• -Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg/Tag oder 40 mg/Tag oder 80 mg/Tag (1 Kapsel Fluvastatin Sandoz mite oder Fluvastatin Sandoz für 20 mg/Tag resp. 40 mg/Tag). Für die Dosierung von 80 mg/Tag muss auf ein entsprechendes Fluvastatin 80 mg Retardpräparat ausgewichen werden (vgl. auch «Sonstige Hinweise»). Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden.
• +Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg oder 40 mg oder 80 mg. 1 Kapsel Fluvastatin Sandoz mite entspricht der 20 mg Tagesdosis. Für die 40 mg oder 80 mg Tagesdosis soll auf ein entsprechendes Präparat ausgewichen werden (vgl. auch «Sonstige Hinweise»). Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden.
• -Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden. In klinischen Studien wurde eine Anfangsdosis von 20 mg/Tag verabreicht. Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg/Tag, 40 mg/Tag oder 80 mg/Tag (1 Kapsel Fluvastatin Sandoz mite oder Fluvastatin Sandoz für 20 mg/Tag resp. 40 mg/Tag). Für die Dosierung von 80 mg/Tag muss auf ein entsprechendes Fluvastatin 80 mg Retardpräparat ausgewichen werden (vgl. auch «Sonstige Hinweise»).
• +Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden. In klinischen Studien wurde eine Anfangstagesdosis von 20 mg verabreicht. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg, 40 mg oder 80 mg. 1 Kapsel Fluvastatin Sandoz mite entspricht der 20 mg Tagesdosis. Für die 40 mg oder 80 mg Tagesdosis soll auf ein entsprechendes Präparat ausgewichen werden. (vgl. auch «Sonstige Hinweise»).
• -Die Behandlung mit Fluvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder –empfindlichkeit bemerken.
• +Die Behandlung mit Fluvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
• -Die Einnahme von Fluvastatin mit dem Nachtessen oder 4 Stunden nach dem Nachtessen hat keine erkennbaren Unterschiede im lipidsenkenden Effekt zur Folge. Aufgrund der minimalen Auswirkungen von CYP3A4 auf den Fluvastatin-Metabolismus ist eine Interaktion mit Grapefruitsaft nicht zu erwarten.
• +Die Einnahme von Fluvastatin mit dem Nachtessen oder 4 Stunden nach dem Nachtessen hat keine erkennbaren Unterschiede im lipidsenkenden Effekt zur Folge.
• +Aufgrund der minimalen Auswirkungen von CYP3A4 auf den Fluvastatin-Metabolismus ist eine Interaktion mit Grapefruitsaft nicht zu erwarten.
• -Ciclosporin: Studien mit nierentransplantierten Patienten zeigen auf, dass die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin (bis zu 40 mg/Tag) bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung bei guter Verträglichkeit erhöht wird (AUC von Fluvastatin um 94% erhöht).
• +Ciclosporin: Studien mit nierentransplantierten Patienten zeigen auf, dass die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin (bis zu 40 mg/d) bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung bei guter Verträglichkeit erhöht wird (AUC von Fluvastatin um 94% erhöht).
• +Die Resultate einer anderen Studie, bei der Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) an nierentransplantierten Patienten bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung verabreicht wurde, zeigten, dass die AUC und Cmax von Fluvastatin im Vergleich zu historischen Daten bei gesunden Probanden um das 2-fache erhöht war. Daher sollte diese Kombination mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Ciclosporin: Fluvastatin Kapseln (40 mg Fluvastatin) hatten bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin (s. auch «Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin»).
• +Ciclosporin: Fluvastatin Kapseln (40 mg Fluvastatin) und Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) hatten bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin (s. auch «Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin»).
• -Bei Patienten (n= 32), welche zur Behandlung von nicht-Insulin-abhängigem (Typ 2) Diabetes mellitus Glibenclamid erhielten, stieg die Cmax, AUC und die t½ von Glibenclamid bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin (2× täglich 40 mg während 14 Tagen) um ca. 50%, 69% resp. 121%. Glibenclamid (5 bis 20 mg täglich) erhöhte die mittlere Cmax und AUC von Fluvastatin um 44% resp. 51%. In dieser Studie zeigten sich keine Veränderungen im Glukose-, Insulin- und C-Peptid-Spiegel. Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Glibenclamid und Fluvastatin sollten jedoch kontinuierlich überwacht werden, wenn die Fluvastatindosis auf 80 mg pro Tag erhöht wird.
• +Bei Patienten (n= 32), welche zur Behandlung von nicht-Insulin-abhängigem (Typ 2) Diabetes mellitus Glibenclamid erhielten, stieg die Cmax, AUC und die t½ von Glibenclamid bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin (2× täglich 40 mg während 14 Tagen) um ca. 50%, 69% resp. 121%. Glibenclamide (5 bis 20 mg täglich) erhöhte die mittlere Cmax und AUC von Fluvastatin um 44% resp. 51%. In dieser Studie zeigten sich keine Veränderungen im Glukose-, Insulin- und C-Peptid-Spiegel. Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Glibenclamid und Fluvastatin sollten jedoch kontinuierlich überwacht werden, wenn die Fluvastatindosis auf 80 mg pro Tag erhöht wird.
• -Häufig: Dyspepsie, Bauchschmerzen, Ãœbelkeit, Sodbrennen, Verstopfung, Flatulenz, Diarrhö.
• +Häufig: Dyspepsie, Bauchschmerzen, Ãœbelkeit, Sodbrennen, Verstopfung, Flatulenz, Diarrhoe.
• -In einer placebokontrollierten Studie mit 40 Hypercholesterinämie-Patienten wurden Dosen von bis zu 320 mg/Tag (n= 7 pro Dosisgruppe), verabreicht als Fluvastatin 80 mg Retardtabletten, während 2 Wochen, gut toleriert.
• -Es können keine spezifischen Empfehlungen im Hinblick auf die Behandlung einer Ãœberdosierung gemacht werden. Sollte eine Ãœberdosierung auftreten, ist sie symptomatisch zu behandeln und die notwendigen unterstützenden Massnahmen sind zu ergreifen.
• -Leberfunktionstests und Serumkreatinkinase-Werte sollten überwacht werden.
• +In einer placebokontrollierten Studie mit 40 Hypercholesterinämie-Patienten wurden Dosen von bis zu 320 mg/d (n= 7 pro Dosisgruppe), verabreicht als Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin), während 2 Wochen, gut toleriert.
• +Es können keine spezifischen Empfehlungen im Hinblick auf die Behandlung einer Ãœberdosierung gemacht werden. Sollte eine Ãœberdosierung auftreten, ist sie symptomatisch zu behandeln und die notwendigen unterstützenden Massnahmen sind zu ergreifen. Leberfunktionstests und Serumkreatinkinase-Werte sollten überwacht werden.
• -In drei multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien mit annähernd 1'700 Patienten (primäre Hypercholesterinämie oder primäre gemischte Dyslipidämie) wurden Fluvastatin Retardtabletten (80 mg/Tag) und Fluvastatin Kapseln (40 mg vor dem Schlafengehen, oder 40 mg b.i.d.) in einer 24-wöchigen Therapie verglichen. Tabelle 1 zeigt die Ansprechraten für Fluvastatin 1× täglich (mittlere LDL-C Reduktion = 26%) bzw. Fluvastatin Retardtabletten (mittlere LDL-C Reduktion = 36%) nach Erreichen der maximalen therapeutischen Wirkung.
• +In drei multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien mit annähernd 1'700 Patienten (primäre Hypercholesterinämie oder primäre gemischte Dyslipidämie) wurden Fluvastatin Retardtabletten (80 mg/d) und Fluvastatin Kapseln (40 mg vor dem Schlafengehen, oder 40 mg b.i.d.) in einer 24-wöchigen Therapie verglichen. Tabelle 1 zeigt die Ansprechraten für Fluvastatin Kapseln 1× täglich (mittlere LDL-C Reduktion = 26%) bzw. Fluvastatin Retardtabletten (mittlere LDL-C Reduktion = 36%) nach Erreichen der maximalen therapeutischen Wirkung.
• -Fluvastatin Kapseln (40 mg, 1×/Tag) 84,8 39,0 19,7 9,1
• -Fluvastatin Retard (80 mg, 1×/Tag) 95,9 73,5 58,0 40,2
• +Fluvastatin Kapseln (40 mg, 1×/d) 84,8 39,0 19,7 9,1
• +Fluvastatin Retardtabletten (80 mg, 1×/d) 95,9 73,5 58,0 40,2
• -Fluvastatin Kapseln (40 mg, 1×/Tag) -17% -25% +6% +10% -18% -12%
• -Fluvastatin Retard (80 mg, 1×/Tag) -23% -34% +9% +14% -26% -19%
• +Fluvastatin Kapseln (40 mg, 1×/d) -17% -25% +6% +10% -18% -12%
• +Fluvastatin Retardtabletten (80 mg, 1×/d) -23% -34% +9% +14% -26% -19%
• -Von den 857 randomisierten Fluvastatin Retard Patienten zeigte sich bei 271 Patienten mit primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIb) und definierten Ausgangswerten von ≥200 mg/dl, eine mittlere Reduktion der Triglyceride um 25%. Zudem führte Fluvastatin Retard bei diesen Patienten zu einer bedeutenden Erhöhung der HDL-C um 13%. Dieser Effekt war bei Patienten mit sehr tiefen HDL-C Ausganswerten (z.B. <35 mg/dl) noch ausgeprägter, mit einer durchschnittlichen HDL-C Erhöhung um 16%. Zudem wurde eine signifikante Reduktion von total-C, LDL-C und apo-B erzielt (s. Tabelle 3). (Patienten mit Triglyceridwerten von >400 mg/dl wurden aus diesen Studien ausgeschlossen).
• +Von den 857 randomisierten Fluvastatin Retardtabletten Patienten zeigte sich bei 271 Patienten mit primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIb) und definierten Ausgangswerten von ≥200 mg/dl, eine mittlere Reduktion der Triglyceride um 25%. Zudem führten Fluvastatin Retardtabletten bei diesen Patienten zu einer bedeutenden Erhöhung der HDL-C um 13%. Dieser Effekt war bei Patienten mit sehr tiefen HDL-C Ausganswerten (z.B. <35 mg/dl) noch ausgeprägter, mit einer durchschnittlichen HDL-C Erhöhung um 16%. Zudem wurde eine signifikante Reduktion von total-C, LDL-C und apo-B erzielt (s. Tabelle 3). (Patienten mit Triglyceridwerten von >400 mg/dl wurden aus diesen Studien ausgeschlossen).
• -Fluvastatin (40 mg, 1×/Tag) -17% -23% +7% -17% -18%
• -Fluvastatin Retard (80 mg, 1×/Tag) -24% -33% +13% -24% -25%
• +Fluvastatin Kapseln(40 mg, 1×/d) -17% -23% +7% -17% -18%
• +Fluvastatin Retardtabletten (80 mg, 1×/d) -24% -33% +13% -24% -25%
• -Studie ZA 01 (präpubertäre Knaben) Baseline (mmol/l) n= 29 Monat 24 (mmol/l) n= 27 Mittlere prozentuale (%) Veränderung seit Studienbeginn (baseline) (95% KI) n= 27
• -LDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 5,8 (1,4) 4,2 (1,5) –27,0% (–34,7%, –19,4%)
• -Gesamtcholesterin [Mittelwert (SD)] 7,7 (1,4) 5,9 (1,5) –21,1% (–26,8%, –15,4%)
• -HDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 1,4 (0,3) 1,4 (0,4) 1,3% (–8,0%, 10,7%)
• -Triglyzeride [Median (Varianzbereich)] 0,8 (0,4–2,5) 0,7 (0,4–2,8) –7,0% (–22,1%, 8,0%)
• +Studie ZA 01 (präpubertäre Knaben) Baseline (mmol/l) n=29 Monat 24 (mmol/l) n=27 Mittlere prozentuale (%) Veränderung seit Studienbeginn (baseline) (95% KI) n=27
• +LDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 5,8 (1,4) 4,2 (1,5) -27,0% (-34,7%, -19,4%)
• +Gesamtcholesterin [Mittelwert (SD)] 7,7 (1,4) 5,9 (1,5) -21,1% (-26,8%, -15,4%)
• +HDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 1,4 (0,3) 1,4 (0,4) -1,3% (-8,0%, 10,7%)
• +Triglyzeride [Median (Varianzbereich)] 0,8 (0,4−2,5) 0,7 (0,4−2,8) -7,0% (-22,1%, -8,0%)
• -Studie 2301 (präpubertär, pubertär und postpubertär) Baseline (mmol/l) n= 84 Monat 24 (mmol/l) n= 84 Mittlere prozentuale (%) Veränderung seit Studienbeginn (baseline) (95% KI) n= 84
• -LDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 6,0 (1,27) 4,1 (1,14) –30,5% (–34,8%, –26,2%)
• -Gesamtcholesterin [Mittelwert (SD)] 7,7 (1,33) 5,8 (1,16) –23,6% (–27,2%, –19,9%)
• +Studie 2301 (präpubertär, pubertär und postpubertär) Baseline (mmol/l) n=84 Monat 24 (mmol/l) n=84 Mittlere prozentuale (%) Veränderung seit Studienbeginn (baseline) (95% KI) n=84
• +LDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 6,0 (1,27) 4,1 (1,14) -30,5% (-34,8%, -26,2%)
• +Gesamtcholesterin [Mittelwert (SD)] 7,7 (1,33) 5,8 (1,16) -23,6% (-27,2%, -19,9%)
• -Triglyzeride [Median (Varianzbereich)] 0,93 (0,5–3,0) 0,84 (0,4–2,4) –5,2% (–13,2%, 2,7%)
• +Triglyzeride [Median (Varianzbereich)] 0,93 (0,5−3,0) 0,84 (0,4−2,4) -5,2% (-13,2%, 2,7%)
• -Fluvastatin wird von gesunden Probanden nach Nüchterneinnahme einer Lösung rasch und vollständig (98%) resorbiert. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Nach Einnahme einer 20 mg oder 40 mg Kapsel Fluvastatin wird die Spitzenkonzentration im Plasma nach etwa 1 Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen betragen etwa 140 bzw. 365 ng/ml.
• -Die AUC ist unabhängig davon, ob Fluvastatin zusammen mit einem fettarmen Abendessen oder 4 Stunden danach eingenommen wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluvastatin 20 mg oder 40 mg Kapseln, berechnet auf Grund der systemischen Blutspiegel, beträgt 24%. Nach einer fettreichen Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um ca. 50% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin ist nicht linear; die Dosisverdoppelung von 40 mg auf 80 mg (1 Kapsel Fluvastatin à 40 mg, 2× täglich) führt zu einer AUC- und Cmax-Erhöhung von rund 50% (sättigbarer First-pass Effekt).
• +Fluvastatin wird von gesunden Probanden nach Nüchterneinnahme einer Lösung rasch und vollständig (98%) resorbiert.
• +Nach oraler Verabreichung von Fluvastatin Retardtabletten, ist die Absorptionsrate im Vergleich zu den Kapseln langsamer (tmax von Fluvastatin Retardtabletten ca. 3 Stunden, tmax von Fluvastatin Kapseln ca. 1 Stunde), während die durchschnittliche Verweildauer (mean residence time) von Fluvastatin um ca. 4 Stunden verlängert wird. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Nach Einnahme einer Fluvastatin Kapsel zu 20 bzw. 40 mg wird die Spitzenkonzentration im Plasma nach etwa 1 Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen betragen etwa 140 bzw. 365 ng/ml.
• +Die AUC ist unabhängig davon, ob Fluvastatin zusammen mit einem fettarmen Abendessen oder 4 Stunden danach eingenommen wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Kapseln zu 20 mg bzw. 40 mg, berechnet auf Grund der systemischen Blutspiegel, beträgt 24%. Nach einer fettreichen Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um ca. 50% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin ist nicht linear; die Dosisverdoppelung von 40 mg auf 80 mg (1 Kapsel Fluvastatin à 40 mg, 2× täglich) führt zu einer AUC- und Cmax-Erhöhung von rund 50% (sättigbarer First-pass Effekt).
• +AUC und Cmax sind nach Einnahme von Fluvastatin Retardtabletten im Vergleich zu Fluvastatin Kapseln (höherer First-pass Effekt wegen verzögerter Freisetzung von Fluvastatin) deutlich reduziert. Die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Retardtabletten (80 mg) beträgt ca. 25% derjenigen von Fluvastatin Kapseln (2 Kapseln à 40 mg).
• +
• -Fluvastatin übt seine Hauptwirkung in der Leber aus; dort finden auch die wichtigsten Metabolisierungsschritte statt. Im Blut zirkulieren im Wesentlichen die aktive Substanz und der pharmakologisch inaktive Metabolit N-Desisopropylpropionsäure. Die hydroxylierten Metaboliten sind zwar pharmakologisch aktiv, zirkulieren jedoch nicht im Blut.
• +Fluvastatin übt seine Hauptwirkung in der Leber aus; dort finden auch die wichtigsten Metabolisierungsschritte statt. Im Blut zirkulieren im wesentlichen die aktive Substanz und der pharmakologisch inaktive Metabolit N-Desisopropylpropionsäure. Die hydroxylierten Metaboliten sind zwar pharmakologisch aktiv, zirkulieren jedoch nicht im Blut.
• -Desgleichen sollten CYP3A4-Substrate durch Fluvastatin nicht beeinflusst werden, da Fluvastatin weder als Induktor noch als Hemmer von CYP3A4 bekannt ist (IC 50 >100 µM).
• +Desgleichen sollten CYP3A4-Substrate durch Fluvastatin nicht beeinflusst werden, da Fluvastatin weder als Induktor noch als Hemmer von CYP3A4 bekannt ist (IC 50>100 µM).
• -Nach Gabe von 3H-Fluvastatin an gesunde Probanden werden im Urin etwa 6% und in den Faeces 93% der Radioaktivität wieder gefunden, wobei weniger als 2% der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität auf Fluvastatin entfallen. Die Plasmaclearance (Cl/f) beim Menschen wurde mit 1,8 ± 0,8 l/min berechnet. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen ergeben keinen Hinweis auf eine Kumulation nach Gabe von 80 mg/Tag. Nach oraler Gabe von 40 mg Fluvastatin betrug die terminale Halbwertszeit 2,3 ± 0,9 Stunden.
• +Nach Gabe von 3H-Fluvastatin an gesunde Probanden werden im Urin etwa 6% und in den Faeces 93% der Radioaktivität wieder gefunden, wobei weniger als 2% der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität auf Fluvastatin entfallen. Die Plasmaclearance (Cl/f) beim Menschen wurde mit 1,8 ± 0,8 l/min berechnet. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen ergeben keinen Hinweis auf eine Kumulation nach Gabe von 80 mg/d. Nach oraler Gabe von 40 mg Fluvastatin betrug die terminale Halbwertszeit 2,3 ± 0,9 Stunden.
• -Die Kanzerogenitätsstudie in Mäusen wurde mit oralen Dosierungen von 50, 150 und 350 mg/kg/Tag wiederholt. Bei diesen Dosierungen konnte kein Anstieg von Neoplasie, jedoch eine Hyperkeratose und eine Hyperplasie des Plattenepithels nachgewiesen werden.
• +Die Kanzerogenitätsstudie in Mäusen wurde mit oralen Dosierungen von 50, 150 und 350 mg/kg/d wiederholt. Bei diesen Dosierungen konnte kein Anstieg von Neoplasie, jedoch eine Hyperkeratose und eine Hyperplasie des Plattenepithels nachgewiesen werden.
• -Fluvastatin Sandoz Kapseln zu 40 mg: 28 oder 98. [B]
• -Fluvastatin Sandoz mite Kapseln zu 20 mg: 28 oder 98. [B]
• +Fluvastatin Sandoz Kapseln 40 mg: Packungen zu 28 oder 98 Tabletten. [B]
• +Fluvastatin Sandoz mite Kapseln 20 mg: Packungen zu 28 oder 98 Tabletten. [B]
• -Mai 2016.
• +April 2018.