• -Akzelerierte Phase/Blastenkrise der Ph+ CML:
• +Akzelerierte Phase/Blastenkrise der Ph+CML:
• -Falls eine schwerwiegende nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, muss Dasatinib solange abgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Abhängig vom Schweregrad des ursprünglichen Ereignisses kann danach die Behandlung, falls angemessen, mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.
• +Falls eine schwerwiegende nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, muss Dasatinib solange abgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Abhängig vom Schweregrad und vom Wiederauftreten des Ereignisses kann danach die Behandlung, falls angemessen, mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die häufigsten und dosislimitierenden unerwünschten Wirkungen von Dasatinib sind Neutropenie Grad 3/4 und Thrombozytopenie Grad 3/4. Innerhalb der ersten 2 Monate sollte wöchentlich und anschliessend monatlich oder wie klinisch angezeigt ein grosses Blutbild angefertigt werden. Die Knochenmarksuppression ist in der Regel reversibel und kann meist durch ein vorübergehendes Absetzen von Sprycel oder eine Dosisreduktion unter Kontrolle gebracht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die häufigsten und dosislimitierenden unerwünschten Wirkungen von Dasatinib sind Neutropenie Grad 3/4 und Thrombozytopenie Grad 3/4. Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase sollte während 12 Wochen alle 2 Wochen und anschliessend alle 3 Monate, oder wie klinisch angezeigt, ein grosses Blutbild angefertigt werden. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase sowie bei Patienten mit Ph+ALL sollte während der ersten beiden Monaten wöchentlich und anschliessend monatlich, oder wie klinisch angezeigt, ein grosses Blutbild angefertigt werden.
• +Die Knochenmarksuppression ist in der Regel reversibel und kann meist durch ein vorübergehendes Absetzen von Sprycel oder eine Dosisreduktion unter Kontrolle gebracht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In der Phase III Studie (nach einem Follow-up über mindestens 12 Monate) bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase kam es bei 1 Patienten (<1%) unter Dasatinib im Vergleich zu 2 Patienten (1%) unter Imatinib zu Grad 3/4 Blutungen. In klinischen Studien bei Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib kam es bei <1% der Patienten zu schweren ZNS-Blutungen. 9 Fälle verliefen tödlich und 6 davon waren mit Thrombozytopenie Grad 4 assoziiert. Grad 3/4 gastrointestinale Hämorrhagien traten bei 4% der Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib auf und erforderten im Allgemeinen ein Absetzen der Behandlung sowie Transfusionen. Bei 2% der Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib wurden andere Grad 3/4 Blutungen verzeichnet. Die Ereignisse im Zusammenhang mit Blutungen waren bei diesen Patienten in der Mehrzahl typischerweise mit Grad 3/4 Thrombozytopenie assoziiert.
• -Patienten unter Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulantien wurden von der Teilnahme an den ursprünglichen klinischen Studien mit Sprycel ausgeschlossen. In späteren Studien wurde die gleichzeitige Anwendung von Antikoagulantien, Acetylsalicylsäure und nicht-steroidalen Entzündungshemmern (NSAR) mit Sprycel erlaubt, wenn die Anzahl der Plättchen >50'000–75'000/mm3 war. Dasatinib sollte nicht gleichzeitig mit anderen das Blutungsrisiko erhöhenden Arzneimitteln verabreicht werden.
• +Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase kam es bei 5 Patienten (<1%) unter Dasatinib in der empfohlenen Dosis (n=548) zu Grad 3/4 Blutungen. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase sowie bei Patienten mit Ph+ALL kam es bei <1% der Patienten zu schweren ZNS-Blutungen (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) unter Dasatinib in der empfohlenen Dosis (n=304). Grad 3/4 gastrointestinale Hämorrhagien (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) traten bei 6% der Patienten auf und erforderten im Allgemeinen ein Absetzen der Behandlung sowie Transfusionen. Bei 2% der Patienten wurden andere Grad 3/4 Blutungen verzeichnet. In klinischen Studien waren die Ereignisse im Zusammenhang mit Blutungen in der Mehrzahl typischerweise mit Grad 3/4 Thrombozytopenie assoziiert.
• +Vorsicht ist geboten, wenn Dasatinib gleichzeitig mit anderen das Blutungsrisiko erhöhenden Arzneimitteln verabreicht wird.
• -In klinischen Studien wurde über Grad 3/4 Flüssigkeitsretention (Pleura- und Perikardergüsse, Aszites, generalisierte Ödeme und Lungenödeme) berichtet. Bei Atemnot sollte eine unverzügliche Abklärung und angepasste Behandlung erfolgen. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden.
• +In klinischen Studien wurde über Grad 3/4 Flüssigkeitsretention (Pleura- und Perikardergüsse, Lungenödeme und pulmonale Hypertonie) berichtet. Bei neu auftretender oder sich verschlimmernder Atemnot bei Anstrengung oder in Ruhe, bei Brustschmerzen beim Atmen oder bei trockenem Husten sollte eine unverzügliche Abklärung und angepasste Behandlung erfolgen. Eine Dosisänderung ist in Erwägung zu ziehen. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden.
• -In Bereichen nach Markteinführung wurde eine pulmonale arterielle Hypertonie (PAH),mit der Behandlung von Dasatinib in Verbindung gebracht. Die Diagnosestellung erfolgte teilweise mittels Rechtsherzkatheter. Die PAH trat in diesen Fällen nach Beginn der Dasatinib-Therapie bis zu einem Zeitraum von mehr als einem Jahr auf. Patienten, bei denen eine PAH während der Behandlung mit Dasatinib diagnostiziert wurde, nahmen häufig Begleitmedikationen oder wiesen zusätzlich zur bestehenden Krebserkrankung Komorbiditäten auf.
• -Patienten sollten vor Behandlungsbeginn mit Dasatinib auf Anzeichen und Symptome einer bestehenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden. Patienten, bei denen nach Behandlungsbeginn Dyspnoe und Ermüdung auftreten, sollten differntialdiagnostisch auf bekannte Ätiologie, einschliesslich Pleuraerguss, Lungenödem, Anämie oder Lungeninfiltration, untersucht werden. Während dieser Abklärung sind die Empfehlungen zum Behandlungsmangement von nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (siehe «Dosierung/Anwendung») zu beachten. Falls die Nebenwirkung schwerwiegender Natur ist, muss die Behandlung unterbrochen werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder eine Besserung eingetreten ist. Die Diagnose PAH soll ohne Zeitverzögerung gestellt bzw. ausgeschlossen- und Nachuntersuchungen sollen gemäss den Standardrichtlinien erstellt werden. Wenn sich eine PAH bestätigt, sollte Dasatinib dauerhaft abgesetzt werden.
• +Das Auftreten von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) wurde mit der Behandlung von Dasatinib in Verbindung gebracht. Die Diagnosestellung erfolgte teilweise mittels Rechtsherzkatheter. Die PAH trat in diesen Fällen nach Beginn der Dasatinib-Therapie bis zu einem Zeitraum von mehr als einem Jahr auf. Patienten, bei denen eine PAH während der Behandlung mit Dasatinib diagnostiziert wurde, nahmen häufig Begleitmedikationen oder wiesen zusätzlich zur bestehenden Krebserkrankung Komorbiditäten auf.
• +Patienten sollten vor Behandlungsbeginn mit Dasatinib auf Anzeichen und Symptome einer bestehenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden. Patienten, bei denen nach Behandlungsbeginn Dyspnoe und Ermüdung auftreten, sollten differntialdiagnostisch auf bekannte Ätiologie, einschliesslich Pleuraerguss, Lungenödem, Anämie oder Lungeninfiltration, untersucht werden. Während dieser Abklärung sind die Empfehlungen zum Behandlungsmanagement von nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (siehe «Dosierung/Anwendung») zu beachten. Falls die Nebenwirkung schwerwiegender Natur ist, muss die Behandlung unterbrochen werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder eine Besserung eingetreten ist. Die Diagnose PAH soll ohne Zeitverzögerung gestellt bzw. ausgeschlossen und Nachuntersuchungen sollen gemäss den Standardrichtlinien erstellt werden. Wenn sich eine PAH bestätigt, sollte Dasatinib dauerhaft abgesetzt werden.
• -Eine QT-Verlängerung wurde in klinischen Studien beobachtet. Bei 258 mit Dasatinib und 258 mit Imatinib behandelten Patienten in der Phase III Studie (nach einem Follow-up über mindestens 12 Monate) bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wurde bei jeweils 1 Patient (<1%) in jeder Gruppe eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung gemeldet. Die medianen Änderungen des QTcF im Vergleich zur Baseline betrugen 3,0 msec in Dasatinib- und 8,2 msec in Imatinib-behandelten Patienten. Ein Patient (<1%) in jeder Gruppe hatte eine QTcF >500 msec.
• -Bei 865 Patienten, welche in Phase II klinischen Studien mit Dasatinib behandelt wurden, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls (QTcF-Zunahme) gegenüber Baseline 4-6 msec; das obere 95% Konfidenzinterval für alle mittleren Verlängerungen gegenüber Baseline betrug <7 msec. Bei 15 der 2182 Patienten (1%) mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib, welche Sprycel in den klinischen Studien erhalten hatten, wurde eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung berichtet. 21 der 2182 Patienten (<1%) hatten eine QTcF >500 msec ohne klinische Symptomatik. Vor Beginn der Behandlung sollte daher eine Abklärung durch ein Elektrokardiogramm erfolgen. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom oder bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln oder Antiarrhythmika sollte Dasatinib nur mit sehr grosser Vorsicht angewandt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollten vorher korrigiert werden. Basierend auf den Resultaten einer Einzeldosis Pharmakokinetik-Studie bei Probanden mit Leberinsuffizienz Child Pugh B und C können Patienten mit milder, mittlere und schwerer Leberinsuffizienz die gleiche Startdosis erhalten wie Patienten ohne Leberinsuffizienz. Aufgrund der limitierten Datenlage soll Sprycel bei Patienten mit Leberinsuffizienz aber mit Vorsicht angewendet werden.
• -Unerwünschte Wirkungen des Herzens: Dasatinib wurde in einer randomisierten Studie bei 519 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase untersucht, welche Patienten mit bestehenden Herzkrankheiten einschloss. Kongestive Herzinsuffizienz und tödlicher Myokardinfarkt wurden bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib gemeldet. Unerwünschte Wirkungen des Herzens waren in Patienten mit Risikofaktoren oder Herzkrankheiten in der Krankheitsgeschichte häufiger (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Risikofaktoren oder vorangegangenen Herzkrankheiten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht und entsprechend beurteilt und behandelt werden.
• +Eine QT-Verlängerung wurde in klinischen Studien beobachtet. Nach 5-jähriger Nachbeobachtung im Rahmen der klinischen Phase-3-Studie bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase trat bei je 1 Patienten (<1%) in der Dasatinib-Behandlungsgruppe (n=258) und der Imatinib-Behandlungsgruppe (n=258) eine QTc-Verlängerung auf, die als unerwünschte Reaktion berichtet wurde. Die medianen Änderungen des QTcF im Vergleich zur Baseline betrugen 3,0 msec in Dasatinib- und 8,2 msec in Imatinib-behandelten Patienten. Ein Patient (<1%) in jeder Gruppe hatte eine QTcF >500 msec. Bei 865 Patienten, welche in Phase II klinischen Studien mit Dasatinib behandelt wurden, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls (QTcF-Zunahme) gegenüber Baseline 4-6 msec; das obere 95% Konfidenzinterval für alle mittleren Verlängerungen gegenüber Baseline betrug <7 msec. Bei 15 der 2182 Patienten (<1%) mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib, welche Sprycel in den klinischen Studien erhalten hatten, wurde eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung berichtet. 21 der 2182 Patienten (1%) hatten eine QTcF >500 msec ohne klinische Symptomatik. Vor Beginn der Behandlung sollte daher eine Abklärung durch ein Elektrokardiogramm erfolgen. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom oder bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln oder Antiarrhythmika sollte Dasatinib nur mit sehr grosser Vorsicht angewandt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollten vorher korrigiert werden. Basierend auf den Resultaten einer Einzeldosis Pharmakokinetik-Studie bei Probanden mit Leberinsuffizienz Child Pugh B und C können Patienten mit milder, mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz die gleiche Startdosis erhalten wie Patienten ohne Leberinsuffizienz. Aufgrund der limitierten Datenlage soll Sprycel bei Patienten mit Leberinsuffizienz aber mit Vorsicht angewendet werden.
• +Unerwünschte Wirkungen am Herzen: Dasatinib wurde in einer randomisierten Studie bei 519 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase untersucht, welche Patienten mit bestehenden Herzkrankheiten einschloss. Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Herzrhythmusstörungen, Herzrasen, QT-Verlängerung und Myokardinfarkt (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib gemeldet. Unerwünschte Wirkungen am Herzen waren in Patienten mit Risikofaktoren oder Herzkrankheiten in der Krankheitsgeschichte häufiger (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Risikofaktoren oder vorangegangenen Herzkrankheiten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht und entsprechend beurteilt und behandelt werden.
• +Schwere dermatologische Reaktionen: Einzelfälle von schweren mukokutanen dermatologischen Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, sind in Zusammenhang mit der Anwendung von Sprycel berichtet worden. Bei Patienten, welche eine schwere mukokutane Reaktion während der Behandlung mit Sprycel zeigen, soll Sprycel dauerhaft abgesetzt werden, falls keine andere Ursache identifiziert werden kann.
• +Ältere Patienten: Während das Sicherheitsprofil von Sprycel in der geriatrischen Population ähnlich dem in der jüngeren Population war, treten bei Patienten ab 65 Jahren mit grösserer Wahrscheinlichkeit die häufig berichteten Nebenwirkungen Müdigkeit (Fatigue), Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt sowie Appetitstörungen auf. Zudem treten bei dieser Population mit grösserer Wahrscheinlichkeit die weniger häufig berichteten Ereignisse abdominale Distension, Schwindel, Perikarderguss, kongestives Herzversagen sowie Gewichtsverlust auf. Aus diesem Grund sollten Patienten ab 65 Jahren engmaschig überwacht werden.
• +
• -Antazida, H2- Rezeptorenblocker, Protonenpumpen-Inhibitoren
• +Antazida, H2-Rezeptorenblocker, Protonenpumpen-Inhibitoren
• -Insgesamt wurden 2440 Patienten, davon 258 Patienten- mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, behandelt.
• -Bei der Mehrheit der Patienten unter Behandlung mit Dasatinib traten unerwünschte Wirkungen auf. Die meisten Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur.
• -Bei nicht vorbehandelten Patienten war ein Absetzen der Medikation bei 5% innerhalb 12 Monate und bei 9% innerhalb 36 Monate erforderlich. Bei vorbehandelten Patienten betrug die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkung 14%.
• +Insgesamt wurden 2712 Patienten, davon 324 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, behandelt.
• +Bei der Mehrheit der Patienten unter Behandlung mit Dasatinib traten unerwünschte Wirkungen auf. Die meisten Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur. Bei nicht vorbehandelten Patienten war ein Absetzen der Medikation bei 5% innerhalb 12 Monate und bei 14% innerhalb 60 Monate erforderlich. Bei vorbehandelten Patienten betrug die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkung 19%.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Flüssigkeitsretention (einschliesslich Pleuraerguss), Durchfall, Kopfschmerzen, Ausschlag und muskuloskelettale Schmerzen. In Studien mit vorbehandelten Patienten wurde weiterhin über Übelkeit, Dyspnoe, Blutung, Müdigkeit, Infektionen, Erbrechen, Husten, Bauchschmerzen und Fieber berichtet. Dosislimitierend war Myelosuppression mit Thrombozytopenie und Neutropenie. Über eine febrile Neutropenie wurde bei 5% der Patienten berichtet.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Flüssigkeitsretention (einschliesslich Pleuraerguss), Durchfall, Kopfschmerzen, Ausschlag, muskuloskelettale Schmerzen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Übelkeit. In Studien mit vorbehandelten Patienten wurde weiter über Dyspnoe, Blutung, Infektionen, Erbrechen und Fieber berichtet. Dosislimitierend war Myelosuppression mit Thrombozytopenie und Neutropenie. Über eine febrile Neutropenie wurde bei 5% der Patienten berichtet.
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Pneumonie (bakteriell, viral, fungal), Infektionen/Entzündungen des oberen Respirationstrakts, Herpesinfektion, Enterokolitisinfektion Sepsis (mit gelegentlich tödlichem Ausgang).
• -Neoplasmen
• -Gelegentlich: Tumorlysesyndrom.
• -Blut- und Lymphsystem
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 19%, chronische Phase CML 41%, akzelerierte Phase CML 72-86%, Ph+ALL 70%), Neutropenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 24%, chronische Phase CML 47%, akzelerierte Phase CML 69-82%, Ph+ALL 75%), Anämie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 12%, chronische Phase CML 19%, akzelerierte Phase CML 51-75%, Ph+ALL 42%).
• -Häufig: Febrile Neutropenie, Panzytopenie.
• +Häufig: Pneumonie (bakteriell, viral, fungal), Infektionen/Entzündungen des oberen Respirationstrakts, Herpesinfektion, Enterokolitisinfektion, Sepsis (mit gelegentlich tödlichem Ausgang).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Thrombozytopenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 22%, chronische Phase CML 23%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 63-85%, Ph+ALL 71%), Neutropenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 29%, chronische Phase CML 35%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 58-79%, Ph+ALL 75%), Anämie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 13%, chronische Phase CML 13%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 47-74%, Ph+ALL 42%).
• +Häufig: Febrile Neutropenie.
• +Gelegentlich: Lymphadenopathie, Lymphopenie.
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Endokrine Erkrankungen
• +Gelegentlich: Hypothyreoidismus.
• +Selten: Hyperthyreoidismus, Thyroiditis.
• -Sehr häufig: Hypophosphatämie Grad 3/4 (7-21%).
• -Häufig: Hypokalzämie Grad 3/4, Appetitstörungen, Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, Anorexie, Hypokaliämie, Hyperurikämie.
• -Gelegentlich: Hypoalbuminämie
• -Psychiatrische Störungen
• +Häufig: Appetitstörungen, Hyperurikämie.
• +Gelegentlich: Tumorlysesyndrom, Dehydration, Hypoalbuminämie, Hypercholesterolämie.
• +Selten: Diabetes mellitus.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: ZNS-Blutungen, Amnesie, Tremor, Synkope.
• -Selten: zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, Krämpfe, Optikusneuritis, Facialisparese.
• -Augen
• +Gelegentlich: ZNS-Blutungen, Amnesie, Tremor, Synkope, Gleichgewichtsstörung.
• +Selten: zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, Krämpfe, Optikusneuritis, Facialisparese, Demenz, Ataxie.
• +Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Konjunktivitis.
• -Ohr und Innenohr
• +Gelegentlich: Sehbehinderung, Konjunktivitis, Photophobie, erhöhter Tränenfluss.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Vertigo.
• -Herz
• +Gelegentlich: Hörverlust, Vertigo.
• +Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Herzvergrösserung, Angina pectoris, Myokardinfarkt (mit tödlichem Ausgang), konstriktive Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (inkl. ventrikulärer Tachykardie), QT-Verlängerung.
• -Selten: Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom.
• +Gelegentlich: Herzvergrösserung, Angina pectoris, Myokardinfarkt (mit tödlichem Ausgang), konstriktive Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (inkl. ventrikulärer Tachykardie), QT-Verlängerung, auffällige T-Welle, erhöhtes Troponin.
• +Selten: Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom, Herzstillstand, verlängertes PR-Intervall, koronare Herzkrankheit, Pleuroperikarditis.
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Selten: Livedo reticularis.
• -Nicht bekannt: Thrombose/Embolie (inkl. Lungenembolie, tiefe Venenthrombose).
• -Atmungsorgane
• -Sehr häufig: Pleuraerguss (30%), respiratorische Insuffizienz (Dyspnoe 23%) Husten (10%).
• -Häufig: Lungenödem, pulmonale Hypertonie, Lungeninfiltration, Pneumonitis.
• -Gelegentlich: Bronchialspasmen, Asthma.
• -Selten: akutes Atemnotsyndrom (ARDS).
• -Nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung, pulmonale arterielle Hypertonie.
• -Gastrointestinale Störungen
• +Selten: tiefe Venenthrombose, Embolie, Livedo reticularis.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Pleuraerguss (30%), respiratorische Insuffizienz (Dyspnoe 23%).
• +Häufig: Lungenödem, pulmonale Hypertonie, Lungeninfiltration, Pneumonitis, Husten.
• +Gelegentlich: pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchialspasmen, Asthma, Dysphonie.
• +Selten: akutes Atemnotsyndrom (ARDS), pulmonale Embolie.
• +Nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gelegentlich: Pankreatitis, Magen- und Duodenalulcera, Ösophagitis, Aszites, Dysphagie, Analfissur.
• -Selten: Gastroenteropathie mit Proteinverlust, Ileus.
• -Nicht bekannt: Tödliche gastrointestinale Blutung.
• -Leber und Galle
• +Gelegentlich: Pankreatitis, Magen- und Duodenalulcera, Ösophagitis, Aszites, Dysphagie, Analfissur, gastroösophageale Refluxkrankheit.
• +Selten: Gastroenteropathie mit Proteinverlust, Ileus, akute Pankreatitis, Analfistel.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Akute febrile neutrophile Dermatose, Photosensitivität, Pigmentstörungen, Hautgeschwür, bullöse Erkrankungen, Nagelstörungen, Hand-Fuss-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie), Panniculitis.
• -Muskelskelettsystem
• +Gelegentlich: Neutrophile Dermatose, Photosensitivität, Pigmentstörungen, Hautgeschwür, bullöse Erkrankungen, Nagelstörungen, Hand-Fuss-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie), Panniculitis, Haarstörungen.
• +Selten: Leukozytoklastische Vaskulitis, Hautfibrose.
• +Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Erhöhung der Blut-Kreatin-Phosphokinase, Muskelentzündung, Tendinitis.
• -Nieren und Harnwege
• -Häufig: Erhöhung des Serum-Kreatinins.
• -
• +Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Osteonekrose, Muskelentzündung, Tendinitis, Arthritis.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Gelegentlich: Gynäkomastie, unregelmässige Menstruation.
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr häufig: Müdigkeit (22%), Ödeme ( 22%), Fieber (14%).
• +Selten: eingeschränkte Nierenfunktion.
• +Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• +Selten: Abort.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Gelegentlich: Gynäkomastie, Menstruationsstörungen.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: peripheres Ödem (15.4%), Gesichtsödem (10.5%), Müdigkeit (22%), Fieber (14%).
• -Gelegentlich: Unwohlsein, Überempfindlichkeit auf Temperaturen.
• +Gelegentlich: Unwohlsein, andere oberflächliche Ödeme.
• +Selten: Gangstörung.
• +Untersuchungen
• +Sehr häufig: Hypophosphatämie Grad 3/4 (7-21%).
• +Häufig: Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Hypokalzämie Grad 3/4, Hypokaliämie.
• +Gelegentlich: Erhöhung der Blut-Kreatin-Phosphokinase, erhöhte Gamma-glutamyltransferase.
• -Innerhalb von 12 Monaten betrug der Anteil an cCCyR (definiert als Ansprechen bei zwei aufeinander folgenden Bestimmungen mit mindestens 28 Tagen Abstand) bei Dasatinib 76,8% gegenüber 66,2% bei Imatinib (p<0,007) und der Anteil an unbestätigtem CCyR (basierend auf einer einzelnen zytogenetischen Knochenmarksanalyse) betrug 85,3% gegenüber 73,5%. Der Anteil an relevantem molekularem Ansprchen (definiert als BCR-ABL Raten ≤1% mittels RQ-PCR in Proben von peripherem Blut, international standardisiert) betrug 52,1% für Dasatinib und 33,8% für Imatinib (p<0,00003).
• -Nach einem Follow-up von 36 Monaten, betrug die mediane Zeit bis zum cCCyR 3,1 Monate in der Dasatinib-Gruppe und 5,8 Monate in der Imatinib-Gruppe. Die mediane Zeit bis zur major molecular response (MMR) betrug 8,9 Monate und 13,4 Monate. Die prozentuale Ansprechrate mit einer cCCyR betrug bei Dasatinib vs. Imatinib nach 3 Monaten 54% vs. 30%, nach 6 Monaten 70% vs. 56% und nach 9 Monaten 75% vs. 63%,nach 24 Monaten 80% vs.74% und nach 36 Monaten 83% vs 77%. Ein komplettes molekulares Ansprechen (mindestens eine 4,5-log Reduktion von BCR-ABL) betrug 25.9% vs. 14,2%. Progression wurde definiert als Anstieg der weissen Blutkörperchen trotz angemessener therapeutischer Behandlung, Verlust der CHR, der CyR oder der CCyR, Progression zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise, oder Tod. Die geschätzten 12-Monatsraten des PFS waren 96,4% (CI:94,1% - 98,7%) bzw. 96,7% (CI: 94,4% - 99,0%) in der Dasatinib- und der Imatinib-Behandlungsgruppe. Die geschätzten 36-Monatsraten des PFS waren 91% (CI: 87,4% - 94,7%) bzw. 90,9% (CI: 87,1% - 94,6%) in der Dasatinib- und der Imatinib-Behandlungsgruppe.
• -Ein Übergang in die akzelerierte Phase oder die Blastenkrise geschah weniger häufig bei mit Dasatinib behandelten Patienten (n=8;3,1%) als bei mit Imatinib behandelten Patienten (n= 13; 5%). Die geschätzten 36-Monats-Überlebensraten bei mit Dasatinib und Imatinib behandelten Patienten betrugen 93,7% (CI:90,6% - 96,7%) bzw. 93,2% (CI:90,1% - 96,4%).
• +Innerhalb von 12 Monaten betrug der Anteil an cCCyR (definiert als Ansprechen bei zwei aufeinander folgenden Bestimmungen mit mindestens 28 Tagen Abstand) bei Dasatinib 76,8% gegenüber 66,2% bei Imatinib (p<0,007) und der Anteil an unbestätigtem CCyR (basierend auf einer einzelnen zytogenetischen Knochenmarksanalyse) betrug 85,3% gegenüber 73,5%. Der Anteil an relevantem molekularem Ansprechen (definiert als BCR-ABL Raten ≤1% mittels RQ-PCR in Proben von peripherem Blut, international standardisiert) betrug 52,1% für Dasatinib und 33,8% für Imatinib (p<0,00003).
• +Nach einem Follow-up von 60 Monaten, betrug die mediane Zeit bis zum cCCyR 3,1 Monate in der Dasatinib-Gruppe und 5,8 Monate in der Imatinib-Gruppe. Die mediane Zeit bis zur major molecular response (MMR) betrug 9,3 Monate und 15,0 Monate. Die prozentuale Ansprechrate mit einer cCCyR betrug bei Dasatinib vs. Imatinib nach 3 Monaten 54% vs. 30%, nach 6 Monaten 70% vs. 56% und nach 9 Monaten 75% vs. 63%, nach 24 Monaten 80% vs.74%, nach 36 Monaten 83% vs 77%, nach 48 Monaten 83% vs.79% und nach 60 Monaten 83% vs 79%. Nach 60 Monaten ist die kumulative Rate eines vollständigen molekularen Ansprechens (mindestens eine 4,5-log Reduktion von BCR-ABL) bei Sprycel 44% vs. 34% bei Imatinib.
• +Die Rate der major molecular response (MMR) in jeder Risikogruppe, bestimmt anhand des Hasford-Scores, war zu jeder Zeit in der Dasatinib-Gruppe im Vergleich zur Imatinib-Gruppe höher (geringes Risiko: 90% vs. 69%; mittleres Risiko: 71% vs. 65%; hohes Risiko: 67% vs. 54%). Die Progression der Krankheit wurde definiert als Anstieg der weissen Blutkörperchen trotz angemessener therapeutischer Behandlung, Verlust der CHR, der CyR oder der CCyR, Progression zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise, oder Tod. Die geschätzten 60-Monatsraten des PFS waren 88,9% (CI: 84,0%-92,4%) bzw. 89,2% (CI: 84,3%-92,7%) in der Dasatinib- und der Imatinib-Behandlungsgruppe. Ein Übergang in die akzelerierte Phase oder die Blastenkrise geschah weniger häufig bei mit Dasatinib behandelten Patienten (n=8; 3,1%) als bei mit Imatinib behandelten Patienten (n=15; 5,8%). Die geschätzten 60-Monats-Überlebensraten bei mit Dasatinib und Imatinib behandelten Patienten betrugen 90,9% (CI:86.6%-93,8%) bzw. 89,6% (CI:85,2%-92,8%).
• +Nach mindestens 60-monatiger Nachbeobachtung gab es zwischen der Dasatinib- und der Imatinib-Gruppe keinen Unterschied in Bezug auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR 1,01; 95% CI: 0,58–1,73; p=0,9800) oder das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) (HR 1,00; 95% CI: 0,58–1,72; p =0,9998).
• -387 Patienten, wovon 288 resistent oder progredient waren und 72% mit über 600 mg Imatinib täglich behandelt wurden, und 99 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. 53% der Patienten waren über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt worden. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MCyR bei den resistenten und progredienten Patienten 55% und bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten, 82%, die CCyR betrug 45% respektive 78% und die CHR 90% respektive 94%.
• +387 Patienten, wovon 288 resistent oder progredient waren und 72% mit über 600 mg Imatinib täglich behandelt wurden, und 99 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. 53% der Patienten waren über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt worden. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MCyR bei den resistenten und progredienten Patienten 55% und bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten 82%, die CCyR betrug 45% respektive 78% und die CHR 90% respektive 94%.
• -670 Patienten, wovon 497 progredient oder resistent waren, und 173 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib Behandlung entwickelten, wurden untersucht. Die Patienten wurden auf die 100 mg einmal täglich, die 140 mg einmal täglich, die 50 mg 2× täglich und die 70 mg 2× täglich Gruppe randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug etwa 29-Monate.
• +670 Patienten, wovon 497 progredient oder resistent waren, und 173 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib Behandlung entwickelten, wurden untersucht. Die Patienten wurden auf die 100 mg einmal täglich, die 140 mg einmal täglich, die 50 mg 2× täglich und die 70 mg 2× täglich Gruppe randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug etwa 29 Monate.
• -MCyR wurde bei 77%, CCyR bei 67% und MMR bei 64% der Patienten unter Behandlung mit 100 mg Sprycel 1× täglich erreicht, welche eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelt hatten. Die MMR betrug 53% bei einem Follow-up von 5 Jahren. Bei Patienten mit Resistenz gegen Imatinib lag die MMR bei 42% bei einem Follow up über mindestens 5 Jahre. Die Raten des geschätzten PFS und die Rate des OS betrugen in dieser Population jeweils 49% (95%Cl:[39%- 59%] bzw. 77%(95%Cl[69%-84%]).
• +MCyR wurde bei 77%, CCyR bei 67% und MMR bei 64% der Patienten unter Behandlung mit 100 mg Sprycel 1× täglich erreicht, welche eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelt hatten. Die MMR betrug 55% bei einem Follow-up von 7 Jahren. Bei Patienten mit Resistenz gegen Imatinib lag die MMR bei 43% bei einem Follow up über mindestens 7 Jahre. Die Raten des geschätzten PFS und die Rate des OS betrugen in dieser Population jeweils 39% (95%Cl:[29%- 49%] bzw. 63%(95%Cl:[53%-71%]).
• -Dasatinib wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert, wobei innerhalb von 0,5 bis 3 Stunden Höchstkonzentrationen im Plasma erreicht werden. Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Bioverfügbarkeit wird durch die Nahrung nicht beeinflusst. Der Anstieg der mittleren Exposition (AUC) verhält sich über einen Dosisbereich von 25 mg bis 120 mg zweimal täglich hinweg etwa dosisproportional.
• +Dasatinib wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert, wobei innerhalb von 0,5 bis 6 Stunden Höchstkonzentrationen im Plasma erreicht werden. Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Bioverfügbarkeit wird durch die Nahrung nicht beeinflusst. Der Anstieg der mittleren Exposition (AUCt) verhält sich über einen Dosisbereich von 15 mg bis 240 mg täglich hinweg etwa dosisproportional.
• -Dasatinib zeigte in einer Rattenstudie über 2 Jahre mit oralen Dosierungen bis zu 3mg/kg/Tag kein kanzerogenes Potenzial.
• +Dasatinib zeigte in einer Rattenstudie über 2 Jahre mit oralen Dosierungen bis zu 3 mg/kg/Tag kein kanzerogenes Potenzial.
• -Sprycel, Filmtabletten zu 20 mg:
• -Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten, (nicht im Handel) (A)
• +Sprycel, Filmtabletten zu 20 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten, (nicht im Handel)
• -Sprycel, Filmtabletten zu 50 mg:
• -Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten, (nicht im Handel) (A)
• +Sprycel, Filmtabletten zu 50 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten, (nicht im Handel)
• -Sprycel, Filmtabletten zu 70 mg:
• -Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten, (nicht im Handel) (A)
• +Sprycel, Filmtabletten zu 70 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten, (nicht im Handel)
• -Sprycel, Filmtabletten zu 100 mg:
• -Blisterpackungen zu 30 Filmtabletten, (nicht im Handel) (A)
• +Sprycel, Filmtabletten zu 100 mg: Blisterpackungen zu 30 Filmtabletten, (nicht im Handel)
• -Sprycel, Filmtabletten zu 80 mg und zu 140 mg:
• -(nicht im Handel) (A)
• +Sprycel, Filmtabletten zu 80 mg und zu 140 mg: (nicht im Handel)
• -Dezember 2013.
• +Juli 2015.