• -Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 6000, Glycerol, Magnesiumstearat, gelbes Eisenoxid (E 172).
• +Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 6000, Glycerol, Magnesiumstearat, gelbes Eisenoxid (E 172).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Eine Filmtablette Valdoxan enthält 25 mg Agomelatin.
• +Orange-gelbe und längliche Filmtablette.
• -·von depressiven Episoden Erwachsener gemäss ICD-10 (bzw. einer «Major Depression» gemäss DSM IV) und zur anschliessenden Erhaltungstherapie über 6-12 Monate bei den Patienten, deren depressive Symptomatik auf Agomelatin in der Akutbehandlung gut angesprochen hat;
• -·der generalisierten Angststörung (GAS) Erwachsener und zur anschliessenden Erhaltungstherapie über mindestens 6 Monate bei den Patienten, deren Angstsymptomatik auf Agomelatin in der Akutbehandlung gut angesprochen hat.
• +von depressiven Episoden Erwachsener gemäss ICD-10 (bzw. einer "Major Depression" gemäss DSM IV) und zur anschliessenden Erhaltungstherapie über 6-12 Monate bei den Patienten, deren depressive Symptomatik auf Agomelatin in der Akutbehandlung gut angesprochen hat;
• +der generalisierten Angststörung (GAS) Erwachsener und zur anschliessenden Erhaltungstherapie über mindestens 6 Monate bei den Patienten, deren Angstsymptomatik auf Agomelatin in der Akutbehandlung gut angesprochen hat.
• -Behandlung von Episoden einer «Major Depression»: sofern nach zweiwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, soll unter Beachtung der möglichen Risiken die Dosis auf 50 mg (zwei Tabletten zu 25 mg) einmal täglich abends erhöht werden. Dies ist zugleich die Maximaldosis.
• -Behandlung der generalisierten Angststörung: sofern nach vierwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, soll unter Beachtung der möglichen Risiken die Dosis auf 50 mg (zwei Tabletten zu 25 mg) einmal täglich abends erhöht werden. Dies ist zugleich die Maximaldosis.
• +Behandlung von Episoden einer "Major Depression" : sofern nach zweiwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, soll unter Beachtung der möglichen Risiken die Dosis auf 50 mg (zwei Tabletten zu 25 mg) einmal täglich abends erhöht werden. Dies ist zugleich die Maximaldosis.
• +Behandlung der generalisierten Angststörung: sofern nach vierwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, soll unter Beachtung der möglichen Risiken die Dosis auf 50 mg (zwei Tabletten zu 25 mg) einmal täglich abends erhöht werden. Dies ist zugleich die Maximaldosis.
• -Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die Transaminasenwerte das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreitet (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei allen Patienten sollen Leberfunktionstests durchgeführt werden: eine Referenzblutentnahme vor der ersten Einnahme und Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn sowie danach, wenn klinisch indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn der Anstieg der Transaminasen das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreiten (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach einer Dosissteigerung sollen Leberfunktionstests erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
• -Die Patienten sollen über einen ausreichenden Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach dem Ansprechen behandelt werden, um sicherzustellen, dass sie symptomfrei sind.
• +Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die Transaminasenwerte das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreitet (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei allen Patienten sollen Leberfunktionstests durchgeführt werden: eine Referenzblutentnahme vor der ersten Einnahme und Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn sowie danach, wenn klinisch indiziert (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn der Anstieg der Transaminasen das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreiten (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Nach einer Dosissteigerung sollen Leberfunktionstests erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
• +Die Patienten sollen über einen ausreichenden Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach dem Ansprechen behandelt werden, um sicherzustellen, dass sie symptomfrei sind.
• -Nach dem Absetzen von SSRI/SNRI Antidepressiva können bei Patienten Absetzsymptome auftreten. Die Fachinformation des aktuell eingenommenen SSRI/SNRI sollte bezüglich des Absetzens der Behandlung zu Rate gezogen werden, um dies zu vermeiden. Mit der Einnahme von Agomelatin kann sofort begonnen werden, während die Dosis des SSRI/SNRI schrittweise reduziert wird (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Nach dem Absetzen von SSRI/SNRI Antidepressiva können bei Patienten Absetzsymptome auftreten. Die Fachinformation des aktuell eingenommenen SSRI/SNRI sollte bezüglich des Absetzens der Behandlung zu Rate gezogen werden, um dies zu vermeiden. Mit der Einnahme von Agomelatin kann sofort begonnen werden, während die Dosis des SSRI/SNRI schrittweise reduziert wird (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valdoxan bei Kindern ab einem Alter von 2 Jahren und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es gibt keinen relevanten Nutzen von Valdoxan bei Kindern ab Geburt bis zu einem Alter von 2 Jahren.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valdoxan bei Kindern ab einem Alter von 2 Jahren und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Es gibt keinen relevanten Nutzen von Valdoxan bei Kindern ab Geburt bis zu einem Alter von 2 Jahren.
• -Bei älteren depressiven Patienten (< 75 Jahre) wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Agomelatin (25 bis 50 mg/Tag) belegt. Eine Dosisanpassung in der Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei depressiven Patienten ≥75 Jahre und bei Patienten mit Angststörung ≥65 Jahre wurde die Wirksamkeit nicht belegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Agomelatin sollte deshalb nicht bei diesen Patienten angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei älteren depressiven Patienten (< 75 Jahre) wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Agomelatin (25 bis 50 mg/Tag) belegt. Eine Dosisanpassung in der Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Bei depressiven Patienten ≥75 Jahre und bei Patienten mit Angststörung ≥65 Jahre wurde die Wirksamkeit nicht belegt (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Agomelatin sollte deshalb nicht bei diesen Patienten angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Valdoxan ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Pharmakokinetik»).
• +Valdoxan ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und Pharmakokinetik" ).
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -·Eingeschränkte Leberfunktion (d.h. Leberzirrhose oder aktive Lebererkrankung) oder Transaminasenerhöhung um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung von starken CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) (siehe «Interaktionen»).
• +-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• +-Eingeschränkte Leberfunktion (d.h. Leberzirrhose oder aktive Lebererkrankung) oder Transaminasenerhöhung um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Gleichzeitige Anwendung von starken CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) (siehe "Interaktionen" ).
• -Nach der Markteinführung sind bei Patienten, die mit Valdoxan behandelt wurden, Fälle von Leberschädigung, einschliesslich Leberinsuffizienz (bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung in wenigen Ausnahmefällen mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation), erhöhte Leberenzymwerte um mehr als das 10-fache des oberen Normbereichs, Hepatitis und Ikterus berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten traten in den ersten Behandlungsmonaten auf. Die Form der Leberschädigung ist überwiegend hepatozellulär.
• +Nach der Markteinführung sind bei Patienten, die mit Valdoxan behandelt wurden, Fälle von Leberschädigung, einschliesslich Leberinsuffizienz (bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung in wenigen Ausnahmefällen mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation), erhöhte Leberenzymwerte um mehr als das 10-fache des oberen Normbereichs, Hepatitis und Ikterus berichtet worden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die meisten traten in den ersten Behandlungsmonaten auf. Die Form der Leberschädigung ist überwiegend hepatozellulär.
• -Valdoxan soll bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung, wie z.B. Fettleibigkeit, Übergewicht, nicht-alkoholisch bedingte Fettleber, Diabetes, Alkoholmissbrauch und/oder Konsum beträchtlicher Mengen an Alkohol oder gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die zu einer Leberschädigung führen können, nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko angewendet werden. Vor Behandlungsbeginn sollen bei allen Patienten Transaminasenkontrollen durchgeführt werden. Die Behandlung darf bei Ausgangswerten von ALT und/oder AST > 3-fach höher als der obere Normbereich nicht initiiert werden (siehe «Kontraindikationen»). Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Valdoxan bei Patienten, die bereits vor der Behandlung erhöhte Transaminasenwerte aufweisen (>als der obere Normbereich und ≤3-fach höher als der obere Normbereich). In diesem Fall sind Laboruntersuchungen in den ersten drei Wochen der Behandlung durchzuführen, zusätzlich zu den anderen schon empfohlenen Kontrollintervallen (s.u.).
• -Häufigkeit der Leberfunktionstests (Kontrolle der Transaminasen) ·Referenzblutentnahme vor der ersten Einnahme von Valdoxan durchführen ·und dann: ·Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn ·und danach, wenn klinisch angezeigt. ·Nach Dosissteigerung sollen diese Leberwertkontrollen erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Bei jedem Patienten, bei dem erhöhte Transaminasenwerte auftreten, sollten diese Leberwertkontrollen innerhalb von 48 Stunden wiederholt werden.
• +Valdoxan soll bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung, wie z.B. Fettleibigkeit, Übergewicht, nicht-alkoholisch bedingte Fettleber, Diabetes, Alkoholmissbrauch und/oder Konsum beträchtlicher Mengen an Alkohol oder gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die zu einer Leberschädigung führen können, nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko angewendet werden. Vor Behandlungsbeginn sollen bei allen Patienten Transaminasenkontrollen durchgeführt werden. Die Behandlung darf bei Ausgangswerten von ALT und/oder AST > 3-fach höher als der obere Normbereich nicht initiiert werden (siehe "Kontraindikationen" ). Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Valdoxan bei Patienten, die bereits vor der Behandlung erhöhte Transaminasenwerte aufweisen (>als der obere Normbereich und ≤3-fach höher als der obere Normbereich). In diesem Fall sind Laboruntersuchungen in den ersten drei Wochen der Behandlung durchzuführen, zusätzlich zu den anderen schon empfohlenen Kontrollintervallen (s.u.).
• +Häufigkeit der Leberfunktionstests (Kontrolle der Transaminasen)-Referenzblutentnahme vor der
• +ersten Einnahme von Valdoxan durchführen-und dann:-Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen
• +Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn-und danach, wenn klinisch angezeigt.-Nach
• +Dosissteigerung sollen diese Leberwertkontrollen erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der
• +Behandlung durchgeführt werden.Bei jedem Patienten, bei dem erhöhte Transaminasenwerte auftreten,
• +sollten diese Leberwertkontrollen innerhalb von 48 Stunden wiederholt werden.
• + 
• +
• -·Symptome oder Anzeichen einer möglichen Leberschädigung auftreten (z.B. dunkler Urin, hell gefärbter Stuhl, gelbe Haut/Augen, Schmerzen im rechten Oberbauch, anhaltende, neu auftretende und unerklärliche Müdigkeit).
• -·Transaminasenwerte über das 3-Fache des oberen Normbereiches ansteigen.
• +-Symptome oder Anzeichen einer möglichen Leberschädigung auftreten (z.B. dunkler Urin, hell gefärbter Stuhl, gelbe Haut/Augen, Schmerzen im rechten Oberbauch, anhaltende, neu auftretende und unerklärliche Müdigkeit).
• +-Transaminasenwerte über das 3-Fache des oberen Normbereiches ansteigen.
• -Valdoxan soll bei Patienten unter 18 Jahren nicht eingesetzt werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Valdoxan in dieser Altersgruppe nicht belegt wurden. Suizidales Verhalten (Suizidversuche und -gedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Antidepressiva häufiger im Vergleich zu Placebo beobachtet.
• +Valdoxan soll bei Patienten unter 18 Jahren nicht eingesetzt werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Valdoxan in dieser Altersgruppe nicht belegt wurden. Suizidales Verhalten (Suizidversuche und -gedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Antidepressiva häufiger im Vergleich zu Placebo beobachtet.
• -Bei depressiven Patienten ≥75 Jahre wurde die Wirksamkeit von Agomelatin nicht belegt, und auch nicht bei Patienten mit Angststörung ≥65 Jahre. Agomelatin sollte deshalb bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei depressiven Patienten ≥75 Jahre wurde die Wirksamkeit von Agomelatin nicht belegt, und auch nicht bei Patienten mit Angststörung ≥65 Jahre. Agomelatin sollte deshalb bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Valdoxan sollte nicht zur Behandlung von Episoden einer «Major Depression» oder einer generalisierten Angststörung bei älteren Patienten mit Demenz angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Valdoxan bei diesen Patienten nicht belegt wurden.
• +Valdoxan sollte nicht zur Behandlung von Episoden einer "Major Depression" oder einer generalisierten Angststörung bei älteren Patienten mit Demenz angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Valdoxan bei diesen Patienten nicht belegt wurden.
• -Die Anwendung von Valdoxan wurde bei Patienten mit bipolarer Depression d.h. bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Vorgeschichte nicht systematisch untersucht. Valdoxan darf daher bei Patienten mit bipolarer Störung, Manie oder Hypomanie in der Anamnese nur mit äusserster Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Darüber hinaus kann eine depressive Episode ein erstes Anzeichen einer bipolaren Störung sein. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass die Behandlung einer solchen Episode mit einem Antidepressivum in Monotherapie die Wahrscheinlichkeit von gemischten/manischen Episoden bei Patienten mit einem Risiko für bipolare Störung erhöhen kann.
• +Die Anwendung von Valdoxan wurde bei Patienten mit bipolarer Depression d.h. bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Vorgeschichte nicht systematisch untersucht. Valdoxan darf daher bei Patienten mit bipolarer Störung, Manie oder Hypomanie in der Anamnese nur mit äusserster Vorsicht eingesetzt werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Darüber hinaus kann eine depressive Episode ein erstes Anzeichen einer bipolaren Störung sein. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass die Behandlung einer solchen Episode mit einem Antidepressivum in Monotherapie die Wahrscheinlichkeit von gemischten/manischen Episoden bei Patienten mit einem Risiko für bipolare Störung erhöhen kann.
• -Kombination mit CYP1A2-Inhibitoren (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»)
• +Kombination mit CYP1A2-Inhibitoren (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" )
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Agomelatin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) und durch CYP2C9/2C19 (10%) metabolisiert. Arzneimittel, die mit diesen Isoenzymen interagieren, können die Bioverfügbarkeit von Agomelatin entweder vermindern oder verstärken.
• +Agomelatin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) und durch CYP2C9/2C19 (10%) metabolisiert. Arzneimittel, die mit diesen Isoenzymen interagieren, können die Bioverfügbarkeit von Agomelatin entweder vermindern oder verstärken.
• -Die Kombination von Agomelatin mit Östrogenen (mässige CYP1A2-Inhibitoren) führt zu einer mehrfach erhöhten Agomelatin-Exposition. Obwohl es bei den 800 Patienten, die gleichzeitig Östrogene erhielten, keine speziellen Anzeichen auf mangelnde Sicherheit gab, sollte die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und anderen mässigen CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Propranolol, Enoxacin) mit Vorsicht erfolgen, bis mehr Daten zur Verfügung stehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Kombination von Agomelatin mit Östrogenen (mässige CYP1A2-Inhibitoren) führt zu einer mehrfach erhöhten Agomelatin-Exposition. Obwohl es bei den 800 Patienten, die gleichzeitig Östrogene erhielten, keine speziellen Anzeichen auf mangelnde Sicherheit gab, sollte die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und anderen mässigen CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Propranolol, Enoxacin) mit Vorsicht erfolgen, bis mehr Daten zur Verfügung stehen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es liegen keine Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und EKT vor. Tierstudien haben keine krampffördernden Eigenschaften gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und EKT vor. Tierstudien haben keine krampffördernden Eigenschaften gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»). Eine Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
• +Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe "Präklinische Daten" ). Eine Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
• -Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben keine Auswirkung von Agomelatin auf die Fertilität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben keine Auswirkung von Agomelatin auf die Fertilität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Gelegentlich: Suizidgedanken oder suizidales Verhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Agitiertheit und damit verbundene Symptome* (wie Gereiztheit und Unruhe), Aggression*, Alpträume*, Verwirrtheit, Manie/Hypomanie*(diese Symptome können auch durch die Grunderkrankung bedingt sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)).
• +Gelegentlich: Suizidgedanken oder suizidales Verhalten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Agitiertheit und damit verbundene Symptome* (wie Gereiztheit und Unruhe), Aggression*, Alpträume*, Verwirrtheit, Manie/Hypomanie*(diese Symptome können auch durch die Grunderkrankung bedingt sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )).
• -Episoden einer «Major Depression»
• +Episoden einer "Major Depression"
• -Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Agomelatin (25 und 25–50 mg/Tag) wurden in einem klinischen Studienprogramm mit über 1000 Patienten mit Angststörung untersucht.
• -Agomelatin (25 und 25–50 mg/Tag) zeigte in den drei randomisierten, doppelverblindeten, placebokontrollierten Kurzzeitstudien (bis zu 12 Behandlungswochen) mit Erwachsenen eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber dem Placebo im Hinblick auf die Verbesserung des Gesamtscores der Hamilton-Angst-Skala (HAMA). Die Ansprech- und Remissionsraten waren bei einer Behandlung mit Agomelatin ebenfalls höher als beim Placebo.
• +Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Agomelatin (25 und 25–50 mg/Tag) wurden in einem klinischen Studienprogramm mit über 1000 Patienten mit Angststörung untersucht.
• +Agomelatin (25 und 25–50 mg/Tag) zeigte in den drei randomisierten, doppelverblindeten, placebokontrollierten Kurzzeitstudien (bis zu 12 Behandlungswochen) mit Erwachsenen eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber dem Placebo im Hinblick auf die Verbesserung des Gesamtscores der Hamilton-Angst-Skala (HAMA). Die Ansprech- und Remissionsraten waren bei einer Behandlung mit Agomelatin ebenfalls höher als beim Placebo.
• - Studie 1 Studie 2 Studie 3
• -Agomelatin 25-50mg* Placebo Agomelatin 25-50mg* Placebo Agomelatin 25mg Placebo
• -Gesamtscore HAM-A N 63 58 139 131 138 140
• -Baselinewert Woche 0 (W0) Mittelwert ± SD 29.0 ± 4.4 28.6 ± 3.8 28.6 ± 4.0 28.2 ± 3.4 28.9 ± 3.7 28.8 ± 3.6
• -Wert Woche 12 (W12) Mittelwert ± SD 12.3 ± 9.5 15.4 ± 8.5 13.0 ± 9.4 17.6 ± 9.4 10.9 ± 7.2 21.9 ± 10.2
• -Änderung W0 bis W12 Mittelwert ± SD -16.6 ± 8.9 -13.2 ± 9.5 -15.6 ± 9.4 -10.6 ± 9.5 -18.0 ± 7.7 -6.9 ± 9.2
• -Responderrate** Antwortrate (%) 66.7 46.6 64.0 36.6 70.3 22.9
• + Studie 1 Studie 2 Studie 3
• +Agomelatin 25-50mg* Placebo Agomelatin 25-50mg* Placebo Agomelatin 25mg Placebo
• +Gesamtscore HAM-A N 63 58 139 131 138 140
• +BaselinewertWoche 0 Mittelwert ± SD 29.0 ± 4.4 28.6 ± 3.8 28.6 ± 4.0 28.2 ± 3.4 28.9 ± 3.7 28.8 ± 3.6
• +(W0)
• +Wert Woche 12 (W12) Mittelwert ± SD 12.3 ± 9.5 15.4 ± 8.5 13.0 ± 9.4 17.6 ± 9.4 10.9 ± 7.2 21.9 ± 10.2
• +Änderung W0 bis W12 Mittelwert ± SD -16.6 ± 8.9 -13.2 ± 9.5 -15.6 ± 9.4 -10.6 ± 9.5 -18.0 ± 7.7 -6.9 ± 9.2
• +Responderrate** Antwortrate (%) 66.7 46.6 64.0 36.6 70.3 22.9
• + 
• +
• -In 2 der 3 Kurzzeitstudien wurde auch eine Überlegenheit im Hinblick auf die allgemeine Funktionsbeeinträchtigung anhand der Sheehan-Disability-Skala (SDS) festgestellt.
• -Die Wirksamkeit von Agomelatin wurde zudem in einer Studie mit Patienten mit schwerer generalisierter Angststörung (HAMA-Score ≥25 bei der Inklusion) direkt mit jener von Escitalopram verglichen, wobei als primärer Endpunkt der HAMA-Score herangezogen wurde. In dieser Studie konnte die Nichtunterlegenheit von Agomelatin statistisch nicht nachgewiesen werden, aber die Wirksamkeit wurde klinisch als vergleichbar mit der von Escitalopram bei einem ähnlichen Nutzen-Risiko-Verhältnis in der Behandlung der generalisierten Angststörung angesehen.
• -In einer Studie zur Rückfallprävention wurde der langfristige Erhalt der therapeutischen Wirksamkeit gezeigt. In dieser Studie wurden jene Patienten, die auf eine unverblindete, 16-wöchige Behandlung mit Agomelatin 25 mg einmal täglich (mit möglicher Dosissteigerung auf 50 mg einmal täglich) ansprachen, randomisiert und erhielten weitere 6 Monate (26 Wochen) lang eine Behandlung mit Agomelatin 25–50 mg täglich oder ein Placebo. Agomelatin 25–50 mg einmal täglich zeigte im Vergleich zum Placebo eine statistisch signifikante Überlegenheit (p=0,046) im Hinblick auf die Verbesserung beim primären Endpunkt, das heisst die Prävention von Angststörungsrückfällen, gemessen anhand der Dauer bis zum Beginn des Rückfalls. Während des sechsmonatigen, doppelverblindeten Beobachtungszeitraums betrug die Inzidenz der Rückfälle 20% in der Agomelatin- und 31% in der Placebo-Gruppe.
• -In dieser Studie wurden bei jenen Teilnehmenden, welche die Studie bis zur 42. Woche fortsetzten und randomisiert Agomelatin oder ein Placebo erhielten, allfällige Absetzsymptome anhand des DESS-Fragebogens («Discontinuation Emergent Signs and Symptoms») bewertet. Bei diesen Patienten wurde gezeigt, dass nach dem abrupten Absetzen von Agomelatin keine Absetzsymtome auftreten.
• -Die Wirksamkeit von Agomelatin gegen generalisierte Angststörung bei älteren Patienten wurde nicht in einer eigenen Studie untersucht und die Daten, die für diese Population im Rahmen der Studien zu dieser Indikation erhoben werden konnten, sind sehr begrenzt. Darum kann Agomelatin nicht für Patienten mit Angststörung im Alter von über 65 Jahren empfohlen werden.
• +In 2 der 3 Kurzzeitstudien wurde auch eine Überlegenheit im Hinblick auf die allgemeine Funktionsbeeinträchtigung anhand der Sheehan-Disability-Skala (SDS) festgestellt.
• +Die Wirksamkeit von Agomelatin wurde zudem in einer Studie mit Patienten mit schwerer generalisierter Angststörung (HAMA-Score ≥25 bei der Inklusion) direkt mit jener von Escitalopram verglichen, wobei als primärer Endpunkt der HAMA-Score herangezogen wurde. In dieser Studie konnte die Nichtunterlegenheit von Agomelatin statistisch nicht nachgewiesen werden, aber die Wirksamkeit wurde klinisch als vergleichbar mit der von Escitalopram bei einem ähnlichen Nutzen-Risiko-Verhältnis in der Behandlung der generalisierten Angststörung angesehen.
• +In einer Studie zur Rückfallprävention wurde der langfristige Erhalt der therapeutischen Wirksamkeit gezeigt. In dieser Studie wurden jene Patienten, die auf eine unverblindete, 16-wöchige Behandlung mit Agomelatin 25 mg einmal täglich (mit möglicher Dosissteigerung auf 50 mg einmal täglich) ansprachen, randomisiert und erhielten weitere 6 Monate (26 Wochen) lang eine Behandlung mit Agomelatin 25–50 mg täglich oder ein Placebo. Agomelatin 25–50 mg einmal täglich zeigte im Vergleich zum Placebo eine statistisch signifikante Überlegenheit (p=0,046) im Hinblick auf die Verbesserung beim primären Endpunkt, das heisst die Prävention von Angststörungsrückfällen, gemessen anhand der Dauer bis zum Beginn des Rückfalls. Während des sechsmonatigen, doppelverblindeten Beobachtungszeitraums betrug die Inzidenz der Rückfälle 20% in der Agomelatin- und 31% in der Placebo-Gruppe.
• +In dieser Studie wurden bei jenen Teilnehmenden, welche die Studie bis zur 42. Woche fortsetzten und randomisiert Agomelatin oder ein Placebo erhielten, allfällige Absetzsymptome anhand des DESS-Fragebogens ( "Discontinuation Emergent Signs and Symptoms" ) bewertet. Bei diesen Patienten wurde gezeigt, dass nach dem abrupten Absetzen von Agomelatin keine Absetzsymtome auftreten.
• +Die Wirksamkeit von Agomelatin gegen generalisierte Angststörung bei älteren Patienten wurde nicht in einer eigenen Studie untersucht und die Daten, die für diese Population im Rahmen der Studien zu dieser Indikation erhoben werden konnten, sind sehr begrenzt. Darum kann Agomelatin nicht für Patienten mit Angststörung im Alter von über 65 Jahren empfohlen werden.
• -Bei depressiven Patienten erhöhte Valdoxan 25 mg den langsamwelligen Schlaf (Tiefschlaf), ohne den Anteil des REM-Schlafs (Rapid Eye Movement) oder die REM-Latenz zu verändern. Valdoxan 25 mg induzierte auch eine Verkürzung der Einschlafzeit und der Zeit bis zum Herzfrequenzminimum.
• -Eine Gesamtanalyse verschiedener Studien mit der «Arizona Sexual Experience Scale» (ASEX) ergab, dass Valdoxan nicht im Zusammenhang mit sexueller Dysfunktion stand.
• -In einer Studie zur Beurteilung von Absetzsymptomen mittels des DESS-Fragebogens («Discontinuation Emergent Signs and Symptoms») bei depressiven Patienten in Remission induzierte Valdoxan nach abruptem Behandlungsabbruch kein Absetzsyndrom.
• -Valdoxan hat kein Suchtpotential, wie in Studien an gesunden Probanden mithilfe einer speziellen visuellen Analogskala oder auch des 49-Punkte-Fragebogens «Addiction Research Center Inventory» (ARCI) festgestellt wurde.
• +Bei depressiven Patienten erhöhte Valdoxan 25 mg den langsamwelligen Schlaf (Tiefschlaf), ohne den Anteil des REM-Schlafs (Rapid Eye Movement) oder die REM-Latenz zu verändern. Valdoxan 25 mg induzierte auch eine Verkürzung der Einschlafzeit und der Zeit bis zum Herzfrequenzminimum.
• +Eine Gesamtanalyse verschiedener Studien mit der "Arizona Sexual Experience Scale" (ASEX) ergab, dass Valdoxan nicht im Zusammenhang mit sexueller Dysfunktion stand.
• +In einer Studie zur Beurteilung von Absetzsymptomen mittels des DESS-Fragebogens ( "Discontinuation Emergent Signs and Symptoms" ) bei depressiven Patienten in Remission induzierte Valdoxan nach abruptem Behandlungsabbruch kein Absetzsyndrom.
• +Valdoxan hat kein Suchtpotential, wie in Studien an gesunden Probanden mithilfe einer speziellen visuellen Analogskala oder auch des 49-Punkte-Fragebogens "Addiction Research Center Inventory" (ARCI) festgestellt wurde.
• -Agomelatin wird nach oraler Einnahme schnell und gut (≥80%) resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit ist gering (< 5% bei der oralen therapeutischen Dosis) und die inter-individuelle Variabilität ist beträchtlich. Die Bioverfügbarkeit ist bei Frauen höher als bei Männern. Sie wird durch die Einnahme oraler Kontrazeptiva erhöht und durch Rauchen verringert. Die maximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht.
• +Agomelatin wird nach oraler Einnahme schnell und gut (≥80%) resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit ist gering (< 5% bei der oralen therapeutischen Dosis) und die inter-individuelle Variabilität ist beträchtlich. Die Bioverfügbarkeit ist bei Frauen höher als bei Männern. Sie wird durch die Einnahme oraler Kontrazeptiva erhöht und durch Rauchen verringert. Die maximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht.
• -Das Verteilungsvolumen beträgt im steady-state ungefähr 35 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 95%, unabhängig von der Konzentration, und bleibt auch bei zunehmendem Alter sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert. Die ungebundene Fraktion ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion doppelt so hoch.
• +Das Verteilungsvolumen beträgt im steady-state ungefähr 35 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 95%, unabhängig von der Konzentration, und bleibt auch bei zunehmendem Alter sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert. Die ungebundene Fraktion ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion doppelt so hoch.
• -Die Elimination erfolgt rasch. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt zwischen 1 und 2 Stunden. Die Clearance ist hoch (ungefähr 1100 ml/min) und hauptsächlich metabolisch.
• +Die Elimination erfolgt rasch. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt zwischen 1 und 2 Stunden. Die Clearance ist hoch (ungefähr 1100 ml/min) und hauptsächlich metabolisch.
• -In einer speziellen Studie bei zirrhotischen Patienten mit leichter chronischer (Child-Pugh Typ A) oder mässiger (Child-Pugh Typ B) Leberfunktionseinschränkung war die Exposition nach Gabe von Agomelatin 25 mg im Vergleich zu entsprechenden Probanden (Alter, Gewicht und Rauchgewohnheiten) ohne Leberfunktionsstörung deutlich erhöht (70-fach bei Typ A bzw. 140-fach bei Typ B) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer speziellen Studie bei zirrhotischen Patienten mit leichter chronischer (Child-Pugh Typ A) oder mässiger (Child-Pugh Typ B) Leberfunktionseinschränkung war die Exposition nach Gabe von Agomelatin 25 mg im Vergleich zu entsprechenden Probanden (Alter, Gewicht und Rauchgewohnheiten) ohne Leberfunktionsstörung deutlich erhöht (70-fach bei Typ A bzw. 140-fach bei Typ B) (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde keine wesentliche Veränderung der pharmakokinetischen Parameter beobachtet (n=8; 25 mg als Einzeldosis). Jedoch ist bei Patienten mit schwerer oder mässiger Niereninsuffizienz Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten nur begrenzt klinische Daten zur Verfügung stehen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde keine wesentliche Veränderung der pharmakokinetischen Parameter beobachtet (n=8; 25 mg als Einzeldosis). Jedoch ist bei Patienten mit schwerer oder mässiger Niereninsuffizienz Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten nur begrenzt klinische Daten zur Verfügung stehen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Studien zur Sicherheitspharmakologie haben keinen Effekt von Agomelatin auf den hERG (human Ether à-go-go Related Gene)-Kanal oder auf das Aktionspotential von Purkinje-Zellen beim Hund ergeben. Agomelatin hat keine prokonvulsiven Eigenschaften nach intraperitonealer Applikation von Dosen bis zu 128 mg/kg bei Mäusen und Ratten gezeigt.
• +Studien zur Sicherheitspharmakologie haben keinen Effekt von Agomelatin auf den hERG (human Ether à-go-go Related Gene)-Kanal oder auf das Aktionspotential von Purkinje-Zellen beim Hund ergeben. Agomelatin hat keine prokonvulsiven Eigenschaften nach intraperitonealer Applikation von Dosen bis zu 128 mg/kg bei Mäusen und Ratten gezeigt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.