• -Natrii chloridum, acidum hydrochloridum aut natrii hydroxidum corresp. max. 1.78 mg Natrium/ml (89.075 mg Natrium/50 ml vial), Aqua ad iniectabilia.
• +Natrii chloridum, acidum hydrochloridum aut natrii hydroxidum corresp. max. 1.78 mg Natrium/ml (89.075 mg Natrium/50 ml vial), Aqua ad iniectabilia.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Infusionslösung: Durchstechflaschen zu 250 mg/50 ml.
• -ATRIANCE wird unverdünnt als intravenöse Infusion über zwei Stunden bei Erwachsenen resp. über eine Stunde bei Kindern und Jugendlichen verabreicht. Handhabung der Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• +ATRIANCE wird unverdünnt als intravenöse Infusion über zwei Stunden bei Erwachsenen resp. über eine Stunde bei Kindern und Jugendlichen verabreicht. Handhabung der Infusionslösung siehe "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" .
• -Die empfohlene Dosis von ATRIANCE beträgt 1500 mg/m2 an den Tagen 1, 3 und 5 mit Wiederholung alle 21 Tage.
• +Die empfohlene Dosis von ATRIANCE beträgt 1500 mg/m2 an den Tagen 1, 3 und 5 mit Wiederholung alle 21 Tage.
• -Nelarabin und ara-G werden teilweise renal ausgeschieden. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, die eine Empfehlung zur Dosisanpassung bei Patienten mit einer CLcr unter 50 ml/min stützen würden, daher sollte bei diesen Patienten eine Behandlung nur durchgeführt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung müssen unter der Behandlung mit ATRIANCE engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden.
• +Nelarabin und ara-G werden teilweise renal ausgeschieden. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, die eine Empfehlung zur Dosisanpassung bei Patienten mit einer CLcr unter 50 ml/min stützen würden, daher sollte bei diesen Patienten eine Behandlung nur durchgeführt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung müssen unter der Behandlung mit ATRIANCE engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden.
• -Die empfohlene Dosis von ATRIANCE beträgt 650 mg/m2 täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit Wiederholung alle 21 Tage.
• +Die empfohlene Dosis von ATRIANCE beträgt 650 mg/m2 täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit Wiederholung alle 21 Tage.
• -NEUROLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN Unter der Anwendung von ATRIANCE wurden schwere neurologische Ereignisse berichtet. Diese beinhalteten einen veränderten Mentalstatus wie starke Schläfrigkeit, zentralnervöse Störungen einschliesslich Konvulsionen, Koma oder Status epilepticus, sowie periphere Neuropathien, die von einem Taubheitsgefühl und Parästhesien bis hin zu motorischer Schwäche und Paralyse reichten. Auch liegen Berichte über Ereignisse im Zusammenhang mit einer Demyelinisierung und aufsteigenden peripheren Neuropathien vor, die in ihrem Erscheinungsbild dem Guillain-Barré Syndrom gleichen. Eine vollständige Erholung von diesen Ereignissen ist auch nach Beendigung der Anwendung von ATRIANCE nicht immer eingetreten. Daher wird eine enge Überwachung auf neurologische Ereignisse dringend empfohlen und die Behandlung mit ATRIANCE muss bei den ersten Anzeichen neurologischer Ereignisse ab Schweregrad 2 abgebrochen werden.
• +NEUROLOGISCHE NEBENWIRKUNGENUnter der Anwendung von ATRIANCE wurden schwere neurologische
• +Ereignisse berichtet. Diese beinhalteten einen veränderten Mentalstatus wie starke Schläfrigkeit,
• +zentralnervöse Störungen einschliesslich Konvulsionen, Koma oder Status epilepticus, sowie
• +periphere Neuropathien, die von einem Taubheitsgefühl und Parästhesien bis hin zu motorischer
• +Schwäche und Paralyse reichten. Auch liegen Berichte über Ereignisse im Zusammenhang mit einer
• +Demyelinisierung und aufsteigenden peripheren Neuropathien vor, die in ihrem Erscheinungsbild dem
• +Guillain-Barré Syndrom gleichen.Eine vollständige Erholung von diesen Ereignissen ist auch nach
• +Beendigung der Anwendung von ATRIANCE nicht immer eingetreten. Daher wird eine enge Überwachung auf
• +neurologische Ereignisse dringend empfohlen und die Behandlung mit ATRIANCE muss bei den ersten
• +Anzeichen neurologischer Ereignisse ab Schweregrad 2 abgebrochen werden.
• + 
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• -Dieses Arzneimittel enthält 89.075 mg Natrium pro 50 ml Duchstechflasche, entsprechend 4.45% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
• +Dieses Arzneimittel enthält 89.075 mg Natrium pro 50 ml Duchstechflasche, entsprechend 4.45% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es gibt keine hinreichenden Daten für die Anwendung von ATRIANCE bei schwangeren Frauen. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Es gibt keine hinreichenden Daten für die Anwendung von ATRIANCE bei schwangeren Frauen. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Das bei den empfohlenen Dosen von ATRIANCE bei Erwachsenen (1500 mg/m2 3 mal pro Woche an alternierenden Tagen) und Kindern (650 mg/m2 täglich über 5 Tage) erhobene Sicherheitsprofil basiert auf Daten von 103 erwachsenen und 84 pädiatrischen Patienten. Insgesamt gibt es Daten zur Sicherheit bei 522 Patienten.
• +Das bei den empfohlenen Dosen von ATRIANCE bei Erwachsenen (1500 mg/m2 3 mal pro Woche an alternierenden Tagen) und Kindern (650 mg/m2 täglich über 5 Tage) erhobene Sicherheitsprofil basiert auf Daten von 103 erwachsenen und 84 pädiatrischen Patienten. Insgesamt gibt es Daten zur Sicherheit bei 522 Patienten.
• -Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (Kinder 10%), Transaminasenerhöhung (Kinder 12%).
• +Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (Kinder 10%), Transaminasenerhöhung (Kinder 12%).
• -Selten: Rhabdomyolyse.
• +Selten: Rhabdomyolyse.
• -Häufig: Abgeschlagenheit (Kinder), Fieber (Kinder), Asthenie (Kinder).
• +Häufig: Abgeschlagenheit (Kinder), Fieber (Kinder), Asthenie (Kinder).
• -In einer von der «Cancer and Leukaemia Group B» (CALGB) und der «Southwest Oncology Group» (SWOG) durchgeführten offenen, multizentrischen Phase II-Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von ATRIANCE bei 39 Erwachsenen mit akuter T-Zell-Leukämie oder lymphoblastischem T-Zell-Lymphom untersucht. 28 Patienten hatten ein Rezidiv oder auf zwei oder mehr frühere Induktionsregime nicht angesprochen. ATRIANCE in einer Dosis von 1500 mg/m2/Tag wurde intravenös über zwei Stunden an den Tagen 1, 3 und 5 eines 21-tägigen Behandlungs-Zyklus verabreicht. Fünf der 28 Patienten mit zwei oder mehr vorgängigen Induktionen (18%) [95% KI 6%, 37%] die mit ATRIANCE behandelt wurden, erreichten ein vollständiges Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens der Patienten mit zwei oder mehr vorgängigen Induktionen lag im Bereich zwischen 15 und 195 Wochen und die mediane Gesamtüberlebenszeit belief sich auf 20.6 Wochen [95% KI 10.4, 36.4]. Die Überlebensrate nach einem Jahr betrug bei den Patienten mit zwei oder mehr vorgängigen Induktionen 29% [95% KI 12%, 45%].
• +In einer von der "Cancer and Leukaemia Group B" (CALGB) und der "Southwest Oncology Group" (SWOG) durchgeführten offenen, multizentrischen Phase II-Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von ATRIANCE bei 39 Erwachsenen mit akuter T-Zell-Leukämie oder lymphoblastischem T-Zell-Lymphom untersucht. 28 Patienten hatten ein Rezidiv oder auf zwei oder mehr frühere Induktionsregime nicht angesprochen. ATRIANCE in einer Dosis von 1500 mg/m2/Tag wurde intravenös über zwei Stunden an den Tagen 1, 3 und 5 eines 21-tägigen Behandlungs-Zyklus verabreicht. Fünf der 28 Patienten mit zwei oder mehr vorgängigen Induktionen (18%) [95% KI 6%, 37%] die mit ATRIANCE behandelt wurden, erreichten ein vollständiges Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens der Patienten mit zwei oder mehr vorgängigen Induktionen lag im Bereich zwischen 15 und 195 Wochen und die mediane Gesamtüberlebenszeit belief sich auf 20.6 Wochen [95% KI 10.4, 36.4]. Die Überlebensrate nach einem Jahr betrug bei den Patienten mit zwei oder mehr vorgängigen Induktionen 29% [95% KI 12%, 45%].
• -In einer von der «Childrens Oncology Group» (COG) durchgeführten offenen multizentrischen Phase II-Studie wurde ATRIANCE 650 mg/m2/Tag intravenös über 1 Stunde 5 Tage lang alle 21 Tage 151 Patienten im Alter von bis zu 21 Jahren verabreicht. 149 Patienten hatten ein Rezidiv oder eine behandlungsrefraktäre akute T-Zell-Leukämie oder ein lymphoblastisches T-Zell-Lymphom. Von 39 Patienten, die zuvor zwei oder mehr Induktionsregimes erhalten hatten, erreichten 5 (13%) [95% KI 4%, 27%] ein vollständiges Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens lag zwischen 4.7 und 36.4 Wochen und die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 13.1 Wochen [95% KI 8.7, 17.4]. Die Überlebensrate nach einem Jahr lag bei 14% [95% KI 3%, 26%]. 13 (42%) von den 31 zuvor mit einem Induktionsregime behandelten Patienten erreichten insgesamt ein vollständiges Ansprechen. 9 von diesen 31 Patienten sprachen nicht auf die vorherige Induktion an (behandlungsrefraktäre Patienten). 4 (44%) der 9 behandlungsrefraktären Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen auf ATRIANCE.
• +In einer von der "Childrens Oncology Group" (COG) durchgeführten offenen multizentrischen Phase II-Studie wurde ATRIANCE 650 mg/m2/Tag intravenös über 1 Stunde 5 Tage lang alle 21 Tage 151 Patienten im Alter von bis zu 21 Jahren verabreicht. 149 Patienten hatten ein Rezidiv oder eine behandlungsrefraktäre akute T-Zell-Leukämie oder ein lymphoblastisches T-Zell-Lymphom. Von 39 Patienten, die zuvor zwei oder mehr Induktionsregimes erhalten hatten, erreichten 5 (13%) [95% KI 4%, 27%] ein vollständiges Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens lag zwischen 4.7 und 36.4 Wochen und die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 13.1 Wochen [95% KI 8.7, 17.4]. Die Überlebensrate nach einem Jahr lag bei 14% [95% KI 3%, 26%]. 13 (42%) von den 31 zuvor mit einem Induktionsregime behandelten Patienten erreichten insgesamt ein vollständiges Ansprechen. 9 von diesen 31 Patienten sprachen nicht auf die vorherige Induktion an (behandlungsrefraktäre Patienten). 4 (44%) der 9 behandlungsrefraktären Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen auf ATRIANCE.
• -Nach der Infusion von 1500 mg/m2 Nelarabin über zwei Stunden bei erwachsenen Patienten betrugen die mittleren Cmax-Plasmawerte für Nelarabin 13.9 µM und für ara-G 115 µM und die mittleren AUC-Plasmawerte für Nelarabin 13.5 µMxh und für ara-G 571 µMxh. Der intrazelluläre Cmax-Wert für ara-GTP wurde an Tag 1 innerhalb von 3 bis 25 Stunden erreicht und betrug im Mittel 95.5 µM. Der mittlere intrazelluläre AUC-Wert von ara-GTP betrug 2214 µMxh.
• +Nach der Infusion von 1500 mg/m2 Nelarabin über zwei Stunden bei erwachsenen Patienten betrugen die mittleren Cmax-Plasmawerte für Nelarabin 13.9 µM und für ara-G 115 µM und die mittleren AUC-Plasmawerte für Nelarabin 13.5 µMxh und für ara-G 571 µMxh. Der intrazelluläre Cmax-Wert für ara-GTP wurde an Tag 1 innerhalb von 3 bis 25 Stunden erreicht und betrug im Mittel 95.5 µM. Der mittlere intrazelluläre AUC-Wert von ara-GTP betrug 2214 µMxh.
• -Das Verteilungsvolumen von Nelarabin beträgt 115 l/m2 bei erwachsenen und 89.4 l/m2 bei pädiatrischen Patienten, dasjenige von ara-G 44.8 l/m2 bei erwachsenen und 32.1 l/m2 bei pädiatrischen Patienten. Nelarabin und ara-G werden in vitro zu weniger als 25% an humane Plasmaproteine gebunden.
• +Das Verteilungsvolumen von Nelarabin beträgt 115 l/m2 bei erwachsenen und 89.4 l/m2 bei pädiatrischen Patienten, dasjenige von ara-G 44.8 l/m2 bei erwachsenen und 32.1 l/m2 bei pädiatrischen Patienten. Nelarabin und ara-G werden in vitro zu weniger als 25% an humane Plasmaproteine gebunden.
• -Nelarabin wird rasch über eine O-Demethylierung durch die Adenosindesaminase zu ara-G metabolisiert. Dieses wird zu Guanin hydrolysiert resp. zu ara-GTP aktiviert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Ausserdem wird ein gewisser Teil von Nelarabin zu Methylguanin hydrolysiert, welches dann zu Guanin O-demethyliert wird. Guanin wird zu Xanthin metabolisiert, das weiter zu Harnsäure oxidiert wird.
• +Nelarabin wird rasch über eine O-Demethylierung durch die Adenosindesaminase zu ara-G metabolisiert. Dieses wird zu Guanin hydrolysiert resp. zu ara-GTP aktiviert (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Ausserdem wird ein gewisser Teil von Nelarabin zu Methylguanin hydrolysiert, welches dann zu Guanin O-demethyliert wird. Guanin wird zu Xanthin metabolisiert, das weiter zu Harnsäure oxidiert wird.
• -In einer 30-Tage-Affenstudie mit Dosen von 10, 20 und 40 mg/kg (120, 240, 480 mg/m2) musste die Behandlung in der obersten Dosisgruppe wegen neurotoxischen Effekten frühzeitig abgebrochen werden. Die dosisabhängigen neurologischen Effekte waren innerhalb einer Ruhephase von 60 Tagen nicht reversibel. Degeneration der weissen Substanz und Vakuolisierungen wurden in Rückenmark und Gehirn in der Histopathologie diagnostiziert.
• +In einer 30-Tage-Affenstudie mit Dosen von 10, 20 und 40 mg/kg (120, 240, 480 mg/m2) musste die Behandlung in der obersten Dosisgruppe wegen neurotoxischen Effekten frühzeitig abgebrochen werden. Die dosisabhängigen neurologischen Effekte waren innerhalb einer Ruhephase von 60 Tagen nicht reversibel. Degeneration der weissen Substanz und Vakuolisierungen wurden in Rückenmark und Gehirn in der Histopathologie diagnostiziert.
• -Im Vergleich zu den Kontrollen führte Nelarabin bei Kaninchen zu einer erhöhten Inzidenz von fötalen Missbildungen, Anomalien und Variationen, wenn es als 8-stündige intravenöse Infusion in Dosen von ≥354 mg/m2/Tag (circa 24% der Dosis für Erwachsene auf mg/m2-Basis) während den Tagen 7 bis 19 der Trächtigkeit verabreicht wurde. Gaumenspalten wurden bei Kaninchen beobachtet, die 3540 mg/m2/Tag (circa das Doppelte der Dosis für Erwachsene) erhalten hatten, sowie fehlende Pollices bei Kaninchen, die Dosen ≥1180 mg/m2/Tag (circa 79% der Dosis für Erwachsene) erhalten hatten, wohingegen fehlende Anlagen für Gallenblase, fehlende akzessorische Lungenlappen, verwachsene oder zusätzliche Sternebrae (Endochondralossifikationszentren) und eine verzögerte Ossifizierung bei allen Dosen beobachtet wurden. Die Gewichtszunahme des Muttertiers und das Gewicht der Föten waren bei mit 3540 mg/m2/Tag (circa das Doppelte der Dosis für Erwachsene) behandelten Kaninchen reduziert. Die Zahl der Corpora lutea, Implantationsstellen, lebenden Föten, toten Föten, das Geschlechterverhältnis und die Verluste vor der Implantation wurden durch die Gabe von Nelarabin nicht beeinflusst.
• +Im Vergleich zu den Kontrollen führte Nelarabin bei Kaninchen zu einer erhöhten Inzidenz von fötalen Missbildungen, Anomalien und Variationen, wenn es als 8-stündige intravenöse Infusion in Dosen von ≥354 mg/m2/Tag (circa 24% der Dosis für Erwachsene auf mg/m2-Basis) während den Tagen 7 bis 19 der Trächtigkeit verabreicht wurde. Gaumenspalten wurden bei Kaninchen beobachtet, die 3540 mg/m2/Tag (circa das Doppelte der Dosis für Erwachsene) erhalten hatten, sowie fehlende Pollices bei Kaninchen, die Dosen ≥1180 mg/m2/Tag (circa 79% der Dosis für Erwachsene) erhalten hatten, wohingegen fehlende Anlagen für Gallenblase, fehlende akzessorische Lungenlappen, verwachsene oder zusätzliche Sternebrae (Endochondralossifikationszentren) und eine verzögerte Ossifizierung bei allen Dosen beobachtet wurden. Die Gewichtszunahme des Muttertiers und das Gewicht der Föten waren bei mit 3540 mg/m2/Tag (circa das Doppelte der Dosis für Erwachsene) behandelten Kaninchen reduziert. Die Zahl der Corpora lutea, Implantationsstellen, lebenden Föten, toten Föten, das Geschlechterverhältnis und die Verluste vor der Implantation wurden durch die Gabe von Nelarabin nicht beeinflusst.
• -Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Wirkung von Nelarabin auf die Fertilität durchgeführt. Jedoch wurden in den Hoden oder Eierstöcken von Affen, die Nelarabin intravenös in Dosen von bis zu 480 mg/m2/Tag (circa 32% der Dosis für Erwachsene auf mg/m2-Basis) über 30 Tage in Folge erhalten hatten, keine Nebenwirkungen beobachtet. Die Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt.
• +Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Wirkung von Nelarabin auf die Fertilität durchgeführt. Jedoch wurden in den Hoden oder Eierstöcken von Affen, die Nelarabin intravenös in Dosen von bis zu 480 mg/m2/Tag (circa 32% der Dosis für Erwachsene auf mg/m2-Basis) über 30 Tage in Folge erhalten hatten, keine Nebenwirkungen beobachtet. Die Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die benötigte Dosis ATRIANCE muss von den Stechampullen in leere Infusionsbeutel oder Infusionsflaschen transferiert werden (1'500 mg/m2 entsprechen 6 Durchstechflaschen). ATRIANCE Infusionslösung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen sollte nach Anbruch der Durchstechflasche der Inhalt sofort verwendet werden.
• +Die benötigte Dosis ATRIANCE muss von den Stechampullen in leere Infusionsbeutel oder Infusionsflaschen transferiert werden (1'500 mg/m2 entsprechen 6 Durchstechflaschen). ATRIANCE Infusionslösung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen sollte nach Anbruch der Durchstechflasche der Inhalt sofort verwendet werden.
• -Durchstechflaschen zu 250 mg/50 ml: 1 x 50 ml (A)
• +Durchstechflaschen zu 250 mg/50 ml: 1 x 50 ml (A)
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