• -Hilfsstoffe:
• -Durchstechflasche mit 1.2 ml Konzentrat: Ethanolum anhydricum 473.52 mg, acidum citricum anhydricum, propylenglycolum, conserv. α-tocopherolum (E307) 0.9 mg.
• -Durchstechflasche mit 2.2 ml Verdünnungsmittel: Polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), ethanolum anhdydricum 438 mg, macrogolum 400.
• +Hilfsstoffe
• +Durchstechflasche mit 1.2 ml Konzentrat
• +Ethanolum anhydricum 473.52 mg, acidum citricum anhydricum, propylenglycolum, conserv. αtocopherolum (E307) 0.9 mg.
• +Durchstechflasche mit 2.2 ml Verdünnungsmittel
• +Polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), ethanolum anhdydricum 438 mg, macrogolum 400.
• -·Laktatdehydrogenase mehr als das 1.5-fache der oberen Grenze des Normwertes.
• +·Laktatdehydrogenase mehr als das 1.5-Fache der oberen Grenze des Normwertes.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +
• -Basierend auf den Ergebnissen einer Phase III Studie kann es bei älteren Patienten wahrscheinlicher sein, dass bestimmte Nebenwirkungen, einschliesslich Gesichtsödemen, Durchfall und Pneumonien, auftreten.
• +Basierend auf den Ergebnissen einer Phase 3 Studie kann es bei älteren Patienten wahrscheinlicher sein, dass bestimmte Nebenwirkungen, einschliesslich Gesichtsödemen, Durchfall und Pneumonien, auftreten.
• -Bei manchen Patienten, die Temsirolimus in Kombination mit Interferon-α erhielten, wurden Katarakte beobachtet.
• +Bei manchen Patienten, die Temsirolimus in Kombination mit Interferonα erhielten, wurden Katarakte beobachtet.
• -Sollte ein Patient trotz Prämedikation während der Torisel-Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion entwickeln, muss die Infusion unterbrochen und der Patient (abhängig vom Schweregrad der Reaktion) mindestens 30–60 Minuten beobachtet werden. Je nach Ermessen des Arztes kann die Behandlung wieder aufgenommen werden nach Verabreichung eines H1-Rezeptorantagonisten (Diphenhydramin oder ein vergleichbares Antihistamin), soweit dieser nicht zuvor gegeben worden war, und/oder eines H2-Rezeptorantagonisten (20 mg Famotidin intravenös bzw. 50 mg Ranitidin intravenös) etwa 30 Minuten vor dem erneuten Start der Torisel-Infusion. Die Fortsetzung der Infusion kann dann bei einer niedrigeren Flussrate (bis zu 60 Minuten) erfolgen. Diese sollte innerhalb von 6 Stunden nach der erstmaligen Zugabe von Torisel zur 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung zur Injektion (0.9%) abgeschlossen werden. Da empfohlen wird, dass den Patienten vor dem Start der intravenösen Temsirolimus-Infusion ein H1-Antihistaminikum verabreicht wird, muss Temsirolimus bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Antihistaminen oder bei Patienten, die aus anderen medizinischen Gründen kein Antihistaminikum erhalten dürfen, mit Vorsicht angewandt werden.
• +Sollte ein Patient trotz Prämedikation während der Torisel-Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion entwickeln, muss die Infusion unterbrochen und der Patient (abhängig vom Schweregrad der Reaktion) mindestens 30–60 Minuten beobachtet werden. Je nach Ermessen des Arztes kann die Behandlung wieder aufgenommen werden nach Verabreichung eines H1-Rezeptorantagonisten (Diphenhydramin oder ein vergleichbares Antihistamin), soweit dieser nicht zuvor gegeben worden war, und/oder eines H2-Rezeptorantagonisten (20 mg Famotidin intravenös bzw. 50 mg Ranitidin intravenös) etwa 30 Minuten vor dem erneuten Start der Torisel-Infusion. Die Fortsetzung der Infusion kann dann bei einer niedrigeren Flussrate (bis zu 60 Minuten) erfolgen. Diese sollte innerhalb von 6 h nach der erstmaligen Zugabe von Torisel zur 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung zur Injektion (0.9%) abgeschlossen werden. Da empfohlen wird, dass den Patienten vor dem Start der intravenösen Temsirolimus-Infusion ein H1-Antihistaminikum verabreicht wird, muss Temsirolimus bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Antihistaminen oder bei Patienten, die aus anderen medizinischen Gründen kein Antihistaminikum erhalten dürfen, mit Vorsicht angewandt werden.
• -Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit Torisel sowohl bei diabetischen wie auch nicht-diabetischen Patienten mit einem Anstieg der Blutglucosespiegel verbunden sein kann. In einer klinischen Studie berichteten 26 Prozent der Patienten über Hyperglykämie als Nebenwirkung. Dies kann dazu führen, dass die Insulin-Dosis und/oder die Dosis eines oralen blutzuckersenkenden Wirkstoffes erhöht werden oder eine entsprechende Therapie eingeleitet werden muss. Die Patienten müssen angewiesen werden, übermässigen Durst oder eine Erhöhung des Harnvolumens oder erhöhten Harndrang zu berichten.
• +Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit Torisel sowohl bei diabetischen wie auch nicht-diabetischen Patienten mit einem Anstieg der Blutglucosespiegel verbunden sein kann. In einer klinischen Studie berichteten 26% der Patienten über Hyperglykämie als Nebenwirkung. Dies kann dazu führen, dass die Insulin-Dosis und/oder die Dosis eines oralen blutzuckersenkenden Wirkstoffes erhöht werden oder eine entsprechende Therapie eingeleitet werden muss. Die Patienten müssen angewiesen werden, übermässigen Durst oder eine Erhöhung des Harnvolumens oder erhöhten Harndrang zu berichten.
• -Einige Patienten, bei denen die Pneumonie durch eine Computertomographie oder eine Röntgenaufnahme des Brustkorbes entdeckt wurde, waren asymptomatisch oder zeigten nur minimale Symptome. Andere stellten sich mit Symptomen wie Atemnot, Husten und Fieber vor. Bei einigen Patienten war das Absetzen von Torisel oder eine Behandlung mit Korticosteroiden und/oder Antibiotika notwendig, während einige die Behandlung ohne zusätzliche Intervention fortsetzten.
• +Einige Patienten, bei denen die Pneumonie durch eine Computertomographie oder eine Röntgenaufnahme des Brustkorbes entdeckt wurde, waren asymptomatisch oder zeigten nur minimale Symptome. Andere stellten sich mit Symptomen wie Atemnot, Husten und Fieber vor. Bei einigen Patienten war das Absetzen von Torisel oder eine Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Antibiotika notwendig, während einige die Behandlung ohne zusätzliche Intervention fortsetzten.
• -Arzneimittel wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin und Johanniskraut sind starke Induktoren des CYP3A4/5 und können die gemeinsame Wirkung der aktiven Formen, Temsirolimus und seines Metaboliten Sirolimus, vermindern. Daher sollte die fortlaufende Anwendung mit Arzneimitteln, die das Potential einer CYP3A4/5-Induktion haben, über 5–7 Tage hinaus vermieden werden.
• +Arzneimittel wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin und Johanniskraut sind starke Induktoren des CYP3A4/5 und können die gemeinsame Wirkung der aktiven Formen, Temsirolimus und seines Metaboliten Sirolimus, vermindern. Daher sollte die fortlaufende Anwendung mit Arzneimitteln, die das Potential einer CYP3A4/5-Induktion haben, über 5–7 d hinaus vermieden werden.
• -Als Immunsuppressivum kann Torisel die Immunantwort auf eine Impfung negativ beeinflussen und während einer Behandlung mit Torisel kann eine Impfung weniger wirksam sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Torisel vermieden werden. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: Masern-, Mumps-, Röteln-, Polioschluck-, BCG-, Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhusimpfungen.
• +Als Immunsuppressivum kann Torisel die Immunantwort auf eine Impfung negativ beeinflussen und während einer Behandlung mit Torisel kann eine Impfung weniger wirksam sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Torisel vermieden werden.
• +Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: Masern-, Mumps-, Röteln-, Polioschluck-, BCG-, Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhusimpfungen.
• -Die gemeinsame Anwendung von Torisel 5 mg mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Hemmer, hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Temsirolimus-Cmax oder –AUC, jedoch erhöhte sich die Sirolimus-AUC um das 3.1-fache, und die AUCsum (Temsirolimus + Sirolimus) erhöhte sich um das 2.3-fache verglichen mit Torisel alleine.
• +Die gemeinsame Anwendung von Torisel 5 mg mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Hemmer, hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Temsirolimus-Cmax oder –AUC, jedoch erhöhte sich die Sirolimus-AUC um das 3.1-Fache, und die AUCsum (Temsirolimus + Sirolimus) erhöhte sich um das 2.3-Fache verglichen mit Torisel alleine.
• -Voriconazol: Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Sirolimus (2 mg einmalige Dosis) mit wiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 Stunden für 1 Tag, dann 100 mg alle 12 Stunden für 8 Tage) bei gesunden Probanden sich die Sirolimus-Werte für Cmax und AUC im Durchschnitt um das 7- bzw. 11-fache erhöhten. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Torisel mit Voriconazol ist nicht untersucht worden.
• -Verapamil: Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 2.3-fache, 1.1-fache bzw. 2.2-fache erhöht. Die Plasma S-(-) Verapamil Cmax- und AUC-Werte waren beide um das 1.5-fache erhöht und der tmax-Wert um 24% vermindert. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Torisel mit Verapamil ist nicht untersucht worden.
• -Erythromycin: Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 4.4-, 1.4- bzw. 4.2-fache erhöht. Die Cmax-, tmax- und AUC-Werte von Erythromycin Base im Plasma waren um das 1.6-, 1.3- bzw. 1.7-fache erhöht. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Torisel mit Erythromycin ist nicht untersucht worden.
• -Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch CYP2D6 metabolisiert werden
• +Voriconazol: Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Sirolimus (2 mg einmalige Dosis) mit wiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 h für 1 d, dann 100 mg alle 12 h für 8 d) bei gesunden Probanden sich die Sirolimus-Werte für Cmax und AUC im Durchschnitt um das 7- bzw. 11-Fache erhöhten. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Torisel mit Voriconazol ist nicht untersucht worden.
• +Verapamil: Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 2.3-Fache, 1.1-Fache bzw. 2.2-Fache erhöht. Die Plasma S-(-) Verapamil Cmax- und AUC-Werte waren beide um das 1.5-Fache erhöht und der tmax-Wert um 24% vermindert. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Torisel mit Verapamil ist nicht untersucht worden.
• +Erythromycin: Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 4.4-, 1.4- bzw. 4.2-Fache erhöht. Die Cmax-, tmax- und AUC-Werte von Erythromycin Base im Plasma waren um das 1.6-, 1.3- bzw. 1.7-Fache erhöht. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Torisel mit Erythromycin ist nicht untersucht worden.
• +Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch CYP2D6 oder CYP3A4/5 metabolisiert werden
• +Der Effekt von Torisel auf CYP3A4/5 Substrate wurde nicht in RCC Patienten untersucht. In vitro Studien mit humanen Leber-Mikrosomen und eine Simulation mittels eines physiologisch basierten PK Models weisen darauf hin, dass Blutkonzentrationen welche nach einer 25 mg Dosis Temsirolimus erreicht werden, die AUC und Cmax von Midazolam, einem CYP3A4/5 Substrat um 28% und 9% erhöhen. Ein klinisch signifikanter Effekt kann nicht ausgeschlossen werden, wenn eine 25 mg Dosis Torisel zusammen mit Substanzen, die durch CYP 3A4/5 metabolisiert werden, verabreicht wird, da keine in vivo Studien vorhanden sind.
• +
• -Ciclosporin (CsA): Die Verabreichung von Sirolimus (oral), die gleichzeitig (5 mg), oder 2 Stunden (5 mg) bzw. 4 Stunden (10 mg) nach CsA (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca. 183%, 141% bzw. 80%. Ciclosporin bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die Gabe von Sirolimus 2 Stunden vor der CsA-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von Sirolimus nicht beeinflusst. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Microemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4-stündigen Abstand eingenommen wurde. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Ciclosporin mit Torisel ist nicht untersucht worden.
• +Ciclosporin (CsA): Die Verabreichung von Sirolimus (oral), die gleichzeitig (5 mg), oder 2 h (5 mg) bzw. 4 h (10 mg) nach CsA (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca. 183%, 141% bzw. 80%. Ciclosporin bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die Gabe von Sirolimus 2 h vor der CsA-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von Sirolimus nicht beeinflusst. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Microemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4-stündigen Abstand eingenommen wurde. Der Effekt einer gleichzeitigen Verabreichung von Ciclosporin mit Torisel ist nicht untersucht worden.
• -Insgesamt wurden 626 Patienten randomisiert erfasst in einer dreiarmigen, randomisierten, offenen Studie in Phase 3 (Interferon alfa (IFN-α) allein, Torisel allein oder Torisel und IFN-α als Kombinationstherapie). Insgesamt 616 Patienten wurden behandelt. 200 Patienten erhielten IFN-α wöchentlich; 208 bekamen wöchentlich 25 mg Torisel und 208 Patienten erhielten einmal pro Woche eine Kombination aus IFN-α und Torisel.
• +Insgesamt wurden 626 Patienten randomisiert erfasst in einer dreiarmigen, randomisierten, offenen Studie in Phase 3 (Interferon alfa (IFNα) allein, Torisel allein oder Torisel und IFNα als Kombinationstherapie). Insgesamt 616 Patienten wurden behandelt. 200 Patienten erhielten IFNα wöchentlich; 208 bekamen wöchentlich 25 mg Torisel und 208 Patienten erhielten einmal pro Woche eine Kombination aus IFNα und Torisel.
• -Bei manchen Patienten, die eine Kombinationstherapie von Torisel mit Interferon-α erhielten, wurden Katarakte beobachtet.
• -Zu weiteren Informationen hinsichtlich schwerwiegender Nebenwirkungen, einschliesslich geeigneter Massnahmen, die bei bestimmten Reaktionen durchgeführt werden sollen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die folgende Liste enthält Nebenwirkungen, die in einer klinischen Studie (Studie 1) gesehen wurden. Es werden nur Ereignisse aufgeführt, für die wenigstens ein begründeter Verdacht eines Zusammenhangs mit der intravenösen Anwendung von Torisel besteht.
• -Häufigkeitsangaben
• -Sehr häufig: ≥1/10
• -Häufig: ≥1/100 bis <1/10
• -Gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100
• -Selten: ≥1/10'000 bis <1/1000
• -Sehr selten: <1/10'000
• -Infektionen und Infestationen
• -Sehr häufig: Bakterielle und virale Infektionen (19%) (einschliesslich Infektion, virale Infektion, Cellulitis, Herpes zoster, oraler Herpes, Influenza, Herpes simplex, bakterielle Infektion, Bronchitis, Abszess, Wundinfektion, post-operative Wundinfektion), Harnwegsinfektionen (10%) (einschliesslich Zystitis)
• -Häufig: Pneumonie (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Infektionen der oberen Atemwege, Candidiasis (einschliesslich oraler und analer Candidiasis) und Pilzinfektionen/Pilzinfektionen der Haut, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Follikulitis
• -Gelegentlich: Laryngitis, Sepsis
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (39%), Thrombozytopenie (12%)
• -Häufig: Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie
• -Störungen des Immunsystems
• -Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen/Arzneimittelüberempfindlichkeit
• +Bei manchen Patienten, die eine Kombinationstherapie von Torisel mit Interferonα erhielten, wurden Katarakte beobachtet.
• +Zu weiteren Informationen hinsichtlich schwerwiegender Nebenwirkungen, einschliesslich geeigneter Massnahmen, die bei bestimmten Reaktionen durchgeführt werden sollen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die folgende Liste enthält unerwünschte Wirkungen, die in einer klinischen Studie (Studie 1) gesehen wurden. Es werden nur Ereignisse aufgeführt, für die wenigstens ein begründeter Verdacht eines Zusammenhangs mit der intravenösen Anwendung von Torisel besteht.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit unbekannt (Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +«Post-Marketing Erfahrung»: Die Daten aus der Post-Marketing Erfahrung beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Sie sind in nachfolgender Auflistung mit (*) gekennzeichnet.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Bakterielle und virale Infektionen (19%; einschliesslich Infektion, virale Infektion, Cellulitis, Herpes Zoster, oraler Herpes, Influenza, Herpes simplex, bakterielle Infektion, Bronchitis, Abszess, Wundinfektion, post-operative Wundinfektion), Harnwegsinfektionen (10%; einschliesslich Zystitis).
• +Häufig: Pneumonie (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Infektionen der oberen Atemwege, Candidiasis (einschliesslich oraler und analer Candidiasis) und Pilzinfektionen/Pilzinfektionen der Haut, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Follikulitis.
• +Gelegentlich: Laryngitis, Sepsis.
• +Selten: Pneumocystis jiroveci Pneumonie* (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Anämie (39%), Thrombozytopenie (12%).
• +Häufig: Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen/Arzneimittelüberempfindlichkeit.
• +Häufigkeit unbekannt: Reaktionen ähnlich einem angioneurotischen Ödem* (bei einigen Patienten, die gleichzeitig Temsirolimus und ACE-Hemmer erhalten haben).
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (32%), Hyperglykämie** (23%), Hypercholesterinämie (20%), Hypertriglyzeridämie (20%)
• -Häufig: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Dehydratation, Hypokalzämie, Diabetes mellitus**, Hyperlipidämie
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (32%), Hyperglykämie** (23%), Hypercholesterinämie (20%), Hypertriglyzeridämie (20%).
• +Häufig: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Dehydratation, Hypokalzämie, Diabetes mellitus**, Hyperlipidämie.
• -Psychiatrische Störungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (13%)
• -Häufig: Angstzustände, Depression
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Dysgeusie (19%), Kopfschmerzen (15%)
• -Häufig: Schwindel, Parästhesie, Schläfrigkeit, Ageusie, Konvulsionen
• -Gelegentlich: Intrakraniale Blutung
• -Augenleiden
• -Häufig: Konjunktivitis (einschliesslich Konjunktivitis, Störungen der Tränenbildung)
• -Funktionsstörungen des Herzens
• -Häufig: Perikarderguss
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Häufig: Hypertonie, venöse Thromboembolie (einschliesslich Thrombose der tiefen Venen), Thrombophlebitis
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• -Sehr häufig: Husten (26%), Dyspnoe (26%) (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Nasenbluten (13%)
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (13%).
• +Häufig: Angstzustände, Depression.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Dysgeusie (19%), Kopfschmerzen (15%).
• +Häufig: Schwindel, Parästhesie, Schläfrigkeit, Ageusie, Konvulsionen.
• +Gelegentlich: Intrakraniale Blutung.
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Konjunktivitis (einschliesslich Konjunktivitis, Störungen der Tränenbildung).
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Perikarderguss.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hypertonie, venöse Thromboembolie (einschliesslich Thrombose der tiefen Venen), Thrombophlebitis.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Husten (26%), Dyspnoe (26%) (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Nasenbluten (13%).
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Übelkeit (38%), Durchfall (29%), Stomatitis (21%), Verstopfung (21%), Erbrechen (20%), Bauchschmerzen (15%)
• -Häufig: Bauchblähung, aphtöse Stomatitis, gastrointestinale Blutung (einschliesslich rektale, hämorrhoidale, Lippen- und Mundblutungen), Dysphagie, Gastritis, Schmerzen im Mund, Gingivitis
• -Gelegentlich: Darmperforation (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet)
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Ausschlag (44%) (einschliesslich Ausschlag, juckender Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag), Pruritus (19%) (einschliesslich generalisierter Pruritus), trockene Haut (10%)
• -Häufig: Nagelerkrankungen, Akne, exfoliativer Ausschlag, Dermatitis
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (18%), Arthralgie (17%)
• -Häufig: Myalgie
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Häufig: Nierenversagen (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Ödem (41%) (einschliesslich generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, peripheres Ödem), Ermüdung (39%), Pyrexie (23%), Asthenie (20%) (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Schleimhautentzündung (18%), Schmerzen im Brustkorb (12%)
• -Häufig: Schmerzen, Schüttelfrost, gestörte Heilung
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Übelkeit (38%), Durchfall (29%), Stomatitis (21%), Verstopfung (21%), Erbrechen (20%), Bauchschmerzen (15%).
• +Häufig: Bauchblähung, aphtöse Stomatitis, gastrointestinale Blutung (einschliesslich rektale, hämorrhoidale, Lippen- und Mundblutungen), Dysphagie, Gastritis, Schmerzen im Mund, Gingivitis.
• +Gelegentlich: Darmperforation (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Ausschlag (44%; einschliesslich Ausschlag, juckender Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag), Pruritus (19%; einschliesslich generalisierter Pruritus), trockene Haut (10%).
• +Häufig: Nagelerkrankungen, Akne, exfoliativer Ausschlag, Dermatitis.
• +Häufigkeit unbekannt: Stevens-Johnson-Syndrom*.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (18%), Arthralgie (17%).
• +Häufig: Myalgie.
• +Häufigkeit unbekannt#: Rhabdomyolyse*.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Nierenversagen (ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Ödem (41%; einschliesslich generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, peripheres Ödem), Ermüdung (39%), Pyrexie (23%), Asthenie (20%; ein Fall mit tödlichem Ausgang gemeldet), Schleimhautentzündung (18%), Schmerzen im Brustkorb (12%).
• +Häufig: Schmerzen, Schüttelfrost, gestörte Heilung.
• -Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (13%)
• -Häufig: Erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alaninaminotransferase
• -Erfahrungen nach der Markteinführung
• -Infektionen und Infestationen
• -Selten: Pneumocystis jiroveci Pneumonie
• -Störungen des Immunsystems
• -Häufigkeit unbekannt: # Reaktionen ähnlich einem angioneurotischen Ödem
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufigkeit unbekannt: # Stevens-Johnson-Syndrom
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• -Häufigkeit unbekannt: # Rhabdomyolyse
• -# Häufigkeit kann aufgrund der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden
• -Reaktionen ähnlich einem angioneurotischen Ödem bei einigen Patienten, die gleichzeitig Temsirolimus und ACE-Hemmer erhalten haben.
• -Es wurden Fälle von Pneumocystis jiroveci Pneumonie gemeldet, einige davon mit tödlichem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (13%).
• +Häufig: Erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alaninaminotransferase.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Torisel zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (renal cell carcinoma = RCC) wurden in den folgenden beiden randomisierten klinischen Studien untersucht:
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Torisel zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (renal cell carcinoma, RCC) wurden in den folgenden beiden randomisierten klinischen Studien untersucht:
• -Studie 1 war eine Phase III, multizentrische, dreiarmige, randomisierte «open-label» Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und drei oder mehr von sechs vorab definierten prognostischen Risikofaktoren (weniger als ein Jahr von der ersten RCC-Diagnose bis zum Behandlungsbeginn; Karnofsky-Performance-Status von 60 oder 70; Hämoglobin weniger als die untere Grenze des Normwertes; korrigierter Kalziumwert von mehr als 10 mg/dl; Laktatdehydrogenase mehr als das 1.5-fache der oberen Grenze des Normwertes; mehr als ein von Metastasen befallenes Organ). Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival = OS). Die sekundären Endpunkte schlossen progressionsfreies Überleben (progression-free survival = PFS), objektive Ansprechrate (objective response rate = ORR), Rate des klinischen Nutzens (benefit), Zeit bis zum Behandlungsversagen (time to treatment failure = TTF) und Messung des qualitätsadjustierten Überlebens (= quality adjusted survival measurement) mit ein. Die Patienten wurden innerhalb von 3 geographischen Regionen nach dem vorherigen Nephrektomiestatus stratifiziert und dann zufällig (1:1:1) zugeordnet: Interferon-alpha (IFN-α) allein (n= 207), Torisel allein (25 mg wöchentlich; n= 209) oder die Kombination von IFN-α und Torisel (n= 210).
• -In Studie 1 war Torisel 25 mg bei der zweiten, vordefinierten Zwischenauswertung (n= 446 Ereignisse, p= 0.0078) mit einem signifikanten Vorteil gegenüber IFN-α hinsichtlich des primären Endpunktes «OS» verbunden. Der Torisel-Arm zeigte einen 49%igen Anstieg im medianen OS verglichen mit dem IFN-α-Arm. Torisel war auch mit einem signifikanten Vorteil gegenüber IFN-α hinsichtlich der sekundären Endpunkte «PFS», «TTF» und «Rate des klinischen Nutzens» verbunden.
• -Die Kombination von Torisel 15 mg und IFN-α führte nicht zu einem signifikanten Anstieg im Gesamtüberleben, wenn man sie mit dem «IFN-α-Monoarm» vergleicht. Dies gilt sowohl für die Zwischenauswertung (Median 8.4 vs. 7.3 Monate, Risikoverhältnis [«hazard ratio»] = 0.96, p= 0.6965) wie auch für die Endauswertung (Median 8.4 vs. 7.3 Monate, Risikoverhältnis = 0.93, p= 0.4902). Die Behandlung mit der Kombination von Torisel und IFN-α führte zu einem statistisch signifikanten Ansteigen der Inzidenz bestimmter Nebenwirkungen des Grades 3-4 (Gewichtsverlust, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Schleimhautentzündung), wenn man diese mit den Nebenwirkungen, die man im «IFN-α»- oder «Torisel-Monoarm» beobachtete, vergleicht.
• +Studie 1 war eine Phase 3, multizentrische, dreiarmige, randomisierte «open-label» Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und drei oder mehr von sechs vorab definierten prognostischen Risikofaktoren (weniger als ein Jahr von der ersten RCC-Diagnose bis zum Behandlungsbeginn; Karnofsky-Performance-Status von 60 oder 70; Hämoglobin weniger als die untere Grenze des Normwertes; korrigierter Kalziumwert von mehr als 10 mg/dl; Laktatdehydrogenase mehr als das 1.5-Fache der oberen Grenze des Normwertes; mehr als ein von Metastasen befallenes Organ). Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Die sekundären Endpunkte schlossen progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS), objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), Rate des klinischen Nutzens (benefit), Zeit bis zum Behandlungsversagen (time to treatment failure, TTF) und Messung des qualitätsadjustierten Überlebens (quality adjusted survival measurement) mit ein. Die Patienten wurden innerhalb von 3 geographischen Regionen nach dem vorherigen Nephrektomiestatus stratifiziert und dann zufällig (1:1:1) zugeordnet: Interferon-alpha (IFNα) allein (n=207), Torisel allein (25 mg wöchentlich; n=209) oder die Kombination von IFNα und Torisel (n=210).
• +In Studie 1 war Torisel 25 mg bei der zweiten, vordefinierten Zwischenauswertung (n=446 Ereignisse, p=0.0078) mit einem signifikanten Vorteil gegenüber IFNα hinsichtlich des primären Endpunktes OS verbunden. Der Torisel-Arm zeigte einen 49%igen Anstieg im medianen OS verglichen mit dem IFNα-Arm. Torisel war auch mit einem signifikanten Vorteil gegenüber IFNα hinsichtlich der sekundären Endpunkte PFS, TTF und Rate des klinischen Nutzens verbunden.
• +Die Kombination von Torisel 15 mg und IFNα führte nicht zu einem signifikanten Anstieg im Gesamtüberleben, wenn man sie mit dem IFNα-Monoarm vergleicht. Dies gilt sowohl für die Zwischenauswertung (Median 8.4 vs. 7.3 Monate, Risikoverhältnis [«hazard ratio»]=0.96, p=0.6965) wie auch für die Endauswertung (Median 8.4 vs. 7.3 Monate, Risikoverhältnis=0.93, p=0.4902). Die Behandlung mit der Kombination von Torisel und IFNα führte zu einem statistisch signifikanten Ansteigen der Inzidenz bestimmter Nebenwirkungen des Grades 3-4 (Gewichtsverlust, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Schleimhautentzündung), wenn man diese mit den Nebenwirkungen, die man im IFNα- oder Torisel-Monoarm beobachtete, vergleicht.
• -Parameter Torisel n= 209 IFN-α n= 207 P-Werta Risikoverhältnis («hazard ratio»), (95% CI)b
• +Parameter Torisel n=209 IFNα n=207 P-Werta Risikoverhältnis («hazard ratio»), (95% CI)b
• -a: basierend auf log-rank Test, stratifiziert nach vorhergehender Nephrektomie und Region.
• -b: basierend auf dem «Cox proportional hazard model», stratifiziert nach vorhergehender Nephrektomie und Region.
• -c: basierend auf dem «Cochran-Mantel-Haenszel Test», stratifiziert nach vorhergehender Nephrektomie und Region.
• +a basierend auf log-rank Test, stratifiziert nach vorhergehender Nephrektomie und Region.
• +b basierend auf dem «Cox proportional hazard model», stratifiziert nach vorhergehender Nephrektomie und Region.
• +c basierend auf dem «Cochran-Mantel-Haenszel Test», stratifiziert nach vorhergehender Nephrektomie und Region.
• -Studie 2 war eine randomisierte, doppel-blinde, multizentrische Studie mit ambulanten Patienten, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von 3 Dosisstufen von Torisel bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom zu untersuchen. Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit war die objektive Ansprechrate («objective response rate», ORR). OS wurde ebenfalls untersucht. 111 Patienten wurden 1:1:1 randomisiert, um wöchentlich 25 mg, 75 mg oder 250 mg Temsirolimus intravenös zu erhalten. Im 25 mg-Arm (n = 36) hatten alle Patienten Metastasen; 4 (11%) hatten keine vorherige Chemo- oder Immuntherapie, 17 (47%) hatten eine Vorbehandlung und 15 (42%) hatten 2 oder mehr Vorbehandlungen für Nierenzell-Karzinom. 27 (75%) hatten sich einer Nephrektomie unterzogen. 24 (67%) hatten einen «Eastern Cooperative Oncology Group» (ECOG) «Performance Status» (PS) = 1 und 12 (33%) einen ECOG-PS = 0.
• +Studie 2 war eine randomisierte, doppel-blinde, multizentrische Studie mit ambulanten Patienten, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von 3 Dosisstufen von Torisel bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzell-Karzinom zu untersuchen. Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit war die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR). OS wurde ebenfalls untersucht. 111 Patienten wurden 1:1:1 randomisiert, um wöchentlich 25 mg, 75 mg oder 250 mg Temsirolimus intravenös zu erhalten. Im 25 mg-Arm (n=36) hatten alle Patienten Metastasen; 4 (11%) hatten keine vorherige Chemo- oder Immuntherapie, 17 (47%) hatten eine Vorbehandlung und 15 (42%) hatten 2 oder mehr Vorbehandlungen für Nierenzell-Karzinom. 27 (75%) hatten sich einer Nephrektomie unterzogen. 24 (67%) hatten einen «Eastern Cooperative Oncology Group» (ECOG) «Performance Status» (PS) = 1 und 12 (33%) einen ECOG-PS = 0.
• -Nach der intravenösen Anwendung einer Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus bei Patienten mit Krebs betrug die mittlere Cmax im Vollblut 585 ng/ml (Variationskoeffizient CV = 14%). Die mittlere AUC im Blut war 1627 ng•h/ml (CV = 26%).
• +Nach der intravenösen Anwendung einer Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus bei Patienten mit Krebs betrug die mittlere Cmax im Vollblut 585 ng/ml (Variationskoeffizient CV=14%). Die mittlere AUC im Blut war 1627 ng•h/ml (CV=26%).
• -Sirolimus, ein gleichermassen wirksamer Metabolit von Temsirolimus, wurde nach intravenöser Gabe beim Menschen als Hauptmetabolit beobachtet. Während der in vitro Studien zum Metabolismus von Temsirolimus wurden Sirolimus, seco-Temsirolimus und seco-Sirolimus beobachtet. Zusätzliche Abbauwege waren Hydroxylierung, Reduktion und Demethylierung. Nach einer Einmaldosis von 25 mg bei Patienten mit Krebs betrug die AUC für Sirolimus, hauptsächlich wegen der längeren Halbwertszeit von Sirolimus, das 2.7-fache der AUC für Temsirolimus.
• +Sirolimus, ein gleichermassen wirksamer Metabolit von Temsirolimus, wurde nach intravenöser Gabe beim Menschen als Hauptmetabolit beobachtet. Während der in vitro Studien zum Metabolismus von Temsirolimus wurden Sirolimus, seco-Temsirolimus und seco-Sirolimus beobachtet. Zusätzliche Abbauwege waren Hydroxylierung, Reduktion und Demethylierung. Nach einer Einmaldosis von 25 mg bei Patienten mit Krebs betrug die AUC für Sirolimus, hauptsächlich wegen der längeren Halbwertszeit von Sirolimus, das 2.7-Fache der AUC für Temsirolimus.
• -Nach der intravenösen Anwendung einer Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus war die mittlere systemische Clearance von Temsirolimus 11.4 l/h ± SD 2.4. Die mittleren Halbwertszeiten von Temsirolimus und Sirolimus betrugen 17.7 bzw. 73.3 Stunden. Nach Anwendung von 14C-Temsirolimus erfolgte die Exkretion überwiegend über die Fäces mit 78%, während sich die renale Elimination der aktiven Substanz und Metaboliten auf 4.6% der verabreichten Dosis belief.
• +Nach der intravenösen Anwendung einer Einmaldosis von 25 mg Temsirolimus war die mittlere systemische Clearance von Temsirolimus 11.4 l/h ± SD 2.4. Die mittleren Halbwertszeiten von Temsirolimus und Sirolimus betrugen 17.7 bzw. 73.3 h. Nach Anwendung von 14C-Temsirolimus erfolgte die Exkretion überwiegend über die Fäces mit 78%, während sich die renale Elimination der aktiven Substanz und Metaboliten auf 4.6% der verabreichten Dosis belief.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Für Kinderhand unerreichbar aufbewahren.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -Nach der ersten Verdünnung des Konzentrates mit 1.8 ml des aufgezogenen Verdünnungsmittels ist die Lösung 24 Stunden physikalisch und chemisch stabil, wenn sie bei unter 25 °C aufbewahrt und vor Licht geschützt wird.
• -Nach der weiteren Verdünnung der Konzentrat-Verdünnungsmittel-Mischung mit 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid-Lösung zur Injektion ist die Infusionslösung 6 Stunden stabil, wenn sie bei unter 25 °C aufbewahrt und vor Licht geschützt wird.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C), vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren. Nicht einfrieren.
• +Nach der ersten Verdünnung des Konzentrates mit 1.8 ml des aufgezogenen Verdünnungsmittels ist die Lösung 24 h physikalisch und chemisch stabil, wenn sie bei unter 25 °C aufbewahrt und vor Licht geschützt wird.
• +Nach der weiteren Verdünnung der Konzentrat-Verdünnungsmittel-Mischung mit 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid-Lösung zur Injektion ist die Infusionslösung 6 h stabil, wenn sie bei unter 25 °C aufbewahrt und vor Licht geschützt wird.
• -Schritt 1: VERDÜNNUNG DES KONZENTRATES MIT DEM MITGELIEFERTEN VERDÜNNUNGSMITTEL:
• +Schritt 1: VERDÜNNUNG DES KONZENTRATES MIT DEM MITGELIEFERTEN VERDÜNNUNGSMITTEL
• -Eine Durchstechflasche mit 1.2 ml Torisel Konzentrat enthält 30 mg Temsirolimus. Wenn die 1.2 ml des Konzentrates mit 1.8 ml des Verdünnungsmittels kombiniert werden, wird ein Gesamtvolumen von 3 ml erreicht und die Temsirolimus-Konzentration beträgt 10 mg/ml. Die Mischung des Konzentrates mit dem Verdünnungsmittel ist bei Temperaturen unter 25 °C bis zu 24 Stunden stabil, wenn sie vor Licht geschützt wird.
• -Schritt 2: ZUGABE DER KONZENTRAT-VERDÜNNUNGSMITTEL-MISCHUNG ZU EINER NATRIUMCHLORIDINFUSIONSLÖSUNG:
• +Eine Durchstechflasche mit 1.2 ml Torisel Konzentrat enthält 30 mg Temsirolimus. Wenn die 1.2 ml des Konzentrates mit 1.8 ml des Verdünnungsmittels kombiniert werden, wird ein Gesamtvolumen von 3 ml erreicht und die Temsirolimus-Konzentration beträgt 10 mg/ml. Die Mischung des Konzentrates mit dem Verdünnungsmittel ist bei Temperaturen unter 25 °C bis zu 24 h stabil, wenn sie vor Licht geschützt wird.
• +Schritt 2: ZUGABE DER KONZENTRAT-VERDÜNNUNGSMITTEL-MISCHUNG ZU EINER NATRIUMCHLORIDINFUSIONSLÖSUNG
• -·Die Verabreichung der endverdünnten Lösung muss binnen 6 Stunden ab dem Zeitpunkt, zu dem Torisel erstmals der 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung zur Injektion (0.9%) beigegeben wurde, beendet sein.
• +·Die Verabreichung der endverdünnten Lösung muss binnen 6 h ab dem Zeitpunkt, zu dem Torisel erstmals der 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung zur Injektion (0.9%) beigegeben wurde, beendet sein.
• -Durchstechflasche mit Konzentrat und Durchstechflasche mit Verdünnungsmittel: 1+1 [A]
• +Durchstechflasche mit Konzentrat und Durchstechflasche mit Verdünnungsmittel: 1+1. [A]
• -September 2015.
• -LLD V013
• +August 2016.
• +LLD V015