• -·Trägerschicht: Aluminisierte, silikonisierte Polyesterfolie, überzogen auf der Aussenseite mit einer Pigmentschicht.
• -·Selbstklebende Matrixschicht: Silikonkleber, Povidon K 90, Natriummetabisulfit (E223), Ascorbylpalmitat (E304) und Alpha-Tocopherol (E307).
• -·Schutzfolie: Transparente mit Fluorpolymer überzogene Polyesterfolie.
• +-Trägerschicht: Aluminisierte, silikonisierte Polyesterfolie, überzogen auf der Aussenseite mit einer Pigmentschicht.
• +-Selbstklebende Matrixschicht: Silikonkleber, Povidon K 90, Natriummetabisulfit (E223), Ascorbylpalmitat (E304) und Alpha-Tocopherol (E307).
• +-Schutzfolie: Transparente mit Fluorpolymer überzogene Polyesterfolie.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Bei Neupro handelt es sich um ein dünnes, beiges, quadratisch geformtes, transdermales Pflaster mit abgerundeten Ecken vom Matrixtyp, welches aus drei Schichten besteht.
• +Neupro 1 mg/24 h enthält 2,25 mg Rotigotin bei einer Pflastergrösse von 5 cm², wobei in 24 Stunden nominal 1 mg Rotigotin freigesetzt werden.
• +Neupro 2 mg/24 h enthält 4,5 mg Rotigotin bei einer Pflastergrösse von 10 cm², wobei in 24 Stunden nominal 2 mg Rotigotin freigesetzt werden.
• +Neupro 3 mg/24 h enthält 6,75 mg Rotigotin bei einer Pflastergrösse von 15 cm², wobei in 24 Stunden nominal 3 mg Rotigotin freigesetzt werden.
• +Neupro 4 mg/24 h enthält 9,0 mg Rotigotin bei einer Pflastergrösse von 20 cm², wobei in 24 Stunden nominal 4 mg Rotigotin freigesetzt werden.
• +Neupro 6 mg/24 h enthält 13,5 mg Rotigotin bei einer Pflastergrösse von 30 cm², wobei in 24 Stunden nominal 6 mg Rotigotin freigesetzt werden.
• +Neupro 8 mg/24 h enthält 18,0 mg Rotigotin bei einer Pflastergrösse von 40 cm², wobei in 24 Stunden nominal 8 mg Rotigotin freigesetzt werden.
• -Neupro wird eingesetzt als Monotherapie (d.h. ohne Levodopa) zur symptomatischen Behandlung bei idiopathischer Parkinson-Erkrankung im Frühstadium oder in Kombination mit Levodopa, d.h. während des Krankheitsverlaufs, einschliesslich der Spätstadien, wenn die Wirksamkeit von Levodopa nachlässt oder unbeständig ist und es zu Schwankungen der therapeutischen Wirkung kommt (am Ende eines Dosisintervalls oder während «On-off»-Fluktuationen).
• +Neupro wird eingesetzt als Monotherapie (d.h. ohne Levodopa) zur symptomatischen Behandlung bei idiopathischer Parkinson-Erkrankung im Frühstadium oder in Kombination mit Levodopa, d.h. während des Krankheitsverlaufs, einschliesslich der Spätstadien, wenn die Wirksamkeit von Levodopa nachlässt oder unbeständig ist und es zu Schwankungen der therapeutischen Wirkung kommt (am Ende eines Dosisintervalls oder während "On-off" -Fluktuationen).
• -Neupro sollte ausschleichend abgesetzt werden. Die Tagesdosis sollte dabei in Schritten von 1 mg/24 h, vorzugsweise jeden zweiten Tag, bis zum vollständigen Absetzen von Neupro reduziert werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen, malignes neuroleptisches Syndrom und Dopaminagonisten-Entzugssyndrom»). Mit dieser Vorgehensweise wurde kein Rebound (Verschlimmerung der Symptome über die ursprüngliche Intensität hinaus) nach Absetzen der Behandlung beobachtet.
• +Neupro sollte ausschleichend abgesetzt werden. Die Tagesdosis sollte dabei in Schritten von 1 mg/24 h, vorzugsweise jeden zweiten Tag, bis zum vollständigen Absetzen von Neupro reduziert werden (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen, malignes neuroleptisches Syndrom und Dopaminagonisten-Entzugssyndrom" ). Mit dieser Vorgehensweise wurde kein Rebound (Verschlimmerung der Symptome über die ursprüngliche Intensität hinaus) nach Absetzen der Behandlung beobachtet.
• -Falls die Anwendung von Neupro abgebrochen werden muss, ist die Behandlung ausschleichend zu beenden. Die Tagesdosis soll in Schritten zu 2 mg/24 h bis zum vollständigen Absetzen von Neupro vermindert werden, wobei vorzugsweise jeden zweiten Tag eine Dosisminderung vorgenommen werden soll (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen, malignes neuroleptisches Syndrom und Dopaminagonisten-Entzugssyndrom»).
• +Falls die Anwendung von Neupro abgebrochen werden muss, ist die Behandlung ausschleichend zu beenden. Die Tagesdosis soll in Schritten zu 2 mg/24 h bis zum vollständigen Absetzen von Neupro vermindert werden, wobei vorzugsweise jeden zweiten Tag eine Dosisminderung vorgenommen werden soll (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen, malignes neuroleptisches Syndrom und Dopaminagonisten-Entzugssyndrom" ).
• -Da die Therapie mit Neupro mit einer niedrigen Dosis eingeleitet wird und diese gemäss der klinischen Verträglichkeit bis zur Erzielung einer optimalen therapeutischen Wirkung schrittweise titriert wird, ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts, Gewichts bzw. Alters erforderlich (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Da die Therapie mit Neupro mit einer niedrigen Dosis eingeleitet wird und diese gemäss der klinischen Verträglichkeit bis zur Erzielung einer optimalen therapeutischen Wirkung schrittweise titriert wird, ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts, Gewichts bzw. Alters erforderlich (siehe "Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Neupro wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht untersucht und ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Neupro wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht untersucht und ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Auch bei einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion kann es zu einer unerwarteten Akkumulation von Rotigotin kommen (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Auch bei einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion kann es zu einer unerwarteten Akkumulation von Rotigotin kommen (siehe "Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -Das Pflaster soll auf saubere, trockene, unverletzte, gesunde Haut im Bereich des Bauches, auf dem Oberschenkel, der Hüfte, Flanke, Schulter und/oder dem Oberarm aufgeklebt werden. Um eine potenzielle Reizung möglichst zu vermeiden, ist jedes weitere Pflaster auf einer anderen Hautstelle anzuwenden (z.B. von der rechten zur linken Seite und von der oberen Körperhälfte zur unteren). Eine erneute Anwendung an einer zuvor bereits verwendeten Hautstelle innerhalb von 14 Tagen soll vermieden werden. Der Wechsel des Applikationsortes kann zu schwankenden Plasmaspiegeln führen. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass dies einen relevanten Einfluss auf das klinische Ergebnis hat (siehe «Pharmakokinetik»). Das Pflaster soll an einer Stelle aufgeklebt werden, an der es nicht durch zu enge Kleidung zu einer Reibung kommt, da es sich sonst ablösen könnte. Falls das Pflaster auf einer behaarten Stelle aufgebracht werden muss, ist dieser Bereich mindestens 3 Tage vor Anwendung des Pflasters zu rasieren.
• +Das Pflaster soll auf saubere, trockene, unverletzte, gesunde Haut im Bereich des Bauches, auf dem Oberschenkel, der Hüfte, Flanke, Schulter und/oder dem Oberarm aufgeklebt werden. Um eine potenzielle Reizung möglichst zu vermeiden, ist jedes weitere Pflaster auf einer anderen Hautstelle anzuwenden (z.B. von der rechten zur linken Seite und von der oberen Körperhälfte zur unteren). Eine erneute Anwendung an einer zuvor bereits verwendeten Hautstelle innerhalb von 14 Tagen soll vermieden werden. Der Wechsel des Applikationsortes kann zu schwankenden Plasmaspiegeln führen. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass dies einen relevanten Einfluss auf das klinische Ergebnis hat (siehe "Pharmakokinetik" ). Das Pflaster soll an einer Stelle aufgeklebt werden, an der es nicht durch zu enge Kleidung zu einer Reibung kommt, da es sich sonst ablösen könnte. Falls das Pflaster auf einer behaarten Stelle aufgebracht werden muss, ist dieser Bereich mindestens 3 Tage vor Anwendung des Pflasters zu rasieren.
• -Wenn ein Parkinson-Patient unter der Behandlung mit Rotigotin unzureichend kontrolliert ist, kann die Umstellung auf einen anderen Dopaminagonisten einen zusätzlichen Nutzen bringen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik»).
• +Wenn ein Parkinson-Patient unter der Behandlung mit Rotigotin unzureichend kontrolliert ist, kann die Umstellung auf einen anderen Dopaminagonisten einen zusätzlichen Nutzen bringen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik" ).
• -Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Neupro beim Steuern von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten ist. Patienten, bei denen es bereits zu Somnolenz und/oder einer plötzlichen Schlafattacke gekommen ist, dürfen kein Fahrzeug steuern oder Maschinen bedienen (siehe auch «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• +Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Neupro beim Steuern von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten ist. Patienten, bei denen es bereits zu Somnolenz und/oder einer plötzlichen Schlafattacke gekommen ist, dürfen kein Fahrzeug steuern oder Maschinen bedienen (siehe auch "Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen" ).
• -Bei plötzlichem Absetzen einer dopaminergen Therapie wurden Symptome beobachtet, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hindeuteten. Daher wird ein Ausschleichen der Behandlung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung, Beendigung der Behandlung»).
• +Bei plötzlichem Absetzen einer dopaminergen Therapie wurden Symptome beobachtet, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hindeuteten. Daher wird ein Ausschleichen der Behandlung empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung, Beendigung der Behandlung" ).
• -Symptome, die auf ein Dopaminagonisten-Entzugssyndrom hinweisen (z.B. Schmerzen, Müdigkeit, Depressionen, Schwitzen und Angstzustände), wurden bei einem plötzlichen Absetzen der dopaminergen Therapie berichtet. Daher wird empfohlen, die Behandlung schrittweise zu reduzieren und ein abruptes Absetzen zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung, Beendigung der Behandlung»).
• +Symptome, die auf ein Dopaminagonisten-Entzugssyndrom hinweisen (z.B. Schmerzen, Müdigkeit, Depressionen, Schwitzen und Angstzustände), wurden bei einem plötzlichen Absetzen der dopaminergen Therapie berichtet. Daher wird empfohlen, die Behandlung schrittweise zu reduzieren und ein abruptes Absetzen zu vermeiden (siehe "Dosierung/Anwendung, Beendigung der Behandlung" ).
• -Patienten, die mit Dopaminagonisten behandelt werden, sollten keine Neuroleptika als antiemetische Substanzen erhalten (siehe «Interaktionen»).
• +Patienten, die mit Dopaminagonisten behandelt werden, sollten keine Neuroleptika als antiemetische Substanzen erhalten (siehe "Interaktionen" ).
• -Basierend auf zwei offenen Follow-up-Studien über einen Zeitraum von einem Jahr wurden Symptome, die die klinisch relevante und nicht relevante Augmentation widerspiegelten, in einer Häufigkeit von 9,4% beobachtet. Hingegen wurde in zwei 6-monatigen doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien eine klinisch relevante Augmentation bei 1,5% der mit Rotigotin behandelten Patienten gegenüber 0,5% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. In zwei offenen Follow-up-Studien über einen Zeitraum von einem Jahr lag die Rate klinisch relevanter Augmentation bei 2,9%. Keiner dieser Patienten brach die Behandlung aufgrund einer Augmentation ab. Daten einer offenen Behandlungsstudie über 5 Jahre zeigen eine Augmentation bei 11,9% der mit der für RLS zugelassenen Dosierung (1–3 mg/24 h) behandelten Patienten; bei 5,1% wurde die Augmentation als klinisch signifikant beurteilt. Die meisten Fälle von Augmentation traten im ersten und zweiten Behandlungsjahr auf. Die in dieser Studie ebenfalls erlaubte Dosierung mit 4 mg/24 h war mit einer erhöhten Augmentationsrate verbunden. Eine 4 mg/24 h-Dosierung ist nicht für die Behandlung von RLS zugelassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Basierend auf zwei offenen Follow-up-Studien über einen Zeitraum von einem Jahr wurden Symptome, die die klinisch relevante und nicht relevante Augmentation widerspiegelten, in einer Häufigkeit von 9,4% beobachtet. Hingegen wurde in zwei 6-monatigen doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien eine klinisch relevante Augmentation bei 1,5% der mit Rotigotin behandelten Patienten gegenüber 0,5% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. In zwei offenen Follow-up-Studien über einen Zeitraum von einem Jahr lag die Rate klinisch relevanter Augmentation bei 2,9%. Keiner dieser Patienten brach die Behandlung aufgrund einer Augmentation ab. Daten einer offenen Behandlungsstudie über 5 Jahre zeigen eine Augmentation bei 11,9% der mit der für RLS zugelassenen Dosierung (1–3 mg/24 h) behandelten Patienten; bei 5,1% wurde die Augmentation als klinisch signifikant beurteilt. Die meisten Fälle von Augmentation traten im ersten und zweiten Behandlungsjahr auf. Die in dieser Studie ebenfalls erlaubte Dosierung mit 4 mg/24 h war mit einer erhöhten Augmentationsrate verbunden. Eine 4 mg/24 h-Dosierung ist nicht für die Behandlung von RLS zugelassen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Parkinson-Patienten ist die Häufigkeit einiger dopaminerger unerwünschten Wirkungen (z.B. Halluzinationen, Dyskinesien und periphere Ödeme) in Kombination mit Levodopa im Allgemeinen höher. Dies ist bei der Verschreibung von Rotigotin zu berücksichtigen (siehe «Interaktionen»).
• +Bei Parkinson-Patienten ist die Häufigkeit einiger dopaminerger unerwünschten Wirkungen (z.B. Halluzinationen, Dyskinesien und periphere Ödeme) in Kombination mit Levodopa im Allgemeinen höher. Dies ist bei der Verschreibung von Rotigotin zu berücksichtigen (siehe "Interaktionen" ).
• -Bei einigen Patienten wurde unter der Behandlung mit Neupro ein Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) beobachtet. Hierbei handelt es sich um eine Suchterkrankung, die zu einer übermässigen Anwendung dieses oder anderer dopaminerger Arzneimittel in steigender Dosierung führt. Vor Behandlungsbeginn müssen Patienten und Betreuer vor dem potenziellen Risiko der Entwicklung eines DDS gewarnt werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei einigen Patienten wurde unter der Behandlung mit Neupro ein Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) beobachtet. Hierbei handelt es sich um eine Suchterkrankung, die zu einer übermässigen Anwendung dieses oder anderer dopaminerger Arzneimittel in steigender Dosierung führt. Vor Behandlungsbeginn müssen Patienten und Betreuer vor dem potenziellen Risiko der Entwicklung eines DDS gewarnt werden (siehe auch "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Da es sich bei Rotigotin um einen Dopaminagonisten handelt, ist davon auszugehen, dass Dopaminantagonisten wie Neuroleptika (z.B. Phenothiazine, Butyrophenone, Thioxanthene) oder Metoclopramid die Wirksamkeit von Neupro mindern könnten. Eine gleichzeitige Anwendung soll daher vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Da es sich bei Rotigotin um einen Dopaminagonisten handelt, ist davon auszugehen, dass Dopaminantagonisten wie Neuroleptika (z.B. Phenothiazine, Butyrophenone, Thioxanthene) oder Metoclopramid die Wirksamkeit von Neupro mindern könnten. Eine gleichzeitige Anwendung soll daher vermieden werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Rotigotin (bis 4 mg/24 h) und Cimetidin (400 mg 2× täglich), einem Inhibitor von CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4, veränderte bei gesunden Probanden die Steady State Pharmakokinetik von Rotigotin nicht.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Rotigotin (bis 4 mg/24 h) und Cimetidin (400 mg 2× täglich), einem Inhibitor von CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4, veränderte bei gesunden Probanden die Steady State Pharmakokinetik von Rotigotin nicht.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Rotigotin (3 mg/24 h) führte zu keiner Beeinträchtigung der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol, 0,15 mg Levonorgestrel).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Rotigotin (3 mg/24 h) führte zu keiner Beeinträchtigung der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol, 0,15 mg Levonorgestrel).
• -Für Neupro liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf eine teratogene Wirkung schliessen (siehe auch «Präklinische Daten»).
• +Für Neupro liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf eine teratogene Wirkung schliessen (siehe auch "Präklinische Daten" ).
• -Mit Rotigotin behandelte und von Somnolenz und/oder plötzlichen Schlafattacken betroffene Patienten müssen angewiesen werden, bis zum Abklingen von solchen wiederkehrenden Episoden und von Somnolenz auf das Steuern eines Fahrzeugs bzw. auf Aktivitäten zu verzichten, bei denen eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit mit der Gefahr verbunden ist, sich selbst oder andere Personen schwer oder gar tödlich zu verletzen (z.B. Bedienen von Maschinen) (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sind über diese Problematik zu informieren und sollten von solchen Aktivitäten Abstand nehmen, bis ausreichende Erfahrungen über ihre Beeinträchtigung vorliegen.
• +Mit Rotigotin behandelte und von Somnolenz und/oder plötzlichen Schlafattacken betroffene Patienten müssen angewiesen werden, bis zum Abklingen von solchen wiederkehrenden Episoden und von Somnolenz auf das Steuern eines Fahrzeugs bzw. auf Aktivitäten zu verzichten, bei denen eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit mit der Gefahr verbunden ist, sich selbst oder andere Personen schwer oder gar tödlich zu verletzen (z.B. Bedienen von Maschinen) (siehe auch unter "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Patienten sind über diese Problematik zu informieren und sollten von solchen Aktivitäten Abstand nehmen, bis ausreichende Erfahrungen über ihre Beeinträchtigung vorliegen.
• -Neupro wurde mit Somnolenz, einschliesslich übermässiger Tagesschläfrigkeit sowie plötzlichen Schlafattacken in Verbindung gebracht. In vereinzelten Fällen kam es beim Führen eines Fahrzeugs zu «plötzlichem Einschlafen» und als Folge zu Autounfällen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• +Neupro wurde mit Somnolenz, einschliesslich übermässiger Tagesschläfrigkeit sowie plötzlichen Schlafattacken in Verbindung gebracht. In vereinzelten Fällen kam es beim Führen eines Fahrzeugs zu "plötzlichem Einschlafen" und als Folge zu Autounfällen (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen" ).
• -Das Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) ist eine Suchterkrankung, die bei einigen mit Neupro behandelten Patienten beobachtet wurde. Betroffene Patienten zeigen einen zwanghaften Missbrauch dopaminerger Arzneimittel mit Verwendung steigender und höherer Dosen als zur adäquaten Kontrolle der den Bewegungsablauf betreffenden Symptome erforderlich. Dies kann in einigen Fällen zu schweren Dyskinesien und psychiatrischen Symptomen führen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Das Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) ist eine Suchterkrankung, die bei einigen mit Neupro behandelten Patienten beobachtet wurde. Betroffene Patienten zeigen einen zwanghaften Missbrauch dopaminerger Arzneimittel mit Verwendung steigender und höherer Dosen als zur adäquaten Kontrolle der den Bewegungsablauf betreffenden Symptome erforderlich. Dies kann in einigen Fällen zu schweren Dyskinesien und psychiatrischen Symptomen führen (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschliesslich Neupro, behandelt wurden, können Spielzwang, verstärkter Libido, Hypersexualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschliesslich Neupro, behandelt wurden, können Spielzwang, verstärkter Libido, Hypersexualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Wenn ein Absetzen von Rotigotin notwendig wird, sollte dies stufenweise erfolgen, um einem malignen neuroleptischen Syndrom und einem Dopaminagonisten-Entzugssyndrom vorzubeugen (siehe «Dosierung/Anwendung, Beendigung der Behandlung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, malignes neuroleptisches Syndrom und Dopaminagonisten-Entzugssyndrom»).
• +Wenn ein Absetzen von Rotigotin notwendig wird, sollte dies stufenweise erfolgen, um einem malignen neuroleptischen Syndrom und einem Dopaminagonisten-Entzugssyndrom vorzubeugen (siehe "Dosierung/Anwendung, Beendigung der Behandlung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, malignes neuroleptisches Syndrom und Dopaminagonisten-Entzugssyndrom" ).
• -Die primären Wirksamkeitsparameter gegenüber Baseline wurden über die Veränderungen auf der International RLS Rating Scale (IRLS) und im CGI Teil 1 (Schweregrad der Erkrankung) gemessen. Für beide primären Endpunkte wurden statistisch signifikante Unterschiede gegenüber Placebo für die Dosen 1 mg/24 h, 2 mg/24 h und 3 mg/24 h nachgewiesen. Nach 6 Monaten Erhaltungstherapie bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem RLS verbesserte sich der Baseline-IRLS-Score von 30,7 auf 20,7 unter Placebo und von 30,2 auf 13,8 unter Neupro. Der adjustierte mittlere Unterschied betrug –6,5 Punkte (KI95% –8,7; –4,4, p <0,0001).
• -Die CGI-I Responderraten (deutlich verbessert, sehr deutlich verbessert) waren 43,0% für Placebo und 67,5% für Neupro (Unterschiede 24,5% KI95%; 14,2%; –34,8%, p <0,0001).
• +Die primären Wirksamkeitsparameter gegenüber Baseline wurden über die Veränderungen auf der International RLS Rating Scale (IRLS) und im CGI Teil 1 (Schweregrad der Erkrankung) gemessen. Für beide primären Endpunkte wurden statistisch signifikante Unterschiede gegenüber Placebo für die Dosen 1 mg/24 h, 2 mg/24 h und 3 mg/24 h nachgewiesen. Nach 6 Monaten Erhaltungstherapie bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem RLS verbesserte sich der Baseline-IRLS-Score von 30,7 auf 20,7 unter Placebo und von 30,2 auf 13,8 unter Neupro. Der adjustierte mittlere Unterschied betrug –6,5 Punkte (KI95% –8,7; –4,4, p <0,0001).
• +Die CGI-I Responderraten (deutlich verbessert, sehr deutlich verbessert) waren 43,0% für Placebo und 67,5% für Neupro (Unterschiede 24,5% KI95%; 14,2%; –34,8%, p <0,0001).
• -Primäre Outcome-Kriterien waren die skalische Bewertung der beiden Komponenten Aktivitäten des täglichen Lebens (Activities of Daily Living ADL, Teil II) und der Motorik (Teil III) der «Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)».
• +Primäre Outcome-Kriterien waren die skalische Bewertung der beiden Komponenten Aktivitäten des täglichen Lebens (Activities of Daily Living ADL, Teil II) und der Motorik (Teil III) der "Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)" .
• -In einer der doppelblinden Studien erhielten 177 Patienten Rotigotin und 96 Patienten Placebo. Beginnend mit 2 mg/24 h wurden die Patienten in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 6 mg/24 h auf die individuelle optimale Dosis Rotigotin oder Placebo eingestellt. Anschliessend erhielten die Patienten in jeder Behandlungsgruppe die für sie optimale Dosis über 6 Monate.
• -Am Ende der Erhaltungstherapie entsprach bei 91% der Patienten im Rotigotin-Arm die optimale Dosis der in dieser Studie zulässigen Höchstdosis von 6 mg/24 h. Eine Verbesserung um 20% wurde bei 48% der Patienten unter Rotigotin und bei 19% der Patienten unter Placebo beobachtet (Differenz 29% KI95% 18% – 39%, p <0,0001). Unter Rotigotin betrug die durchschnittliche Verbesserung beim UPDRS-Score (Teile II+III) –3,98 Punkte (Baseline 29,9 Punkte), während im Placebo-Behandlungsarm eine Verschlechterung von 1,31 Punkten beobachtet wurde (Baseline 30,0 Punkte). Die Differenz war mit 5,28 Punkten statistisch signifikant (p <0,0001).
• -In einer zweiten doppelblinden Studie erhielten 213 Patienten Rotigotin, 227 Patienten Ropinirol und 117 Patienten Placebo. Die Patienten wurden, beginnend mit 2 mg/24 h, über vier Wochen in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 8 mg/24 h auf die individuelle optimale Dosis Rotigotin eingestellt. In der Ropinirol-Gruppe wurden die Patienten über 13 Wochen auf die optimale Dosis von bis zu 24 mg/Tag eingestellt. Anschliessend erhielten die Patienten jeder Behandlungsgruppe über 6 Monate diese Erhaltungstherapie.
• -Am Ende der Erhaltungstherapie (Untersuchung Nr. 17 in der folgenden Graphik) entsprach bei 92% der Patienten im Rotigotin-Arm die optimale Dosis der zulässigen Höchstdosis von 8 mg/24 h. Eine Verbesserung um 20% wurde bei 52% der Patienten unter Rotigotin, 68% der Patienten unter Ropinirol und 30% der Patienten unter Placebo beobachtet (Differenz Rotigotin versus Placebo 21,7%, KI95% 11,1% – 32,4%; Differenz Ropinirol versus Placebo 38,4%, KI95% 28,1% – 48,6%; Differenz Ropinirol versus Rotigotin 16,6%, KI95% 7,6% – 25,7%). Die durchschnittliche Verbesserung beim UPDRS-Score (Teile II+III) betrug 6,83 Punkte (Baseline 33,2 Punkte) im Rotigotin-Arm, 10,78 Punkte im Ropinirol-Arm (Baseline 32,2 Punkte) und 2,33 Punkte im Placebo-Arm (Baseline 31,3 Punkte). Alle Unterschiede zwischen den aktiven Behandlungen und Placebo waren statistisch signifikant. In dieser Studie konnte die Nicht-Unterlegenheit von Rotigotin gegenüber Ropinirol nicht nachgewiesen werden.
• +In einer der doppelblinden Studien erhielten 177 Patienten Rotigotin und 96 Patienten Placebo. Beginnend mit 2 mg/24 h wurden die Patienten in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 6 mg/24 h auf die individuelle optimale Dosis Rotigotin oder Placebo eingestellt. Anschliessend erhielten die Patienten in jeder Behandlungsgruppe die für sie optimale Dosis über 6 Monate.
• +Am Ende der Erhaltungstherapie entsprach bei 91% der Patienten im Rotigotin-Arm die optimale Dosis der in dieser Studie zulässigen Höchstdosis von 6 mg/24 h. Eine Verbesserung um 20% wurde bei 48% der Patienten unter Rotigotin und bei 19% der Patienten unter Placebo beobachtet (Differenz 29% KI95% 18% – 39%, p <0,0001). Unter Rotigotin betrug die durchschnittliche Verbesserung beim UPDRS-Score (Teile II+III) –3,98 Punkte (Baseline 29,9 Punkte), während im Placebo-Behandlungsarm eine Verschlechterung von 1,31 Punkten beobachtet wurde (Baseline 30,0 Punkte). Die Differenz war mit 5,28 Punkten statistisch signifikant (p <0,0001).
• +In einer zweiten doppelblinden Studie erhielten 213 Patienten Rotigotin, 227 Patienten Ropinirol und 117 Patienten Placebo. Die Patienten wurden, beginnend mit 2 mg/24 h, über vier Wochen in wöchentlichen Schritten von 2 mg/24 h bis zu einer Höchstdosis von 8 mg/24 h auf die individuelle optimale Dosis Rotigotin eingestellt. In der Ropinirol-Gruppe wurden die Patienten über 13 Wochen auf die optimale Dosis von bis zu 24 mg/Tag eingestellt. Anschliessend erhielten die Patienten jeder Behandlungsgruppe über 6 Monate diese Erhaltungstherapie.
• +Am Ende der Erhaltungstherapie (Untersuchung Nr. 17 in der folgenden Graphik) entsprach bei 92% der Patienten im Rotigotin-Arm die optimale Dosis der zulässigen Höchstdosis von 8 mg/24 h. Eine Verbesserung um 20% wurde bei 52% der Patienten unter Rotigotin, 68% der Patienten unter Ropinirol und 30% der Patienten unter Placebo beobachtet (Differenz Rotigotin versus Placebo 21,7%, KI95% 11,1% – 32,4%; Differenz Ropinirol versus Placebo 38,4%, KI95% 28,1% – 48,6%; Differenz Ropinirol versus Rotigotin 16,6%, KI95% 7,6% – 25,7%). Die durchschnittliche Verbesserung beim UPDRS-Score (Teile II+III) betrug 6,83 Punkte (Baseline 33,2 Punkte) im Rotigotin-Arm, 10,78 Punkte im Ropinirol-Arm (Baseline 32,2 Punkte) und 2,33 Punkte im Placebo-Arm (Baseline 31,3 Punkte). Alle Unterschiede zwischen den aktiven Behandlungen und Placebo waren statistisch signifikant. In dieser Studie konnte die Nicht-Unterlegenheit von Rotigotin gegenüber Ropinirol nicht nachgewiesen werden.
• -In einer nachfolgenden multinationalen, offenen Multicenter-Studie wurde die Verträglichkeit der nächtlichen Umstellung von Ropinirol, Pramipexol oder Cabergolin auf ein transdermales Rotigotin-Pflaster und dessen Wirksamkeit auf die Symptome der idiopathischen Parkinson-Erkrankung untersucht. 116 Patienten wurden von der bisherigen oralen Therapie auf bis zu 8 mg/24 h Rotigotin umgestellt, von diesen waren 47 mit bis zu 9 mg Ropinirol pro Tag behandelt worden, 47 waren mit bis zu 2 mg Pramipexol pro Tag und 22 mit bis zu 3 mg Cabergolin pro Tag behandelt worden. Die Umstellung auf Rotigotin war praktikabel, nur bei 2 Patienten, die mit Ropinirol, bei 5 Patienten, die mit Pramipexol und bei 4 Patienten, die mit Cabergolin behandelt wurden, war eine geringe Dosierungsangleichung (durchschnittlich 2 mg/24 h) notwendig. Verbesserungen des UPDRS-Scores Teil I – IV wurde beobachtet. Das Sicherheitsprofil war gegenüber früheren Studien unverändert.
• -Zwei zusätzliche Pivotalstudien mit Patienten, welche als Begleitmedikation Levodopa erhielten, wurden durchgeführt. Die primäre Outcome-Beurteilung war die Reduktion der «off»-Zeit (Stunden). Die Wirksamkeit wurde bestimmt durch das Ansprechen der Patienten auf die Therapie (Responder) und die absolute Verbesserung der erlebten «off»-Zeit.
• +In einer nachfolgenden multinationalen, offenen Multicenter-Studie wurde die Verträglichkeit der nächtlichen Umstellung von Ropinirol, Pramipexol oder Cabergolin auf ein transdermales Rotigotin-Pflaster und dessen Wirksamkeit auf die Symptome der idiopathischen Parkinson-Erkrankung untersucht. 116 Patienten wurden von der bisherigen oralen Therapie auf bis zu 8 mg/24 h Rotigotin umgestellt, von diesen waren 47 mit bis zu 9 mg Ropinirol pro Tag behandelt worden, 47 waren mit bis zu 2 mg Pramipexol pro Tag und 22 mit bis zu 3 mg Cabergolin pro Tag behandelt worden. Die Umstellung auf Rotigotin war praktikabel, nur bei 2 Patienten, die mit Ropinirol, bei 5 Patienten, die mit Pramipexol und bei 4 Patienten, die mit Cabergolin behandelt wurden, war eine geringe Dosierungsangleichung (durchschnittlich 2 mg/24 h) notwendig. Verbesserungen des UPDRS-Scores Teil I – IV wurde beobachtet. Das Sicherheitsprofil war gegenüber früheren Studien unverändert.
• +Zwei zusätzliche Pivotalstudien mit Patienten, welche als Begleitmedikation Levodopa erhielten, wurden durchgeführt. Die primäre Outcome-Beurteilung war die Reduktion der "off" -Zeit (Stunden). Die Wirksamkeit wurde bestimmt durch das Ansprechen der Patienten auf die Therapie (Responder) und die absolute Verbesserung der erlebten "off" -Zeit.
• -In jeder Behandlungsgruppe wurden die Patienten auf ihrer individuellen, optimalen Erhaltungsdosis für 6 Monate behandelt. Am Ende der Behandlungsphase wurde eine Verbesserung der absoluten «off»-Zeit von mindestens 30% bei 57% der Patienten unter 8 mg und bei 55% der Patienten unter 12 mg/24 h ermittelt und bei 34% der Patienten, die Placebo erhielten (Unterschied 22% und 21%, bzw. CI95% 10% – 35% und 8% – 33% bzw. p <0,001 für beide Rotigotin-Gruppen). Die mittlere Reduktion der «off»-Zeit mit Rotigotin betrug 2,7 Stunden unter 8 mg/24 h und 2,1 Stunden unter 12 mg/24 h bzw. in der Placebo-behandelten Gruppe 0,9 Stunden. Der Unterschied war statistisch signifikant (p <0,001 bzw. p= 0,003).
• -In einer zweiten Doppelblindstudie erhielten 201 Patienten Rotigotin, 200 Patienten Pramipexol und 100 Patienten Placebo. Die Patienten in der Rotigotingruppe wurden auf ihre optimale Dosis eingestellt, beginnend mit 4 mg/24 h mit wöchentlichen Erhöhungen von 2 mg/24 h bis zu einer Maximaldosis von 16 mg/24 h. In der Pramipexolgruppe erhielten die Patienten in der ersten Woche 0,375 mg, in der zweiten Woche 0,75 mg, dann wurde in wöchentlichen Intervallen die Dosis um 0,75 mg erhöht bis zum Erreichen der individuellen, optimalen Erhaltungsdosis, maximal 4,5 mg täglich. In jeder Gruppe wurden die Patienten während 4 Monaten behandelt.
• -Am Ende der Behandlungsphase wurde eine Verbesserung von mindestens 30% der absoluten «off»-Zeit (Responsekriterium) bei 60% der Rotigotin-behandelten Patienten, bei 67% der Pramipexol-behandelten und bei 35% der Placebo-behandelten Patienten festgestellt (Unterschied Rotigotin vs. Placebo 25%: CI95% 13%: 36%, Unterschied Pramipexol vs. Placebo 32% CI95% 21%: 43%, Unterschied Pramipexol vs. Rotigotin 7%: CI95% –2%: 17%). Die Non-Inferiorität gegenüber Pramipexol wurde so nicht gezeigt.
• -Die mittlere Reduktion der «off»-Zeit betrug 2,5 Stunden im Rotigotin-Arm, 2,8 Stunden im Pramipexol-Arm und 0,9 Stunden im Placebo-Arm. Alle Unterschiede zwischen aktiver Behandlung und Placebo waren statistisch signifikant.
• +In jeder Behandlungsgruppe wurden die Patienten auf ihrer individuellen, optimalen Erhaltungsdosis für 6 Monate behandelt. Am Ende der Behandlungsphase wurde eine Verbesserung der absoluten "off" -Zeit von mindestens 30% bei 57% der Patienten unter 8 mg und bei 55% der Patienten unter 12 mg/24 h ermittelt und bei 34% der Patienten, die Placebo erhielten (Unterschied 22% und 21%, bzw. CI95% 10% – 35% und 8% – 33% bzw. p <0,001 für beide Rotigotin-Gruppen). Die mittlere Reduktion der "off" -Zeit mit Rotigotin betrug 2,7 Stunden unter 8 mg/24 h und 2,1 Stunden unter 12 mg/24 h bzw. in der Placebo-behandelten Gruppe 0,9 Stunden. Der Unterschied war statistisch signifikant (p <0,001 bzw. p= 0,003).
• +In einer zweiten Doppelblindstudie erhielten 201 Patienten Rotigotin, 200 Patienten Pramipexol und 100 Patienten Placebo. Die Patienten in der Rotigotingruppe wurden auf ihre optimale Dosis eingestellt, beginnend mit 4 mg/24 h mit wöchentlichen Erhöhungen von 2 mg/24 h bis zu einer Maximaldosis von 16 mg/24 h. In der Pramipexolgruppe erhielten die Patienten in der ersten Woche 0,375 mg, in der zweiten Woche 0,75 mg, dann wurde in wöchentlichen Intervallen die Dosis um 0,75 mg erhöht bis zum Erreichen der individuellen, optimalen Erhaltungsdosis, maximal 4,5 mg täglich. In jeder Gruppe wurden die Patienten während 4 Monaten behandelt.
• +Am Ende der Behandlungsphase wurde eine Verbesserung von mindestens 30% der absoluten "off" -Zeit (Responsekriterium) bei 60% der Rotigotin-behandelten Patienten, bei 67% der Pramipexol-behandelten und bei 35% der Placebo-behandelten Patienten festgestellt (Unterschied Rotigotin vs. Placebo 25%: CI95%13%: 36%, Unterschied Pramipexol vs. Placebo 32% CI95% 21%: 43%, Unterschied Pramipexol vs. Rotigotin 7%: CI95% –2%: 17%). Die Non-Inferiorität gegenüber Pramipexol wurde so nicht gezeigt.
• +Die mittlere Reduktion der "off" -Zeit betrug 2,5 Stunden im Rotigotin-Arm, 2,8 Stunden im Pramipexol-Arm und 0,9 Stunden im Placebo-Arm. Alle Unterschiede zwischen aktiver Behandlung und Placebo waren statistisch signifikant.
• -Nach der Applikation wird Rotigotin fortlaufend aus dem transdermalen Pflaster freigesetzt und über die Haut aufgenommen. Steady-state-Konzentrationen werden ein bis zwei Tage nach Aufkleben des Pflasters erreicht, indem das Pflaster einmal täglich angewendet und über 24 Stunden getragen wird. Rotigotin weist in einem Dosisbereich von 1 mg/Tag (5 cm²) bis 16 mg/Tag (2× 40 cm²) ein dosisproportionales pharmakokinetisches Profil auf.
• +Nach der Applikation wird Rotigotin fortlaufend aus dem transdermalen Pflaster freigesetzt und über die Haut aufgenommen. Steady-state-Konzentrationen werden ein bis zwei Tage nach Aufkleben des Pflasters erreicht, indem das Pflaster einmal täglich angewendet und über 24 Stunden getragen wird. Rotigotin weist in einem Dosisbereich von 1 mg/Tag (5 cm²) bis 16 mg/Tag (2× 40 cm²) ein dosisproportionales pharmakokinetisches Profil auf.
• -Die Clearance von Rotigotin nach transdermaler Anwendung beträgt etwa 10 l/min und die Gesamt-Eliminationshalbwertszeit liegt bei 5 bis 7 Stunden. Das pharmakokinetische Profil zeigt eine zweiphasige Elimination mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 2 bis 3 Stunden.
• +Die Clearance von Rotigotin nach transdermaler Anwendung beträgt etwa 10 l/min und die Gesamt-Eliminationshalbwertszeit liegt bei 5 bis 7 Stunden. Das pharmakokinetische Profil zeigt eine zweiphasige Elimination mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 2 bis 3 Stunden.
• -Da die Therapie mit Neupro mit einer niedrigen Dosierung eingeleitet und entsprechend der klinischen Verträglichkeit schrittweise zur Erzielung der optimalen therapeutischen Wirkung erhöht wird, ist eine Anpassung der Dosis nach Geschlecht, Gewicht oder Alter nicht erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Da die Therapie mit Neupro mit einer niedrigen Dosierung eingeleitet und entsprechend der klinischen Verträglichkeit schrittweise zur Erzielung der optimalen therapeutischen Wirkung erhöht wird, ist eine Anpassung der Dosis nach Geschlecht, Gewicht oder Alter nicht erforderlich (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion wurde keine relevante Erhöhung der Rotigotin-Plasmaspiegel beobachtet. Neupro wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht untersucht und ist bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion wurde keine relevante Erhöhung der Rotigotin-Plasmaspiegel beobachtet. Neupro wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht untersucht und ist bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Die Plasmaspiegel der Konjugate von Rotigotin und seiner Desalkylmetaboliten steigen bei eingeschränkter Nierenfunktion an. Dennoch ist es unwahrscheinlich, dass diese Metabolite zu den klinischen Effekten beitragen (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Die Plasmaspiegel der Konjugate von Rotigotin und seiner Desalkylmetaboliten steigen bei eingeschränkter Nierenfunktion an. Dennoch ist es unwahrscheinlich, dass diese Metabolite zu den klinischen Effekten beitragen (siehe "Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.