2× tägl.* 25(100) ↔ 0,97 (0,85; 1,09) 1,01 (0,85; 1,18) 0,97 (0,69; 1,28)
• - 750/200 mg 2× tägl. (21 Dosen) 13 ↔ 1,01 (0,96; 1,06) 0,98 (0,90; 1,07) 0,91 (0,69; 1,20)
• + 750/200 mg 2× tägl. (21 Dosen) 13 ↔ 1,01 (0,96; 1,06) 0,98 (0,90; 1,07) 0,91 (0,69; 1,20)
• - 750/200 mg 2× tägl. (23 Dosen) 20 ↔ 0,89 (0,84; 0,96) 0,91 (0,85; 0,97) 0,88 (0,78; 1,00)
• + 750/200 mg 2× tägl. (23 Dosen) 20 ↔ 0,89 (0,84; 0,96) 0,91 (0,85; 0,97) 0,88 (0,78; 1,00)
• - 750/200 mg 2× tägl. (23 Dosen) 25 ↔ 1,02 (0,94; 1,10) 1,02 (0,92; 1,13) 1,07 (0,86; 1,34)
• + 750/200 mg 2× tägl. (23 Dosen) 25 ↔ 1,02 (0,94; 1,10) 1,02 (0,92; 1,13) 1,07 (0,86; 1,34)
• -* Steady-state Vergleich zu früher erhobenen Daten.
• -Interaktionen: Pharmakokinetische Parameter von Kombinationspartnern nach Verabreichung mit Tipranavir/Ritonavir
• -Kombinationspartner Dosierung Kombinationspartner (Studienplan) TPV/r Dosierung (Studienplan) n PK Relation (90% CI) der Kombinationspartner Pharmakokinetik mit/ohne Tipranavir (kein Effekt = 1,00)
• +* Steady-state Vergleich zu früher erhobenen Daten
• +Von Kombinationspartnern nach Verabreichung mit Tipranavir/Ritonavir
• +Kombinations- partner Dosierung Kombinationspartner (Studienplan) TPV/r Dosierung (Studienplan) n PK Relation (90% CI) der Kombinationspartner Pharmakokinetik mit/ohne Tipranavir (kein Effekt = 1,00)
• - 74 ↓ - - 0,44 (0,39; 0,49)e
• + 74 ↓ - - 0,44 (0,39; 0,49)e
• - 750/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 14 ↓ 0,54 (0,47; 0,63) 0,64 (0,55; 0,74) -
• - 1250/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 11 ↓ 0,48 (0,42; 0,53) 0,65 (0,55; 0,76) -
• + 750/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 14 ↓ 0,54 (0,47; 0,63) 0,64 (0,55; 0,74) -
• + 1250/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 11 ↓ 0,48 (0,42; 0,53) 0,65 (0,55; 0,76) -
• -Orthohydroxy- Atorvastatin 21, ↓ 0,02 (0,02; 0,03) 0,11 (0,08; 0,17) 0,07 (0,06; 0,08)
• - 12,
• - 17
• -Parahydroxy- Atorvastatin 13, ↓ 1,04 (0,87; 1,25) 0,18 (0,14; 0,24) 0,33 (NA)
• - 22,
• - 1
• -Clarithromycin 14-OH-Clarithromycin 500 mg 2× tägl. (25 Dosen) 500/200 mg 2× tägl. (15 Dosen) 21 ↑ 0,95 (0,83; 1,09) 1,19 (1,04; 1,37) 1,68 (1,42; 1,98)
• - 21 ↓ 0,03 (0,02; 0,04) 0,03 (0,02; 0,04) 0,05 (0,04; 0,07)
• -Didanosin b 200 mg 2× tägl., >60 kg; 250/200 mg 2× tägl. (42 Dosen) 10 ↓ 0,57 (0,42; 0,79) 0,67 (0,51; 0,88) -
• - 125 mg 2× tägl., <60 kg (43 Dosen) 750/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 8 ↔ 0,76 (0,49; 1,17) 0,97 (0,64;1,47) -
• - 1250/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 9 ↔ 0,77 (0,47, 1,26) 0,87 (0,47; 1,65) -
• - 400 mg (1 Dosis) 500/100 mg 2× tägl. (27 Dosen) 5 ↔ 0,80 (0,63; 1,02) 0,90 (0,72; 1,11) 1,17 (0,62; 2,20)
• -Efavirenz b 600 mg 1× tägl. (15 Dosen) 500/100 mg 2× tägl. (15 Dosen) 24 ↔ 1,09 (0,99; 1,19) 1,04 (0,97; 1,12) 1,02 (0,92; 1,12)
• - 750/200 mg 2× tägl. (15 Dosen) 22 ↔ 1,12 (0,98; 1,28) 1,00 (0,93; 1,09) 0,94 (0,84; 1,04)
• +Orthohydroxy- Atorvastatin 21, ↓ 0,02 (0,02; 0,03) 0,11 (0,08; 0,17) 0,07 (0,06; 0,08)
• + 12,
• + 17
• +Parahydroxy- Atorvastatin 13, ↓ 1,04 (0,87; 1,25) 0,18 (0,14; 0,24) 0,33 (NA)
• + 22,
• + 1
• +Clarithromycin 14-OH-Clarithromycin 500 mg 2× tägl. (25 Dosen) 500/200 mg 2× tägl. (15 Dosen) 21 ↑ 0,95 (0,83; 1,09) 1,19 (1,04; 1,37) 1,68 (1,42; 1,98)
• + 21 ↓ 0,03 (0,02; 0,04) 0,03 (0,02; 0,04) 0,05 (0,04; 0,07)
• +Didanosin b 200 mg 2× tägl., >60 kg; 250/200 mg 2× tägl. (42 Dosen) 10 ↓ 0,57 (0,42; 0,79) 0,67 (0,51; 0,88) -
• + 125 mg 2× tägl., <60 kg (43 Dosen) 750/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 8 ↔ 0,76 (0,49; 1,17) 0,97 (0,64;1,47) -
• + 1250/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 9 ↔ 0,77 (0,47, 1,26) 0,87 (0,47; 1,65) -
• + 400 mg (1 Dosis) 500/100 mg 2× tägl. (27 Dosen) 5 ↔ 0,80 (0,63; 1,02) 0,90 (0,72; 1,11) 1,17 (0,62; 2,20)
• +Efavirenz b 600 mg 1× tägl. (15 Dosen) 500/100 mg 2× tägl. (15 Dosen) 24 ↔ 1,09 (0,99; 1,19) 1,04 (0,97; 1,12) 1,02 (0,92; 1,12)
• + 750/200 mg 2× tägl. (15 Dosen) 22 ↔ 1,12 (0,98; 1,28) 1,00 (0,93; 1,09) 0,94 (0,84; 1,04)
• - 750/200 mg 2× tägl. (21 Dosen) 13 ↓ 0,48 (0,42; 0,57) 0,57 (0,54; 0,60) -
• -Fluconazol 200 mg (Tag 1) dann 100 mg 1× tägl. (6 od. 12 Dosen) 500/200 2× tägl. (2 od. 14 Dosen) 19 ↔ 0,97 (0,94; 1,01) 0,99 (0,97; 1,02) 0,98 (0,94; 1,02)
• - 19 ↔ 0,94 (0,91; 0,98) 0,92 (0,88; 0,95) 0,89 (0,85; 0,92)
• -Lopinavir/RTV a 400/100 mg 2× tägl. (27 Dosen) 500/200 mg 2× tägl. (28 Dosen) 21 ↓ 0,53 (0,40; 0,69)d 0,45 (0,32; 0,63)d 0,30 (0,17; 0,51)d
• - 69 ↓ - - 0,48 (0,40; 0,58)e
• + 750/200 mg 2× tägl. (21 Dosen) 13 ↓ 0,48 (0,42; 0,57) 0,57 (0,54; 0,60) -
• +Fluconazol 200 mg (Tag 1) dann 100 mg 1× tägl. (6 od. 12 Dosen) 500/200 2× tägl. (2 od. 14 Dosen) 19 ↔ 0,97 (0,94; 1,01) 0,99 (0,97; 1,02) 0,98 (0,94; 1,02)
• + 19 ↔ 0,94 (0,91; 0,98) 0,92 (0,88; 0,95) 0,89 (0,85; 0,92)
• +Lopinavir/RTV a 400/100 mg 2× tägl. (27 Dosen) 500/200 mg 2× tägl. (28 Dosen) 21 ↓ 0,53 (0,40; 0,69)d 0,45 (0,32; 0,63)d 0,30 (0,17; 0,51)d
• + 69 ↓ - - 0,48 (0,40; 0,58)e
• - 24 ↓ 0,21 (0,17; 0,25) 0,23 (0,19; 0,27)
• + 24 ↓ 0,21 (0,17; 0,25) 0,23 (0,19; 0,27)
• - 750/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 46 ↔ 0,86 (0,78; 0,94) 0,96 (0,90; 1,03) -
• - 1250/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 35 ↔ 0,71 (0,62; 0,81) 0,82 (0,66; 1,00) -
• + 750/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 46 ↔ 0,86 (0,78; 0,94) 0,96 (0,90; 1,03) -
• + 1250/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 35 ↔ 0,71 (0,62; 0,81) 0,82 (0,66; 1,00) -
• - 750/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 22 ↔ 0,86 (0,76; 0,97) 0,89 (0,78; 1,01) 0,93 (0,80; 1,08)
• - 1250/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 17 ↔ 0,71 (0,62; 0,82) 0,76 (0,63; 0,91) 0,77 (0,64; 0,92)
• + 750/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 22 ↔ 0,86 (0,76; 0,97) 0,89 (0,78; 1,01) 0,93 (0,80; 1,08)
• + 1250/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 17 ↔ 0,71 (0,62; 0,82) 0,76 (0,63; 0,91) 0,77 (0,64; 0,92)
• - 750/200 mg 2× tägl. (21 Dosen) 13 ↔ 1,08 (0,97; 1,20) 1,27 (1,13; 1,43) -
• + 750/200 mg 2× tägl. (21 Dosen) 13 ↔ 1,08 (0,97; 1,20) 1,27 (1,13; 1,43) -
• -25-O-desacetyl-Rifabutin 20 ↑ 3,20 (2,78; 3,68) 20,71 (17,66;24,28) 7,83 (6,70; 9,14)
• -Rif. + 25-O-desacetyl-Rif. c 20 ↑ 1,86 (1,63; 2,12) 4,33 (3,86; 4,86) 2,76 (2,44; 3,12)
• -Saquinavir/RTV a 600/100 mg 2× tägl. (27 Dosen) 500/200 mg 2× tägl. (28 Dosen) 20 ↓ 0,30 (0,23; 0,40)d 0,24 (0,19; 0,32)d 0,18 (0,13; 0,26)d
• - 68 ↓ - - 0,20 (0,16; 0,25)e
• -Stavudin a 40 mg 2× tägl., >60 kg; 250/200 mg 2× tägl. (42 Dosen) 26 ↔ 0,90 (0,81; 1,02) 1,00 (0,91; 1,11) -
• - 30 mg 2× tägl., <60 kg (43 Dosen) 750/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 22 ↔ 0,76 (0,66; 0,89) 0,84 (0,74; 0,96) -
• - 1250/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 19 ↔ 0,74 (0,69; 0,80) 0,93 (0,83; 1,05) -
• +25-O-desacetyl-Rifabutin 20 ↑ 3,20 (2,78; 3,68) 20,71 (17,66;24,28) 7,83 (6,70; 9,14)
• +Rif. + 25-O-desacetyl-Rif. c 20 ↑ 1,86 (1,63; 2,12) 4,33 (3,86; 4,86) 2,76 (2,44; 3,12)
• +Saquinavir/RTV a 600/100 mg 2× tägl. (27 Dosen) 500/200 mg 2× tägl. (28 Dosen) 20 ↓ 0,30 (0,23; 0,40)d 0,24 (0,19; 0,32)d 0,18 (0,13; 0,26)d
• + 68 ↓ - - 0,20 (0,16; 0,25)e
• +Stavudin a 40 mg 2× tägl., >60 kg; 250/200 mg 2× tägl. (42 Dosen) 26 ↔ 0,90 (0,81; 1,02) 1,00 (0,91; 1,11) -
• + 30 mg 2× tägl., <60 kg (43 Dosen) 750/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 22 ↔ 0,76 (0,66; 0,89) 0,84 (0,74; 0,96) -
• + 1250/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 19 ↔ 0,74 (0,69; 0,80) 0,93 (0,83; 1,05) -
• - 750/200 mg 2× tägl. (23 Dosen) 20 ↓ 0,62 (0,54; 0,71) 1,02 (0,94; 1,10) 1,14 (1,01; 1,27)
• -Zidovudin b 300 mg 2× tägl. (43 Dosen) 250/200 mg 2× tägl. (42 Dosen) 48 ↓ 0,54 (0,47; 0,62) 0,58 (0,51; 0,66) -
• - 750/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 31 ↓ 0,51 (0,44; 0,60) 0,64 (0,55; 0,75) -
• - 300 mg (1 Dosis) 1250/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 23 ↓ 0,49 (0,40; 0,59) 0,69 (0,49; 0,97) -
• - 500/100 mg 2× tägl. (23 Dosen) 29 ↓ 0,39 (0,33; 0,45) 0,57 (0,52; 0,63) 0,89 (0,81; 0,99)
• - 750/200 mg 2× tägl. (23 Dosen) 25 ↓↑ 0,44 (0,36; 0,54) 0,67 (0,62; 0,73) 1,25 (1,08; 1,44)
• -Zidovudin Glukuronid 500/100 mg 2× tägl. (23 Dosen) 29 ↑ 0,82 (0,74; 0,90) 1,02 (0,97; 1,06) 1,52 (1,34; 1,71)
• - 750/200 mg 2× tägl. (23 Dosen) 25 ↑ 0,82 (0,73; 0,92) 1,09 (1,05; 1,14) 1,94 (1,62; 2,31)
• -
• -a HIV+ Patienten.
• -b HIV+ Patienten (TPV/r 250 mg/200 mg, 750 mg/200 mg und 1250 mg/100 mg) und gesunde Probanden (TPV/r 500 mg/100 mg und 750 mg/200 mg).
• -c Normalisierte Summe des Rifabutins und aktiver Metabolit (25-O-desacetyl-Rifabutin).
• -d Intensive PK Analyse.
• -e Therapeutische Arzneimittel-Messungen 8-16 Std. nach Gabe.
• + 750/200 mg 2× tägl. (23 Dosen) 20 ↓ 0,62 (0,54; 0,71) 1,02 (0,94; 1,10) 1,14 (1,01; 1,27)
• +Zidovudin b 300 mg 2× tägl. (43 Dosen) 250/200 mg 2× tägl. (42 Dosen) 48 ↓ 0,54 (0,47; 0,62) 0,58 (0,51; 0,66) -
• + 750/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 31 ↓ 0,51 (0,44; 0,60) 0,64 (0,55; 0,75) -
• + 300 mg (1 Dosis) 1250/100 mg 2× tägl. (42 Dosen) 23 ↓ 0,49 (0,40; 0,59) 0,69 (0,49; 0,97) -
• + 500/100 mg 2× tägl. (23 Dosen) 29 ↓ 0,39 (0,33; 0,45) 0,57 (0,52; 0,63) 0,89 (0,81; 0,99)
• + 750/200 mg 2× tägl. (23 Dosen) 25 ↓ 0,44 (0,36; 0,54) 0,67 (0,62; 0,73) 1,25 (1,08; 1,44)
• +Zidovudin Glukuronid 500/100 mg 2× tägl. (23 Dosen) 29 ↑ 0,82 (0,74; 0,90) 1,02 (0,97; 1,06) 1,52 (1,34; 1,71)
• + 750/200 mg 2× tägl. (23 Dosen) 25 ↑ 0,82 (0,73; 0,92) 1,09 (1,05; 1,14) 1,94 (1,62; 2,31)
• +
• +a HIV+ Patienten
• +b HIV+ Patienten (TPV/r 250 mg/200 mg, 750 mg/200 mg und 1250 mg/100 mg) und gesunde Probanden (TPV/r 500 mg/100 mg und 750 mg/200 mg)
• +c Normalisierte Summe des Rifabutins und aktiver Metabolit (25-O-desacetyl-Rifabutin)
• +d Intensive PK Analyse
• +e Therapeutische Arzneimittel-Messungen 8-16 Std. nach Gabe
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Aptivus/Ritonavir und Telaprevir wurde nicht untersucht. ln einer pharmakakinetischen Studie an gesunden Probanden verminderten Ritonavir-geboostetes Lopinavir, Ritonavirgeboostetes Fosamprenavir und Ritonavir-geboostetes Darunavir die Exposition von Telaprevir um 54% bzw. 32% und 35%. Die Exposition von Ritonavir-geboostetem Fosamprenavir und Ritonavir-geboostetem Darunavir wurde bei gleichzeitiger Verabreichung mit Telaprevir auch vermindert. Diese Interaktion zwischen den Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Wirksamkeit der HIV-Protease-lnhibitoren und/oder von Telaprevir vermindern. Daher wird empfohlen, Telaprevir und Aptivus/Ritonavir nicht gleichzeitig zu verabreichen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Aptivus/Ritonavir und Telaprevir wurde nicht untersucht. ln einer pharmakakinetischen Studie an gesunden Probanden verminderten Ritonavir-geboostetes Lopinavir, Ritonavirgeboostetes Fosamprenavir und Ritonavir-geboostetes Darunavir die Exposition von Telaprevir um 54% bzw. 32% und 35%. Die Exposition von Ritonavir-geboostetem Fosamprenavir und Ritonavir-geboostetem Darunavir wurde
• +bei gleichzeitiger Verabreichung mit Telaprevir auch vermindert. Diese Interaktion zwischen den Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Wirksamkeit der HIV-Protease-lnhibitoren und/oder von Telaprevir vermindern. Daher wird empfohlen, Telaprevir und
• +Aptivus/Ritonavir nicht gleichzeitig zu verabreichen.
• -Bosentan:
• -Aufgrund der CYP3A4-Inhibition durch Aptivus/Ritonavir muss damit gerechnet werden, dass sich die Bosentan-Konzentationen bei gleichzeitiger Einnahme von Tipranavir und tief dosiertem Ritonavir erhöhen. Das Ausmass der Erhöhung kann derzeit nicht abgeschätzt werden. Falls eine gleichzeitige Gabe von Bosentan und Tipranavir/Ritonavir unbedingt erforderlich erscheint, muss eine engmaschige Überwachung gewährleistet sein (z.B. auf einer intensivmedizinischen Abteilung).
• +Bosentan: Aufgrund der CYP3A4-Inhibition durch Aptivus/Ritonavir muss damit gerechnet werden, dass sich die Bosentan-Konzentationen bei gleichzeitiger Einnahme von Tipranavir und tief dosiertem Ritonavir erhöhen. Das Ausmass der Erhöhung kann derzeit nicht abgeschätzt werden. Falls eine gleichzeitige Gabe von Bosentan und Tipranavir/Ritonavir unbedingt erforderlich erscheint, muss eine engmaschige Überwachung gewährleistet sein (z.B. auf einer intensivmedizinischen Abteilung).
• -Simvastatin und Lovastatin: Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Simvastatin und Lovastatin werden in hohem Masse durch CYP3A verstoffwechselt. Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin oder Lovastatin mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert, da ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse besteht (siehe «Kontraindikationen»).
• +Simvastatin und Lovastatin: Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Simvastatin und Lovastatin werden in hohem Masse durch CYP3A verstoffwechselt. Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin oder Lovastatin mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert, da ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse besteht (siehe „Kontraindikationen”).
• -Midazolam
• -Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus/Ritonavir mit oralem Midazolam ist kontraindiziert. Ritonavir ist ein starker Hermmer von CYP 3A und kann deshalb Arzneimittel, welche von diesem Enzym metabolisiert werden, beeinträchtigen. Die Konzentrationen einer intravenös verabreichten Midazolam-Einzeldosis, gleichzeitig mit Aptivus/Ritonavir im Steady State angewendet, wurden 2,8-fach erhöht (AUC0-24h). Nach oraler Anwendung von Midazolam war die Exposition (AUC0-24h) um den Faktor 10 erhöht (siehe «Kontraindikationen»).
• +Midazolam: Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus/Ritonavir mit oralem Midazolam ist kontraindiziert. Ritonavir ist ein starker Hermmer von CYP 3A und kann deshalb Arzneimittel, welche von diesem Enzym metabolisiert werden, beeinträchtigen. Die Konzentrationen einer intravenös verabreichten Midazolam-Einzeldosis, gleichzeitig mit Aptivus/Ritonavir im Steady State angewendet, wurden 2,8-fach erhöht (AUC0-24h). Nach oraler Anwendung von Midazolam war die Exposition (AUC0-24h) um den Faktor 10 erhöht (siehe «Kontraindikationen»).
• -Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus):
• -Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Substrate von CYP3A4/5 zeigte eine starke Hemmung, bei erster Gabe genauso wie im Steady State von Aptivus/Ritonavir. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit einem Substrat der P-gp erfolgte eine mässige Hemmung der P-gp bei erster Gabe von Aptivus/Ritonavir, jedoch keine Hemmung der P-gp im Steady State. Gleichartige Effekte könnten mit diesen Immunsuppressiva erwartet werden, jedoch ist der Nettoeffekt der teils entgegengesetzten Auswirkungen nicht vorhersehbar. Eine Blutspiegelbestimmung dieser Immunsuppressiva wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Aptivus/Ritonavir eingenommen werden.
• -Warfarin und andere orale Antikoagulanzien:
• -Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Warfarin zeigte eine Erhöhung der S-Warfarin Exposition um 18% bei erster Gabe von Aptivus/Ritonavir sowie um 12% im Steady State von Aptivus/Ritonavir, was eine Erhöhung der INR (International Normalised Ratio)-Werte und des Blutungsrisikos als Folge haben kann.
• +Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus): Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Substrate von CYP3A4/5 zeigte eine starke Hemmung, bei erster Gabe genauso wie im Steady State von Aptivus/Ritonavir. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit einem Substrat der P-gp erfolgte eine mässige Hemmung der P-gp bei erster Gabe von Aptivus/Ritonavir, jedoch keine Hemmung der P-gp im Steady State. Gleichartige Effekte könnten mit diesen Immunsuppressiva erwartet werden, jedoch ist der Nettoeffekt der teils entgegengesetzten Auswirkungen nicht vorhersehbar. Eine Blutspiegelbestimmung dieser Immunsuppressiva wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Aptivus/Ritonavir eingenommen werden.
• +Warfarin und andere orale Antikoagulanzien: Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Warfarin zeigte eine Erhöhung der S-Warfarin Exposition um 18% bei erster Gabe von Aptivus/Ritonavir sowie um 12% im Steady State von Aptivus/Ritonavir, was eine Erhöhung der INR (International Normalised Ratio)-Werte und des Blutungsrisikos als Folge haben kann.
• -Fluticasonpropionat (Wechselwirkung mit Ritonavir): In einer klinischen Prüfung wurde Ritonavir (100 mg Kapseln zweimal täglich) zusammen mit intranasalem Fluticasonpropionat (50 µg viermal täglich) 7 Tage lang von gesunden Probanden angewendet. Dabei stieg der Fluticasonpropionat Plasmaspiegel signifikant an, während der Spiegel des körpereigenen Cortisols um ca. 86% sank (90%-Konfidenzintervall: 82-89%). Noch grössere Effekte sind bei Inhalation von Fluticasonpropionat zu erwarten. Systemische Corticosteroid-Wirkungen, einschliesslich Cushing-Syndrom und Nebennierenrinden-Suppression, sind bei Patienten aufgetreten, die Ritonavir zusammen mit inhaliertem oder intranasalem Fluticasonpropionat angewendet haben. Dies könnte auch bei anderen Corticosteroiden auftreten, die von CYP3A verstoffwechselt werden, z.B. Budesonid. Infolge dessen wird die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und diesen Glucocorticoiden nicht empfohlen, sofern nicht der mögliche Nutzen die Risiken der systemischen Corticosteroid-Wirkungen überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Anzuraten ist eine Dosisreduktion des Glucocorticoids mit gleichzeitiger engmaschiger Überwachung im Hinblick auf lokale und systemische Effekte, oder ein Wechsel zu einem Glucocorticoid, das kein Substrat von CYP3A4 ist (z.B. Beclomethason). Das Absetzen des Glucocorticoids erfordert eine ausschleichende Dosisreduktion über einen längeren Zeitraum. Die Auswirkungen einer hohen systemischen Fluticason-Exposition auf den Ritonavir-Plasmaspiegel sind noch nicht bekannt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Fluticasonpropionat (Wechselwirkung mit Ritonavir): In einer klinischen Prüfung wurde Ritonavir (100 mg Kapseln zweimal täglich) zusammen mit intranasalem Fluticasonpropionat (50 µg viermal täglich) 7 Tage lang von gesunden Probanden angewendet. Dabei stieg der Fluticasonpropionat Plasmaspiegel signifikant an, während der Spiegel des körpereigenen Cortisols um ca. 86% sank (90%-Konfidenzintervall: 82 - 89%). Noch grössere Effekte sind bei Inhalation von Fluticasonpropionat zu erwarten. Systemische Corticosteroid-Wirkungen, einschliesslich Cushing-Syndrom und Nebennierenrinden-Suppression, sind bei Patienten aufgetreten, die Ritonavir zusammen mit inhaliertem oder intranasalem Fluticasonpropionat angewendet haben. Dies könnte auch bei anderen Corticosteroiden auftreten, die von CYP3A verstoffwechselt werden, z.B. Budesonid. Infolge dessen wird die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und diesen Glucocorticoiden nicht empfohlen, sofern nicht der mögliche Nutzen die Risiken der systemischen Corticosteroid-Wirkungen überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Anzuraten ist eine Dosisreduktion des Glucocorticoids mit gleichzeitiger engmaschiger Überwachung im Hinblick auf lokale und systemische Effekte, oder ein Wechsel zu einem Glucocorticoid, das kein Substrat von CYP3A4 ist (z.B. Beclomethason). Das Absetzen des Glucocorticoids erfordert eine ausschleichende Dosisreduktion über einen längeren Zeitraum. Die Auswirkungen einer hohen systemischen Fluticason-Exposition auf den Ritonavir-Plasmaspiegel sind noch nicht bekannt.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -In Übereinstimmung mit der Empfehlung für HIV-infizierte Mütter, ihre Säuglinge unter keinen Umständen zu stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden, sollten Mütter abstillen, sobald sie Aptivus erhalten.
• +In Übereinstimmung mit der Empfehlung für HIV-infizierte Mütter, ihre Säuglinge unter keinen Umständen zu stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden, sollten Mütter abstillen, sobald sie Aptivus erhalten
• -Es sollte bei der Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen beachtet werden, dass Benommenheit, Müdigkeit und Schläfrigkeit bekannte Nebenwirkungen von Aptivus sind, es wird deshalb bei potentiell gefährlichen Tätigkeiten wie Autofahren oder dem Bedienen von Maschinen Vorsicht empfohlen.
• -
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Bei Teilnehmern an den RESIST-Studien, die Aptivus/Ritonavir erhielten, war das Blutungsrisiko erhöht: Nach 24 Wochen lag das relative Risiko bei 1,98 (95%-Konfidenzintervall: 1,03–3,80). Nach 48 Wochen betrug das relative Risiko noch 1,27 (Konfidenzintervall: 0,76-2,12). Ein Muster für das Auftreten von Blutungen war nicht erkennbar und bei den Koagulations-Parametern gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Die Bedeutung dieser Befunde wird weiter untersucht.
• +Bei Teilnehmern an den RESIST-Studien, die Aptivus/Ritonavir erhielten, war das Blutungsrisiko erhöht: Nach 24 Wochen lag das relative Risiko bei 1,98 (95%-Konfidenzintervall: 1,03 – 3,80). Nach 48 Wochen betrug das relative Risiko nach 1,27 (Konfidenzintervall: 0,76 -2,12). Ein Muster für das Auftreten von Blutungen war nicht erkennbar und bei den Koagulations-Parametern gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Die Bedeutung dieser Befunde wird weiter untersucht.
• -Analog zu den in den Aptivus Studien behandelten Patienten ist ein erhöhtes IKB Risiko bereits früher bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung/AIDS beobachtet worden.
• +Analog zu den in den Aptivus Studien behandelten Patienten ist ein erhöhtes IKB Risiko bereits früher bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung / AIDS beobachtet worden.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade (Grad 1–4), die in klinischen Prüfungen der Phase III im Aptivus/Ritonavir-Arm (n = 749) berichtet wurden, sind im Folgenden aufgelistet. Die Auflistung erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit entsprechend der folgenden Einteilung: Sehr häufig: >1/10; Häufig: >1/100–<1/10.
• +Die häufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade (Grad 1 – 4), die in klinischen Prüfungen der Phase III im Aptivus/Ritonavir-Arm (n = 749) berichtet wurden, sind im Folgenden aufgelistet. Die Auflistung erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit entsprechend der folgenden Einteilung: Sehr häufig: > 1/10; Häufig: > 1/100 – < 1/10.
• -Klinisch bedeutsame mittelgradige bis schwere Nebenwirkungen, die bei weniger als 1% (<1/100) der erwachsenen Patienten in allen Phase-II- und Phase-III-Studien unter der 500 mg/200 mg Aptivus/Ritonavir Dosierung auftraten (n = 1397), sind im Folgenden angegeben. Die Auflistung erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit entsprechend der folgenden Einteilung: Gelegentlich: ≥1/1000-<1/100; Selten: <1/1000.
• +Klinisch bedeutsame mittelgradige bis schwere Nebenwirkungen, die bei weniger als 1% (< 1/100) der erwachsenen Patienten in allen Phase-II- und Phase-III-Studien unter der 500 mg/200 mg Aptivus/Ritonavir Dosierung auftraten (n = 1397), sind im Folgenden angegeben. Die Auflistung erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit entsprechend der folgenden Einteilung: Gelegentlich: ≥1/1000 - < 1/100; Selten: < 1/1000.
• -* Diese Nebenwirkung wurde in den entsprechenden.
• -Aptivus Studien nicht als zumindest in einem möglichen Zusammenhang stehende Nebenwirkung beobachtet. Die geschätzte Häufigkeit basiert auf der oberen Grenze des 95%-Konfidenzintervalls berechnet gemäss der EU-SPC-Guideline anhand der Gesamtheit der behandelten.
• +* Diese Nebenwirkung wurde in den entsprechenden
• +Aptivus Studien nicht als zumindest in einem möglichen Zusammenhang stehende Nebenwirkung beobachtet. Die geschätzte Häufigkeit basiert auf der oberen Grenze des 95%-Konfidenzintervalls berechnet gemäss der EU-SPC-Guideline anhand der Gesamtheit der behandelten
• -Während des weiteren Verlaufs der klinischen Studien RESIST-1 und RESIST-2 bis zu einer Dauer von 96 Wochen ist der Anteil der Patienten, welche ALAT- und/oder ASAT-Erhöhungen der Grade 2–4 entwickelt haben, von 26% in der 48. Woche auf 29,3% in der 96. Woche mit Aptivus/Ritonavir, gegenüber einer Erhöhung von 13,7% in der 48. Woche auf 14,6% in der 96. Woche mit Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir, gestiegen. Diese Ergebnisse zeigen, dass das Risiko, eine Transaminasewerteerhöhung zu entwickeln, während des 2. Behandlungsjahrs niedriger ist als während des 1. Jahrs. Der Anteil der Patienten, welche ALAT- und/oder ASAT-Erhöhungen der Grade 3–4 mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir entwickelt haben, stieg von 10,0% in der 48. Woche auf 14,7% in der 96. Woche. Im Arm mit Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir entwickelten sich die Werte von 3,4% (48. Woche) auf 4,5% (96. Woche).
• +Während des weiteren Verlaufs der klinischen Studien RESIST-1 und RESIST-2 bis zu einer Dauer von 96 Wochen ist der Anteil der Patienten, welche ALAT- und/oder ASAT-Erhöhungen der Grade 2 – 4 entwickelt haben, von 26% in der 48. Woche auf 29,3% in der 96. Woche mit Aptivus/Ritonavir, gegenüber einer Erhöhung von 13,7% in der 48. Woche auf 14,6% in der 96. Woche mit Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir, gestiegen. Diese Ergebnisse zeigen, dass das Risiko, eine Transaminasewerteerhöhung zu entwickeln, während des 2. Behandlungsjahrs niedriger ist als während des 1. Jahrs. Der Anteil der Patienten, welche ALAT- und/oder ASAT-Erhöhungen der Grade 3 – 4 mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir entwickelt haben, stieg von 10,0% in der 48. Woche auf 14,7% in der 96. Woche. Im Arm mit Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir entwickelten sich die Werte von 3,4% (48. Woche) auf 4,5% (96. Woche).
• -Gesamtzahl behandelter Patienten (N) 28
• -Ereignisse [n (%)]
• +Gesamtzahl behandelter Patienten (N) 28
• +Ereignisse [n (%)]
• -1 Umfasst Bauchschmerzen (n = 1) und Dyspepsie (n = 1) (n = 1).
• +1 Umfasst Bauchschmerzen (n = 1) und Dyspepsie (n = 1)
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: J05AE09
• +ATC-Code
• +J05AE09
• +Pharmakodynamik
• +
• -Tipranavir behält eine signifikante antivirale Aktivität (<4fache Resistenz) gegen die Mehrzahl der klinischen HIV-1-Isolate, die nach der Behandlung eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber den gegenwärtig zugelassenen Protease-Hemmern aufweisen: Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir und Saquinavir. Eine mehr als 10fache Resistenz gegenüber Tipranavir ist selten (<2,5% der untersuchten Isolate) bei Viren, die von mehrfach vorbehandelten Patienten stammen, welche bereits eine Behandlung mit mehreren peptidischen Protease-Hemmern erhalten haben.
• +Tipranavir behält eine signifikante antivirale Aktivität (< 4fache Resistenz) gegen die Mehrzahl der klinischen HIV-1-Isolate, die nach der Behandlung eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber den gegenwärtig zugelassenen Protease-Hemmern aufweisen: Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir und Saquinavir. Eine mehr als 10fache Resistenz gegenüber Tipranavir ist selten (< 2,5% der untersuchten Isolate) bei Viren, die von mehrfach vorbehandelten Patienten stammen, welche bereits eine Behandlung mit mehreren peptidischen Protease-Hemmern erhalten haben.
• -Bei RESIST-1 und RESIST-2 handelt es sich um laufende, randomisierte offene multizentrische Studien an HIV-positiven Patienten, welche bereits eine 3-Klassen-Kombinationsbehandlung erhalten hatten. Geprüft wird die Behandlung mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (500 mg/200 mg zweimal täglich) plus einer optimierten Begleittherapie (OBT), die für jeden Patienten individuell entsprechend der Resistenztests des Genotyps und der Krankengeschichte zusammengestellt wird. Das Vergleichsregime beinhaltet einen mit Ritonavir geboosterten Protease-Hemmer (CPI/r; ebenfalls individuell bestimmt) plus einer OBT. Als mit Ritonavir geboosterter Protease-Hemmer wurde Saquinavir, Amprenavir, Indinavir oder Lopinavir gewählt.
• +Bei RESIST-1 und RESIST-2 handelt es sich umlaufende, randomisierte offene multizentrische Studien an HIV-positiven Patienten, welche bereits eine 3-Klassen-Kombinationsbehandlung erhalten hatten. Geprüft wird die Behandlung mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (500 mg/200 mg zweimal täglich) plus einer optimierten Begleittherapie (OBT), die für jeden Patienten individuell entsprechend der Resistenztests des Genotyps und der Krankengeschichte zusammengestellt wird. Das Vergleichsregime beinhaltet einen mit Ritonavir geboosterten Protease-Hemmer (CPI/r; ebenfalls individuell bestimmt) plus einer OBT. Als mit Ritonavir geboosterter Protease-Hemmer wurde Saquinavir, Amprenavir, Indinavir oder Lopinavir gewählt.
• -In der primären Analyse der zusammengefassten RESIST-Studien wurden 1483 Patienten (Aptivus/Ritonavir n = 746, CPI/Ritonavir n = 737) berücksichtigt. Die Patientengruppen hatten ein medianes Alter von 43 Jahren (17-80) bzw. 42 Jahren (21-72) für Aptivus/Ritonavir bzw. CPI/Ritonavir. 84% bzw. 88% der Patienten waren männlich, 77% bzw. 74% Weisse, 12,6% bzw. 13,3% Schwarze und 0,7% bzw. 1,2% Asiaten für Aptivus/Ritonavir bzw. CPI/Ritonavir. In den Aptivus/Ritonavir- bzw. CPI/Ritonavir-Gruppen lag der mediane Ausgangswert der CD4-Zahlen bei 158 bzw. 166 Zellen/mm3 (interquartile ranges (IQRs): 66-285 bzw. 53-280 Zellen/mm3); der mediane Ausgangswert für die Plasma-HIV-1-RNA war 4,79 bzw. 4,80 log10 Kopien/ml (IQRs: 4,32-5,24 bzw. 4,25-5,27 log10 Kopien/ml). Ansprechen auf die Behandlung und Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Woche 48 sind in folgender Tabelle gezeigt.
• +In der primären Analyse der zusammengefassten RESIST-Studien wurden 1483 Patienten (Aptivus/Ritonavir n=746, CPI/Ritonavir n=737) berücksichtigt. Die Patientengruppen hatten ein medianes Alter von 43 Jahren (17-80) bzw. 42 Jahren (21-72) für Aptivus/Ritonavir bzw. CPI/Ritonavir. 84% bzw. 88% der Patienten waren männlich, 77% bzw. 74% Weisse, 12,6% bzw. 13,3% Schwarze und 0,7% bzw. 1,2% Asiaten für Aptivus/Ritonavir bzw. CPI/Ritonavir. In den Aptivus/Ritonavir- bzw. CPI/Ritonavir-Gruppen lag der mediane Ausgangswert der CD4-Zahlen bei 158 bzw. 166 Zellen/mm3 (interquartile ranges (IQRs): 66-285 bzw. 53-280 Zellen/mm3); der mediane Ausgangswert für die Plasma-HIV-1-RNA war 4,79 bzw. 4,80 log10 Kopien/ml (IQRs: 4,32-5,24 bzw. 4,25-5,27 log10 Kopien/ml). Ansprechen auf die Behandlung und Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Woche 48 sind in folgender Tabelle gezeigt.
• - Aptivus/Ritonavir (500/200 mg zweimal tägl.) + OBT (n = 746) CPI/Ritonavir*** + OBT (n = 737)
• + Aptivus/Ritonavir (500/200 mg zweimal tägl.) + OBT (n = 746) CPI/Ritonavir*** + OBT (n = 737)
• -• mit neu Enfuvirtid 60,5% (N = 75/124) 22,7% (N = 22/97)
• -• ohne Enfuvirtid 29,5% (N = 170/576) 14,3% (N = 86/602)
• +·mit neu Enfuvirtid 60,5% (N=75/124) 22,7% (N=22/97)
• +·ohne Enfuvirtid 29,5% (N=170/576) 14,3% (N=86/602)
• -Tabelle 1. Prozentsatz der Patienten mit Ansprechen auf die Behandlung in Woche 48 (bestätigter Rückgang der Viruslast um ≥1 log10 Kopien/ml gegenüber dem Ausgangswert), in Abhängigkeit vom Punktwert der Tipranavir-assoziierten Mutationen zu Studienbeginn und von der Anwendung von Enfuvirtid bei RESIST-Patienten
• - Neueinstellung auf ENF Keine Neueinstellung auf ENF1
• -Punktwert der TPVassoziierten Mutationen TPV/r CPI/r TPV/r CPI/r
• -0, 1 73% 21% 53% 25%
• -2 61% 43% 33% 17%
• -3 75% 23% 27% 14%
• -4 59% 19% 23% 8%
• -≥5 47% 15% 13% 13%
• -alle Patienten 61% 23% 29% 14%
• +Tabelle 1. Prozentsatz der Patienten mit Ansprechen auf die Behandlung in Woche 48 (bestätigter Rückgang der Viruslast um ≥1 log10 Kopien/ml gegenüber dem Ausgangswert), in Abhängigkeit vom Punktwert der Tipranavir-assoziierten Mutationen zu Studienbeginn und von der Anwendung von Enfuvirtid bei RESIST-Patienten.
• + Neueinstellung auf ENF Keine Neueinstellung auf ENF1
• +Punktwert der TPV-assoziierten Mutationen TPV/r CPI/r TPV/r CPI/r
• +0, 1 73 % 21 % 53 % 25 %
• +2 61 % 43 % 33 % 17 %
• +3 75 % 23 % 27 % 14 %
• +4 59 % 19 % 23 % 8 %
• +≥5 47 % 15 % 13 % 13 %
• +alle Patienten 61 % 23 % 29 % 14 %
• -Tabelle 2. Durchschnittlicher Rückgang der Viruslast von Studienbeginn bis Woche 48, in Abhängigkeit vom Punktwert der Tipranavir-assoziierten Mutationen zu Studienbeginn und von der Anwendung von Enfuvirtid bei RESIST-Patienten
• - Neueinstellung auf ENF Keine Neueinstellung auf ENF1
• -Punktwert der TPVassoziierten Mutationen TPV/r CPI/r TPV/r CPI/r
• +Tabelle 2. Durchschnittlicher Rückgang der Viruslast von Studienbeginn bis Woche 48, in Abhängigkeit vom Punktwert der Tipranavir-assoziierten Mutationen zu Studienbeginn und von der Anwendung von Enfuvirtid bei RESIST-Patienten.
• + Neueinstellung auf ENF Keine Neueinstellung auf ENF1
• +Punktwert der TPV-assoziierten Mutationen TPV/r CPI/r TPV/r CPI/r
• -1 Patienten ohne ENF-Behandlung und mit ENF vorbehandelte Patienten, die mit ENF weiterbehandelt wurden.
• +1 Patienten ohne ENF-Behandlung und mit ENF vorbehandelte Patienten, die mit ENF weiterbehandelt wurden
• +Klinische Wirksamkeit
• -Pharmakokinetik bei Erwachsenen
• +Erwachsenen
• - Frauen (n = 14) Männer (n = 106)
• + Frauen (n = 14) Männer (n = 106)
• -a Angabe der pharmakokinetischen Parameter als Mittelwert ± Standardabweichung.
• +a Angabe der pharmakokinetischen Parameter als Mittelwert ± Standardabweichung
• - Tipranavir/Ritonavir Weichkapseln
• + Tipranavir/Ritonavir Weichkapseln
• -a Angabe der pharmakokinetischen Parameter als Mittelwert ± Standardabweichung.
• -Auf Grund einer besseren Verträglichkeit von Ritonavir mit dem Essen und der Wichtigkeit, Aptivus zusammen mit Ritonavir einzunehmen, sollte Aptivus in Kombination mit Ritonavir mit dem Essen eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +a Angabe der pharmakokinetischen Parameter als Mittelwert ± Standardabweichung
• +Auf Grund einer besseren Verträglichkeit von Ritonavir mit dem Essen und der Wichtigkeit, Aptivus zusammen mit Ritonavir einzunehmen, sollte Aptivus in Kombination mit Ritonavir mit dem Essen eingenommen werden (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• -Tipranavir wird hochgradig an Plasmaproteine gebunden (>99,9%). In Blutproben von gesunden Probanden und von HIV-1-positiven Personen, die Aptivus ohne Ritonavir erhielten, wurde für beide Gruppen ein vergleichbarer Anteil von ungebundenem Tipranavir im Plasma gefunden (gesunde Probanden 0,015% ± 0,006%; HIV-positive Personen 0,019% ± 0,076%). Die Gesamt-Plasmakonzentration an Tipranavir in diesen Blutproben lag bei 9 bis 82 µM. In diesem Konzentrationsbereich scheint der Anteil von ungebundenem Tipranavir unabhängig von der Gesamtkonzentration zu sein.
• +Tipranavir wird hochgradig an Plasmaproteine gebunden (> 99,9%). In Blutproben von gesunden Probanden und von HIV-1-positiven Personen, die Aptivus ohne Ritonavir erhielten, wurde für beide Gruppen ein vergleichbarer Anteil von ungebundenem Tipranavir im Plasma gefunden (gesunde Probanden 0,015% ± 0,006%; HIV-positive Personen 0,019% ± 0,076%). Die Gesamt-Plasmakonzentration an Tipranavir in diesen Blutproben lag bei 9 bis 82 µM. In diesem Konzentrationsbereich scheint der Anteil von ungebundenem Tipranavir unabhängig von der Gesamtkonzentration zu sein.
• -14C-Tipranavir wurde an Probanden verabreicht (n = 8), die sich mit einer Dosierung von 500 mg Aptivus und 200 mg Ritonavir zweimal täglich im Steady State befanden. Es zeigte sich, dass die meiste Radioaktivität (median 82,3%) mit den Faeces ausgeschieden wurde, während nur median 4,4% der eingesetzten Radioaktivität im Urin wieder gefunden wurde. Ausserdem wurde der grösste Teil der Radioaktivität (56%) zwischen 24 und 96 Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden. Die effektive mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Tipranavir und Ritonavir bei gesunden Probanden (n = 67) und HIV-infizierten erwachsenen Patienten (n = 120) lag bei etwa 4,8 bzw. 6,0 Stunden im Steady State mit einer Dosis von 500 mg/200 mg zweimal täglich, mit einer leichten Mahlzeit eingenommen.
• +14C-Tipranavir wurde an Probanden verabreicht (n = 8), die sich mit einer Dosierung von 500 mg Aptivus und 200 mg Ritonavir zweimal täglich im Steady State befanden. Es zeigte sich, dass die meiste Radioaktivität (median 82,3%) mit den Faeces ausgeschieden wurde, während nur median 4,4% der eingesetzten Radioaktivität im Urin wiedergefunden wurde. Ausserdem wurde der grösste Teil der Radioaktivität (56%) zwischen 24 und 96 Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden. Die effektive mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Tipranavir und Ritonavir bei gesunden Probanden (n = 67) und HIV-infizierten erwachsenen Patienten (n = 120) lag bei etwa 4,8 bzw. 6,0 Stunden im Steady State mit einer Dosis von 500 mg/200 mg zweimal täglich, mit einer leichten Mahlzeit eingenommen.
• -Alter, Geschlecht und Rasse: Die zurzeit zur Verfügung stehenden Daten sind begrenzt und erlauben keine definitive Auswertung. Diese lassen jedoch vermuten, dass sich das pharmakokinetische Profil bei Älteren nicht ändert und bei verschiedenen Rassen vergleichbar ist. Im Gegensatz dazu zeigen die Untersuchungen der Plasma-Talspiegel von Tipranavir im Steady-state 10-14 Stunden nach der Einnahme (RESIST-1 und RESIST-2 Studien), dass Frauen eine allgemein höhere Tipranavir-Konzentration als Männer aufweisen. Nach 4-wöchiger Anwendung von Aptivus in Kombination mit Ritonavir (500 mg/200 mg) zweimal täglich betrugen die mittleren Plasma-Talspiegel von Tipranavir 43,9 µM bei Frauen und 31,1 µM bei Männern. Diese Konzentrationsunterschiede erfordern jedoch keine Dosisanpassung.
• -Nierenfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Tipranavir wurde nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht. Da jedoch die renale Tipranavir-Ausscheidung unbedeutend ist, ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Verringerung der gesamten Ausscheidung nicht zu erwarten.
• -Leberfunktionsstörungen: In einer klinischen Prüfung wurden 9 Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) mit 9 Kontrollpersonen verglichen. Nach einmaliger und mehrfacher Einnahme von Tipranavir und Ritonavir war die Plasmakonzentration bei Patienten mit Leberinsuffizienz erhöht, lag jedoch immer noch im Bereich, der in klinischen Prüfungen gefunden wurde. Bei milder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig, jedoch sollten die Patienten engmaschig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»).
• -Der Einfluss einer mittelgradigen (Child-Pugh Klasse B) oder schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) auf die Pharmakokinetik sowohl von Tipranavir als auch Ritonavir nach mehrfacher Einnahme wurde bis jetzt nicht untersucht. Aptivus ist bei mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Kontraindikationen»).
• -Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen
• +Die zurzeit zur Verfügung stehenden Daten sind begrenzt und erlauben keine definitive Auswertung. Diese lassen jedoch vermuten, dass sich das pharmakokinetische Profil bei Älteren nicht ändert und bei verschiedenen Rassen vergleichbar ist. Im Gegensatz dazu zeigen die Untersuchungen der Plasma-Talspiegel von Tipranavir im Steady-state 10-14 Stunden nach der Einnahme (RESIST-1 und RESIST-2 Studien), dass Frauen eine allgemein höhere Tipranavir-Konzentration als Männer aufweisen. Nach 4-wöchiger Anwendung von Aptivus in Kombination mit Ritonavir (500 mg/200 mg) zweimal täglich betrugen die mittleren Plasma-Talspiegel von Tipranavir 43,9 µM bei Frauen und 31,1 µM bei Männern. Diese Konzentrationsunterschiede erfordern jedoch keine Dosisanpassung.
• +Kinder und Jugendliche
• +Leberfunktionsstörungen
• +In einer klinischen Prüfung wurden 9 Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A) mit 9 Kontrollpersonen verglichen. Nach einmaliger und mehrfacher Einnahme von Tipranavir und Ritonavir war die Plasmakonzentration bei Patienten mit Leberinsuffizienz erhöht, lag jedoch immer noch im Bereich, der in klinischen Prüfungen gefunden wurde. Bei milder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig, jedoch sollten die Patienten engmaschig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»).
• +Der Einfluss einer mittelgradigen (Child-Pugh Klasse B) oder schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) auf die Pharmakokinetik sowohl von Tipranavir als auch Ritonavir nach mehrfacher Einnahme wurde bis jetzt nicht untersucht. Aptivus ist bei mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Kontraindikationen»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Tipranavir wurde nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht. Da jedoch die renale Tipranavir-Ausscheidung unbedeutend ist, ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Verringerung der gesamten Ausscheidung nicht zu erwarten.
• -Toxizität nach wiederholter Gabe
• -Tiertoxikologische Studien in verschiedenen Spezies wurden mit Tipranavir allein sowie mit Tipranavir in Kombination mit Ritonavir (Gewichtsverhältnis 3,75:1) durchgeführt. Studien zur Anwendung von Tipranavir in Kombination mit Ritonavir ergaben keine zusätzlichen toxischen Effekte im Vergleich zu Studien zur Toxizität mit Tipranavir allein.
• -Die vorherrschenden Effekte einer wiederholten Anwendung von Tipranavir betrafen bei allen toxikologisch getesteten Spezies den Gastrointestinaltrakt (Erbrechen, weicher Stuhl, Diarrhoe) und die Leber (Hypertrophie). Die Auswirkungen waren nach Beendigung der Therapie reversibel. Weitere Veränderungen schliessen Blutungen bei Ratten nach hoher Dosierung (spezifisch für Nagetiere) ein. Die an Ratten beobachteten Blutungen waren mit verlängerter Prothrombinzeit (PT) und aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) assoziiert. Die Mehrzahl der Effekte in den Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe trat bei einem systemischen Expositionsniveau auf, welches äquivalent dem oder sogar niedriger als der Humanexpositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung war.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Untersuchung an Ratten mit Tipranavir in einem systemischen Expositionsbereich (AUC), der dem Humanexpositionsbereich in der klinischen Dosierung äquivalent ist, ergab sich kein negativer Einfluss auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität.
• -Bei den Muttertieren hatte Tipranavir auf einem systemischen Expositionsniveau, welches annährend äquivalent dem oder niedriger als der Humanexpositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung (Aptivus/Ritonavir 500 mg/200 mg zweimal täglich) war, keinen teratogenen Effekt.
• -Bei Ratten wurde bei einer Tipranavir-Exposition, die dem 0,8fachen der Humanexposition in der klinischen Dosierung entspricht, eine fetale Toxizität (verminderte sternale Knochenbildung und verringertes Körpergewicht) festgestellt. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten ergaben sich für Tipranavir bei maternaltoxischer Dosierung mit dem annähernd 0,8fachen der Humanexposition bei den Nachkommen Wachstumshemmungen.
• -Genotoxizität/Karzinogenität
• -Langzeituntersuchungen zur Karzinogenität an Ratten und Mäusen wurden abgeschlossen und zeigten einen Tumor fördernden Effekt, welcher auf ein in diesen Spezies besonders ausgeprägtes Potenzial zur hepatischen Enzyminduktion zurückgeführt wird. Diese Befunde werden somit als klinisch nicht relevant betrachtet. Verschiedene in vitro- und in vivo-Untersuchungsreihen zeigten keine Hinweise auf eine Genotoxizität von Tipranavir.
• -Tipranavir hatte in vitro einen hemmenden Effekt (IC50 von 2,9 µM in einer Protein freien Umgebung) auf den HERG-assoziierten Kaliumkanal. In Versuchen in vitro an Meerschweinchen-Papillarmuskeln, und in EKG-Studien in vivo an bewussten Hunden nach einer Einmalgabe, wurden bei gleichen Konzentrationen keine Wirkungen bezüglich der QT-Interval-Verlängerung auf die Länge des Aktionspotentials beobachtet.
• -
• +Tipranavir hatte in vitro einen hemmenden Effekt (IC50 von 2.9 µM in einer Proteinfreien Umgebung) auf den HERG-assoziierten Kaliumkanal. In Versuchen in vitro an Meerschweinchen-Papillarmuskeln, und in EKG-Studien in vivo an bewussten Hunden nach einer Einmalgabe, wurden bei gleichen Konzentrationen keine Wirkungen bezüglich der QT-Interval-Verlängerung auf die Länge des Aktionspotentials beobachtet.
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +In einer Untersuchung an Ratten mit Tipranavir in einem systemischen Expositionsbereich (AUC), der dem Humanexpositionsbereich in der klinischen Dosierung äquivalent ist, ergab sich kein negativer Einfluss auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität.
• +Bei den Muttertieren hatte Tipranavir auf einem systemischen Expositionsniveau, welches annährend äquivalent dem oder niedriger als der Humanexpositionsbereich in der empfohlenen klinischen Dosierung (Aptivus/Ritonavir 500 mg/200 mg zweimal täglich) war, keinen teratogenen Effekt.
• +Bei Ratten wurde bei einer Tipranavir-Exposition, die dem 0.8fachen der Humanexposition in der klinischen Dosierung entspricht, eine fetale Toxizität (verminderte sternale Knochenbildung und verringertes Körpergewicht) festgestellt. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten ergaben sich für Tipranavir bei maternaltoxischer Dosierung mit dem annähernd 0.8fachen der Humanexposition bei den Nachkommen Wachstumshemmungen.
• +Karzinogenität
• +Langzeituntersuchungen zur Karzinogenität an Ratten und Mäusen wurden abgeschlossen und zeigten einen Tumor fördernden Effekt, welcher auf ein in diesen Spezies besonders ausgeprägtes Potenzial zur hepatischen Enzyminduktion zurückgeführt wird. Diese Befunde werden somit als klinisch nicht relevant betrachtet. Verschiedene in vitro- und in vivo-Untersuchungsreihen zeigten keine Hinweise auf eine Genotoxizität von Tipranavir.
• -Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise
• -Die Aptivus Weichkapseln sollten im Kühlschrank (+2 bis +8 °C) gelagert werden. Nach dem Öffnen unter 25 °C aufbewahren und innerhalb von 2 Monaten aufbrauchen.
• +Haltbarkeit
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Nach dem Öffnen 2 Monate haltbar.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Weichkapseln 250 mg: 120
• -Abgabekategorie: A
• +Aptivus, 250 mg Weichkapseln, 120 Kapseln (A).
• -Mai 2014.
• +September 2019.