• -Aliskirenum ut Aliskireni hemifumaras.
• +AliskirenumutAliskirenihemifumaras.
• -mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, Povidon K 30, Magnesiumstearat,
• -hochdisperses Siliciumdioxid, Überzug: Macrogol 4000, Talkum, Hypromellose, Titandioxid (E 171), Eisen(II,III)oxid (E 172), Eisen(III)oxid (E 172).
• +mikrokristalline Cellulose, CrospovidonTyp A, Povidon K 30, Magnesiumstearat,
• +hochdispersesSiliciumdioxid, Überzug: Macrogol 4000, Talkum, Hypromellose, Titandioxid (E 171), Eisen(II,III)oxid (E 172), Eisen(III)oxid (E 172).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Rasilez 150 mg
• +Filmtabletten zu 150 mg Aliskiren.
• +Rasilez 300 mg
• +Filmtabletten zu 300 mg Aliskiren.
• -Die initiale Dosierung muss bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberinsuffizienz nicht angepasst werden (s. «Pharmakokinetik»).
• +Die initiale Dosierung muss bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberinsuffizienz nicht angepasst werden (s. "Pharmakokinetik" ).
• -Rasilez ist bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• -Rasilez sollte aufgrund von Sicherheitsbedenken bezüglich einer möglichen Aliskiren-Überexposition bei Kindern im Alter von 2 bis unter 6 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik» und «Präklinische Daten»).
• +Rasilez ist bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Präklinische Daten" ).
• +Rasilez sollte aufgrund von Sicherheitsbedenken bezüglich einer möglichen Aliskiren-Überexposition bei Kindern im Alter von 2 bis unter 6 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Pharmakokinetik" und "Präklinische Daten" ).
• -Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Kinder unter 2 Jahren (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• +Schwangerschaft und Stillzeit (s. "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• +Kinder unter 2 Jahren (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Präklinische Daten" ).
• -Unter der dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit Aliskiren in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem ARB traten vermehrt Hypotonien, Synkopen, Schlaganfälle, Hyperkaliämien und Verschlechterungen der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) auf. Die Kombination von Aliskiren mit einem ACE-Hemmer oder ARB wird daher nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Unter der dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit Aliskiren in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem ARB traten vermehrt Hypotonien, Synkopen, Schlaganfälle, Hyperkaliämien und Verschlechterungen der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) auf. Die Kombination von Aliskiren mit einem ACE-Hemmer oder ARB wird daher nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ).
• -Einige dieser Patienten hatten in der Anamnese ein Angioödem oder Angioödem-Symptome, teilweise nach Einnahme von Arzneimitteln, die Angioödeme auslösen können, darunter RAAS-Hemmer (ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten). Über anaphylaktische Reaktionen wurde nach Markteinführung berichtet (Frequenz unbekannt)(s. «Unerwünschte Wirkungen»). Spezielle Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zu hypersensitiven Reaktionen.
• -Patienten mit Angioödem in der Anamnese können ein erhöhtes Risiko haben, während der Behandlung mit Aliskiren ein Angioödem zu entwickeln (s. «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese sollte Aliskiren daher nur mit Vorsicht verschrieben werden, und diese Patienten sollten während der Behandlung, insbesondere zu Beginn der Behandlung, engmaschig überwacht werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Einige dieser Patienten hatten in der Anamnese ein Angioödem oder Angioödem-Symptome, teilweise nach Einnahme von Arzneimitteln, die Angioödeme auslösen können, darunter RAAS-Hemmer (ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten). Über anaphylaktische Reaktionen wurde nach Markteinführung berichtet (Frequenz unbekannt)(s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Spezielle Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zu hypersensitiven Reaktionen.
• +Patienten mit Angioödem in der Anamnese können ein erhöhtes Risiko haben, während der Behandlung mit Aliskiren ein Angioödem zu entwickeln (s. "Kontraindikationen" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese sollte Aliskiren daher nur mit Vorsicht verschrieben werden, und diese Patienten sollten während der Behandlung, insbesondere zu Beginn der Behandlung, engmaschig überwacht werden (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• +Siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" .
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren mit starken Inhibitoren des P-Glykoproteins (z.B. Itraconazol, Ciclosporin A) wird nicht empfohlen, da diese zu einer Wirkungsverstärkung von Aliskiren führen können (s. «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren mit starken Inhibitoren des P-Glykoproteins (z.B. Itraconazol, Ciclosporin A) wird nicht empfohlen, da diese zu einer Wirkungsverstärkung von Aliskiren führen können (s. "Interaktionen" ).
• -Aliskiren ist ein P-Glykoprotein (Pgp)-Substrat. Bei Kindern mit einem unreifen Pgp-Wirkstoff-Transportersystem besteht die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition. Das Alter, in dem das Transportersystem ausreift, kann nicht bestimmt werden (s. «Klinische Wirksamkeit» und «Präklinische Daten»). Deshalb ist Rasilez bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert und sollte bei Kindern zwischen 2 und unter 6 Jahren nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung»).
• +Aliskiren ist ein P-Glykoprotein (Pgp)-Substrat. Bei Kindern mit einem unreifen Pgp-Wirkstoff-Transportersystem besteht die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition. Das Alter, in dem das Transportersystem ausreift, kann nicht bestimmt werden (s. "Klinische Wirksamkeit" und "Präklinische Daten" ). Deshalb ist Rasilez bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert und sollte bei Kindern zwischen 2 und unter 6 Jahren nicht angewendet werden (s. "Kontraindikationen" und "Dosierung/Anwendung" ).
• -Eine Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Probanden bei Gabe von Einzeldosen hat gezeigt, dass Ciclosporin A (200 und 600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg um ungefähr das 2.5-Fache und die AUC um ungefähr das 5-Fache erhöht. Bei gesunden Freiwilligen hat Itraconazol (100 mg) die AUC und die Cmax von Aliskiren (150 mg) im Mittel um das 6.5-fache resp. das 5.8-fache erhöht. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Aliskiren nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Probanden bei Gabe von Einzeldosen hat gezeigt, dass Ciclosporin A (200 und 600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg um ungefähr das 2.5-Fache und die AUC um ungefähr das 5-Fache erhöht. Bei gesunden Freiwilligen hat Itraconazol (100 mg) die AUC und die Cmax von Aliskiren (150 mg) im Mittel um das 6.5-fache resp. das 5.8-fache erhöht. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Aliskiren nicht empfohlen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es gibt keine geeigneten Daten zur Anwendung von Aliskiren bei schwangeren Frauen. Aliskiren war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen (s. «Präklinische Daten»). Andere Substanzen, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, stehen in Zusammenhang mit schweren fetalen Malformationen und neonatalen Todesfällen. Wie jedes andere Arzneimittel, das direkt auf das RAAS wirkt, darf Rasilez daher in der Schwangerschaft oder bei Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren. Wenn während der Therapie eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Rasilez so schnell als möglich abgesetzt werden.
• +Es gibt keine geeigneten Daten zur Anwendung von Aliskiren bei schwangeren Frauen. Aliskiren war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen (s. "Präklinische Daten" ). Andere Substanzen, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, stehen in Zusammenhang mit schweren fetalen Malformationen und neonatalen Todesfällen. Wie jedes andere Arzneimittel, das direkt auf das RAAS wirkt, darf Rasilez daher in der Schwangerschaft oder bei Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht angewendet werden (s. "Kontraindikationen" ). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren. Wenn während der Therapie eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Rasilez so schnell als möglich abgesetzt werden.
• -Häufig: Hyperkalämie.
• +Häufig:Hyperkalämie.
• -Aliskiren ist bei 267 pädiatrischen hypertensiven Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren einschliesslich 208 Patientinnen und Patienten mit einer 52-wöchigen Behandlungszeit auf Sicherheit überprüft worden (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren waren Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege und Virusinfektionen. Die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren ähnelten im Allgemeinen denen bei hypertensiven Erwachsenen.
• +Aliskiren ist bei 267 pädiatrischen hypertensiven Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren einschliesslich 208 Patientinnen und Patienten mit einer 52-wöchigen Behandlungszeit auf Sicherheit überprüft worden (s. "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren waren Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege und Virusinfektionen. Die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren ähnelten im Allgemeinen denen bei hypertensiven Erwachsenen.
• -Nierenfunktionsstörungen Die Pharmakokinetik von Aliskiren ist bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz evaluiert worden. Die AUC und Cmax von Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion lagen nach einmaliger Dosis und im Steadystate 0.8 bis 2-mal höher als bei gesunden Personen. Die beobachteten Änderungen korrelierten aber nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Dialysepatienten mit chronischem Nierenversagen untersucht. Die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren führte bei diesen Patienten im Vergleich zu nierengesunden Probanden
• -·Bei Dialyse 48 Stunden nach Einnahme von Aliskiren: zu einem Anstieg der AUC um ca. 60%, einer Zunahme der Cmax um ca. 17% und einer Zunahme der Halbwertzeit von 38 h auf 42 h.
• -·Bei Dialyse eine Stunde nach Einnahme von Aliskiren: zu einem Anstieg der AUC um ca. 40%, einer Abnahme der Cmax um ca. 16% und einer ca. unveränderten Halbwertzeit von 38 h.
• +NierenfunktionsstörungenDie Pharmakokinetik von Aliskiren ist bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz evaluiert worden. Die AUC und Cmax von Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion lagen nach einmaliger Dosis und im Steadystate 0.8 bis 2-mal höher als bei gesunden Personen. Die beobachteten Änderungen korrelierten aber nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Dialysepatienten mit chronischem Nierenversagen untersucht. Die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren führte bei diesen Patienten im Vergleich zu nierengesunden Probanden
• +-Bei Dialyse 48 Stunden nach Einnahme von Aliskiren: zu einem Anstieg der AUC um ca. 60%, einer Zunahme der Cmax um ca. 17% und einer Zunahme der Halbwertzeit von 38 h auf 42 h.
• +-Bei Dialyse eine Stunde nach Einnahme von Aliskiren: zu einem Anstieg der AUC um ca. 40%, einer Abnahme der Cmax um ca. 16% und einer ca. unveränderten Halbwertzeit von 38 h.
• -Die Pharmakokinetik von Aliskiren ist in einer 8-tägigen pharmakokinetischen Studie mit 39 pädiatrischen hypertensiven Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren überprüft worden. Aliskiren wurde in Tagesdosen von 2 mg/kg oder 6 mg/kg in Form von Minitabletten verabreicht (3,125 mg/Minitablette). Die Ergebnisse dieser Studie deuten nicht darauf hin, dass Alter, Körpergewicht oder Geschlecht eine signifikante Wirkung auf die systemische Exposition gegenüber Aliskiren haben (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Aliskiren ist in einer 8-tägigen pharmakokinetischen Studie mit 39 pädiatrischen hypertensiven Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren überprüft worden. Aliskiren wurde in Tagesdosen von 2 mg/kg oder 6 mg/kg in Form von Minitabletten verabreicht (3,125 mg/Minitablette). Die Ergebnisse dieser Studie deuten nicht darauf hin, dass Alter, Körpergewicht oder Geschlecht eine signifikante Wirkung auf die systemische Exposition gegenüber Aliskiren haben (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Das Alter, in welchem das MDR1-(Pgp-)Transportsystem reift, kann nicht bestimmt werden. Bei Kindern mit einem unreifen MDR1-(Pgp-)Transportsystem besteht die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition (s. «Präklinische Daten», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Das Alter, in welchem das MDR1-(Pgp-)Transportsystem reift, kann nicht bestimmt werden. Bei Kindern mit einem unreifen MDR1-(Pgp-)Transportsystem besteht die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition (s. "Präklinische Daten" , "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Das karzinogene Potenzial wurde in einer zweijährigen Studie an Ratten und in einer sechsmonatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht. Es wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt. Inflammatorische und proliferative Veränderungen wurden bei Dosen von 750 bis 1‘500 mg/kg/Tag bei beiden Arten im unteren Gastrointestinaltrakt beobachtet. Ein Fall eines Kolonadenoms und eines Adenokarzinoms des Caecums bei Ratten unter einer Dosis von 1‘500 mg/kg/Tag waren statistisch nicht signifikant. Diese Befunde wurden auf das bekannte irritative Potenzial von Aliskiren zurückgeführt. Die Resultate einer weiterführenden, 104-wöchigen, oralen Toxizitätsstudie bei Krallenaffen zeigten die Absenz jeglicher behandlungsbedingter, histopathologischer Veränderungen im Gastrointestinaltrakt, zeigten aber milde Effekte auf die Nieren (inklusive Hypertonie der Kortikalen Arterien, Juxtaglomeruläre Hyperplasie und erhöhte renale extramedulläre Hematopoiese) bei Dosen von 10 und 20 mg/kg/Tag.
• -Die Sicherheitsmarge beim Menschen nach einer Dosierung von 300 mg war 9-11-fach basierend auf der Stuhlkonzentration und 6-fach basierend auf der Schleimhautkonzentration im Vergleich zum «Noobserved-adverseeffect-level» (NOAEL) von 250 mg/kg/Tag in der Rattenkarzinogenitätsstudie.
• +Das karzinogene Potenzial wurde in einer zweijährigen Studie an Ratten und in einer sechsmonatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht. Es wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt. Inflammatorische und proliferative Veränderungen wurden bei Dosen von 750 bis 1‘500 mg/kg/Tag bei beiden Arten im unteren Gastrointestinaltrakt beobachtet. Ein Fall eines Kolonadenoms und eines Adenokarzinoms des Caecums bei Ratten unter einer Dosis von 1‘500 mg/kg/Tag waren statistisch nicht signifikant. Diese Befunde wurden auf das bekannte irritative Potenzial von Aliskiren zurückgeführt. Die Resultate einer weiterführenden, 104-wöchigen, oralen Toxizitätsstudie bei Krallenaffen zeigten die Absenz jeglicher behandlungsbedingter, histopathologischer Veränderungen im Gastrointestinaltrakt, zeigten aber milde Effekte auf die Nieren (inklusive Hypertonie der Kortikalen Arterien, Juxtaglomeruläre Hyperplasie und erhöhte renale extramedulläreHematopoiese) bei Dosen von 10 und 20 mg/kg/Tag.
• +Die Sicherheitsmarge beim Menschen nach einer Dosierung von 300 mg war 9-11-fach basierend auf der Stuhlkonzentration und 6-fach basierend auf der Schleimhautkonzentration im Vergleich zum "Noobserved-adverseeffect-level" (NOAEL) von 250 mg/kg/Tag in der Rattenkarzinogenitätsstudie.
• -Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten zeigten, dass eine übermässige Aliskiren-Exposition (>400-fach bei 8 Tage alten Ratten im Vergleich zu erwachsenen Ratten) und eine damit einhergehende Toxizität (hohe akute Mortalität (innerhalb von Stunden) und schwere Morbidität) durch ein unreifes MDR1-(Pgp-)Transportsystem verursacht werden. Dies deutet darauf hin, dass bei Kindern mit einem unreifen MDR1 die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition und einer damit einhergehenden hohen Toxizität besteht (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten zeigten, dass eine übermässige Aliskiren-Exposition (>400-fach bei 8 Tage alten Ratten im Vergleich zu erwachsenen Ratten) und eine damit einhergehende Toxizität (hohe akute Mortalität (innerhalb von Stunden) und schwere Morbidität) durch ein unreifes MDR1-(Pgp-)Transportsystem verursacht werden. Dies deutet darauf hin, dass bei Kindern mit einem unreifen MDR1 die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition und einer damit einhergehenden hohen Toxizität besteht (s. "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.