• -Für nicht-onkologische Anwendungsgebiete:
• -·Dieses Arzneimittel darf nur wöchentlich eingenommen werden.
• -·Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.
• +Für nicht-onkologische Anwendungsgebiete:·Dieses Arzneimittel darf nur 1× wöchentlich eingenommen werden.·Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.
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• -Die Tabletten können bei einer Dosis ≤15 mg unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Bei Dosen ≥15 mg sollten die Tabletten mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe auch «Pharmakokinetik: Absorption»). Die Tabletten sollen nicht zerstossen werden. Bei der Handhabung sollten möglichst Einmalhandschuhe verwendet werden respektive unmittelbar nach dem Kontakt mit den Tabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Tablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
• +Die Tabletten können bei einer Dosis ≤15 mg unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Bei Dosen >15 mg sollten die Tabletten mindestens 1 Stunde vor oder 2 h nach einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe auch «Pharmakokinetik: Absorption»). Die Tabletten sollen nicht zerstossen werden. Bei der Handhabung sollten möglichst Einmalhandschuhe verwendet werden respektive unmittelbar nach dem Kontakt mit den Tabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Tablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
• -Einige Patienten können eine verzögerte Methotrexat-Clearance ohne Vorhandensein der genannten Zustände haben. Es ist wichtig, dass diese Patienten innerhalb von 48 Stunden identifiziert werden können, da die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann, wenn ein entsprechender Leucovorin-Rescue erst später als 42–48 Stunden nach der Methotrexat-Gabe durchgeführt wird.
• -Die Methode zur Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel variiert von Einrichtung zu Einrichtung. Die Beobachtung der Methotrexat-Konzentrationen sollte die Bestimmung der Methotrexat-Spiegel nach 24, 48 oder 72 Stunden umfassen sowie eine Einschätzung der Abnahme der Methotrexat-Konzentration (um die Dauer des notwendigen Leucovorin-Rescues bestimmen zu können).
• +Einige Patienten können eine verzögerte Methotrexat-Clearance ohne Vorhandensein der genannten Zustände haben. Es ist wichtig, dass diese Patienten innerhalb von 48 h identifiziert werden können, da die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann, wenn ein entsprechender Leucovorin-Rescue erst später als 42–48 h nach der Methotrexat-Gabe durchgeführt wird.
• +Die Methode zur Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel variiert von Einrichtung zu Einrichtung. Die Beobachtung der Methotrexat-Konzentrationen sollte die Bestimmung der Methotrexat-Spiegel nach 24, 48 oder 72 h umfassen sowie eine Einschätzung der Abnahme der Methotrexat-Konzentration (um die Dauer des notwendigen Leucovorin-Rescues bestimmen zu können).
• -Das Auftreten und der Schweregrad akuter Nebenwirkungen sind im Allgemeinen abhängig von der Dosierung und Häufigkeit der Anwendung.
• -Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind ulzerative Stomatitis, Leukopenie, Nausea sowie Bauchbeschwerden. Obschon sehr selten wurden auch anaphylaktische Reaktionen auf Methotrexat beobachtet. Andere wichtige Nebenwirkungen sind verminderte Resistenz gegenüber Infektionen, abnormale (gewöhnlich «megaloblastische») Erythrozytenmorphologie, lymphoproliferative Störungen, Unwohlsein, übermässige Erschöpfung, Schüttelfrost, Fieber und Schwindel.
• +Das Auftreten und der Schweregrad akuter Nebenwirkungen sind im Allgemeinen abhängig von der Dosierung und Häufigkeit der Anwendung. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind ulzerative Stomatitis, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Schwindel, Kopfschmerzen, Husten, Alopezie, Erschöpfung und ein Anstieg der Leberenzyme. Obschon sehr selten wurden auch anaphylaktische Reaktionen auf Methotrexat beobachtet.
• -Infektionen
• -Gelegentlich: opportunistische Infektionen (einschliesslich mit Todesfolge)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Gelegentlich: opportunistische Infektionen (einschliesslich mit Todesfolge).
• -Neoplasmen
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Blut- und Lymphsystem
• -Häufig: Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie, abnormale (megaloblastische) Erythrozytenmorphologie (megaloblastische Anämie).
• -Gelegentlich: Anämie, verminderte Hämatopoese.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie, abnormale (megaloblastische) Erythrozytenmorphologie (megaloblastische Anämie), Leukopenie, Anämie.
• +Gelegentlich: Verminderte Hämatopoese.
• -Nicht bekannt: Leukopenie.
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig: Verminderter Appetit.
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Schwindel (24%), Kopfschmerzen (24%).
• -Gelegentlich: Krämpfe (nach i.v.-Gabe), Enzephalopathie/Leukenzephalopathie (nach i.v.-Gabe), Kopfschmerzen, Hemiparese.
• +Gelegentlich: Krämpfe (nach i.v.-Gabe), Enzephalopathie/Leukenzephalopathie (nach i.v.-Gabe), Hemiparese.
• -Nicht bekannt: erhöhter intrakranialer Druck, Arachnoiditis, Paraplegie, Stupor, Schwindel.
• -Augen
• +Nicht bekannt: erhöhter intrakranialer Druck, Arachnoiditis, Paraplegie, Stupor.
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Konjunktivitis.
• -Sehr selten: Konjunktivitis, vorübergehende Blindheit/Sehverlust.
• -Herz
• +Sehr selten: Vorübergehende Blindheit/Sehverlust.
• +Herzerkrankungen
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Husten (17%).
• -Nicht bekannt: Alveolitis, Brustschmerzen, Hypoxie, Husten.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Stomatitis, Durchfall, Übelkeit.
• -Gelegentlich: Anorexie, Erbrechen, Bauchbeschwerden, Pankreatitis.
• +Nicht bekannt: Alveolitis, Brustschmerzen, Hypoxie.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Übelkeit (52%), Stomatitis (17%), Erbrechen (11%), Durchfall (10%).
• +Gelegentlich: Bauchbeschwerden, Pankreatitis.
• -Leber und Galle
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Haut
• -Häufig: Alopezie, erythematöse Hautausschläge, Pruritus, Dermatitis.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Alopezie (13%).
• +Häufig: Erythematöse Hautausschläge, Pruritus, Dermatitis, Photosensitivität, Hautulzeration.
• -Selten: Akne, Ekchymosen, Erythema multiforme, noduläres Exanthem, schmerzhafte Erosionen von psoriatischen Plaques, Photosensitivität, Pigmentveränderung, Hautulzeration, Urtikaria, verstärktes Auftreten von subkutanen Rheumaknötchen.
• +Selten: Akne, Ekchymosen, Erythema multiforme, noduläres Exanthem, schmerzhafte Erosionen von psoriatischen Plaques, Pigmentveränderung, Urtikaria, verstärktes Auftreten von subkutanen Rheumaknötchen.
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Niere und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• -Nicht bekannt: Pyrexia, Schüttelfrost, Unwohlsein, Fatigue.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Fatigue (26%).
• +Nicht bekannt: Pyrexia, Schüttelfrost, Unwohlsein.
• -Es liegen Berichte über orale Überdosierungen auf Grund irrtümlicher täglicher Einnahme von Methotrexat an Stelle wöchentlicher Einnahme vor – manchmal mit tödlichem Ausgang. In diesen Fällen betrafen die häufig berichteten Symptome hämatologische und gastrointestinale Reaktionen. Die Symptome umfassen auch die Symptome, die nach pharmakologischen Dosen auftreten können (insbesondere hämatologische und gastrointestinale Reaktionen) wie z.B. Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen. In einigen Fällen traten keine Symptome auf. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer dauerhaften Überdosierung bei selbst verabreichter Dosis gegen rheumatoide Arthritis und Psoriasis. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.
• +Es liegen Berichte über orale Überdosierungen auf Grund irrtümlicher täglicher Einnahme von Methotrexat an Stelle wöchentlicher Einnahme vor – manchmal mit tödlichem Ausgang. In diesen Fällen betrafen die häufig berichteten Symptome hämatologische und gastrointestinale Reaktionen. Die Symptome umfassen auch die Symptome, die nach pharmakologischen Dosen auftreten können (insbesondere hämatologische und gastrointestinale Reaktionen), wie z.B. Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen. In einigen Fällen traten keine Symptome auf. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer dauerhaften Überdosierung bei selbst verabreichter Dosis gegen rheumatoide Arthritis und Psoriasis. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.
• -Die Anwendung von Leucovorin sollte so schnell wie möglich initiiert werden. Mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen Methotrexat-Gabe und Leucovorin-Anwendung nimmt die Wirksamkeit von Leucovorin als Antidot ab. Zur Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Leucovorin-Gabe ist die Beobachtung der Methotrexat-Serumspiegel notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/«Empfohlene Kontrolluntersuchungen»).
• -Bei Fällen von massiver Überdosierung können Hydratation und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um ein Ausfällen von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu verhindern. Eine hohe Durchflussrate von Flüssigkeit sowie Alkalisierung des Urins zu pH 6,5–7,0 durch orale oder intravenöse Anwendung von Natrium-Bicarbonat (5× 625 mg oral alle 3 Stunden) oder Acetazolamid (500 mg oral 4× täglich) wird als vorbeugende Massnahme empfohlen.
• +Die Anwendung von Leucovorin sollte so schnell wie möglich initiiert werden. Mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen Methotrexat-Gabe und Leucovorin-Anwendung nimmt die Wirksamkeit von Leucovorin als Antidot ab. Zur Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Leucovorin-Gabe ist die Beobachtung der Methotrexat-Serumspiegel notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Empfohlene Kontrolluntersuchungen»).
• +Bei Fällen von massiver Überdosierung können Hydratation und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um ein Ausfällen von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu verhindern. Eine hohe Durchflussrate von Flüssigkeit sowie Alkalisierung des Urins zu pH 6,5–7,0 durch orale oder intravenöse Anwendung von Natrium-Bicarbonat (5× 625 mg oral alle 3 h) oder Acetazolamid (500 mg oral 4× täglich) wird als vorbeugende Massnahme empfohlen.
• -Die Absorption nach oraler Verabreichung ist dosisabhängig. Bei Dosen von ≤30 mg/m² beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit 60%, bei Dosen über 40 mg/m² ist sie signifikant geringer, wahrscheinlich aufgrund eines Sättigungseffektes. Maximale Serumspiegel werden nach 1–2 Stunden erreicht.
• +Die Absorption nach oraler Verabreichung ist dosisabhängig. Bei Dosen von ≤30 mg/m² beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit 60%, bei Dosen über 40 mg/m² ist sie signifikant geringer, wahrscheinlich aufgrund eines Sättigungseffektes. Maximale Serumspiegel werden nach 1–2 h erreicht.
• -Methotrexat wird intrazellulär reversibel an Polyglutamat gebunden. Kleine Mengen an Methotrexat-Polyglutamaten können für längere Zeit im Gewebe verbleiben. Die Retention und verlängerte Wirkungszeit dieser aktiven Metaboliten variiert in den verschiedenen Geweben und Tumoren. Ein geringer Teil von Methotrexat wird zu 7-Hydroxymethotrexat metabolisiert. Bei Hochdosistherapie kann die Akkumulation dieses Metaboliten signifikant sein. Die Löslichkeit von 7-Hydroxymethotrexat in Wasser ist im Vergleich zur Ausgangssubstanz 3–5fach geringer. Nach oraler Verabreichung wird Methotrexat zum Teil in der Darmflora metabolisiert.
• +Methotrexat wird intrazellulär reversibel an Polyglutamat gebunden. Kleine Mengen an Methotrexat-Polyglutamaten können für längere Zeit im Gewebe verbleiben. Die Retention und verlängerte Wirkungszeit dieser aktiven Metaboliten variiert in den verschiedenen Geweben und Tumoren. Ein geringer Teil von Methotrexat wird zu 7-Hydroxymethotrexat metabolisiert. Bei Hochdosistherapie kann die Akkumulation dieses Metaboliten signifikant sein. Die Löslichkeit von 7-Hydroxymethotrexat in Wasser ist im Vergleich zur Ausgangssubstanz 3 bis 5-fach geringer. Nach oraler Verabreichung wird Methotrexat zum Teil in der Darmflora metabolisiert.
• -Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3–10 Stunden, bei Hochdosistherapie 8–15 Stunden.
• +Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3–10 h, bei Hochdosistherapie 8–15 h.
• -Die Methotrexat-Clearance liegt im Mittel bei 12 l/h, wobei die Clearance-Rate grossen Schwankungen unterliegt und ist im Allgemeinen geringer bei höheren Dosierungen.
• +Die Methotrexat-Clearance liegt im Mittel bei 12 l/h, wobei die Clearance-Rate grossen Schwankungen unterliegt, und im Allgemeinen bei höheren Dosierungen geringer ist.
• -Niereninsuffizienz:
• +Niereninsuffizienz
• -Leberinsuffizienz:
• +Leberinsuffizienz
• -Flüssigkeitsretention:
• +Flüssigkeitsretention
• -Geriatrie:
• +Geriatrie
• -Pädiatrie:
• -Bei pädiatrischen Patienten ist die orale Resorption ebenfalls dosisabhängig; es sind jedoch erhebliche Schwankungen möglich (23%–95%). Es fand sich bei Methotrexat-Dosen von 6,3–30 mg/m² eine terminale Halbwertszeit von 0,7–5,8 Stunden. Kinder im Alter von 1–4 Jahren haben niedrigere Plasma-steady State Spiegel, ein höheres Verteilungsvolumen und eine grössere Clearance als ältere Kinder und Erwachsene.
• +Pädiatrie
• +Bei pädiatrischen Patienten ist die orale Resorption ebenfalls dosisabhängig; es sind jedoch erhebliche Schwankungen möglich (23%-95%). Es fand sich bei Methotrexat-Dosen von 6,3–30 mg/m² eine terminale Halbwertszeit von 0,7–5,8 h. Kinder im Alter von 1–4 Jahren haben niedrigere Plasma-steady State Spiegel, ein höheres Verteilungsvolumen und eine grössere Clearance als ältere Kinder und Erwachsene.
• -Methotrexat Sandoz Tabletten dürfen nur bis zu dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum verwendet werden.
• -In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Handhabung von Zytostatika:
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +Handhabung von Zytostatika
• -Juni 2014.
• +November 2015.