• -Excipiens pro compresso obducto.
• +Kern: Mannitol, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Stärke, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• +Überzug: Polyvinylalkohol, Macrogol 3350, Titandioxid (E171), Talk.
• +Für die Filmtabletten zu 50 mg und 100 mg zusätzlich Sojalecithin (E322) und Eisenoxid gelb (E172).
• +Für die Filmtabletten zu 200 mg zusätzlich Sojalecithin (E322) und Eisenoxid rot (E172).
• +Jede 25 mg Filmtablette enthält 0,26 mg Natrium.
• +Jede 50 mg Filmtablette enthält 0,51 mg Natrium.
• +Jede 100 mg Filmtablette enthält 1,03 mg Natrium.
• +Jede 200 mg Filmtablette enthält 2,05 mg Natrium.
• -Antiepileptika, einschliesslich Topiramat Spirig HC, sollten stufenweise abgesetzt werden, um das Risiko für das Auftreten von Anfällen und den Anstieg der Anfallsfrequenz zu vermeiden. In klinischen Studien wurde die tägliche Dosis bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen Intervallen jeweils um 50-100 mg/Tag reduziert. Die Reduktion betrug 25-50 mg bei Erwachsenen, welche Topiramat in Dosen bis zu 100 mg/Tag zur Migräneprophylaxe erhielten. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über einen Zeitraum von 2-8 Wochen abgesetzt. Ist aus medizinischen Gründen ein schnelles Absetzen von Topiramat Spirig HC notwendig, wird eine angemessene Überwachung empfohlen.
• +Antiepileptika, einschliesslich Topiramat Spirig HC, sollten stufenweise abgesetzt werden, um das Risiko für das Auftreten von Anfällen und den Anstieg der Anfallsfrequenz zu vermeiden. In klinischen Studien wurde die tägliche Dosis bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen Intervallen jeweils um 50-100 mg/Tag reduziert. Die Reduktion betrug 25-50 mg bei Erwachsenen, welche Topiramat in Dosen bis zu 100 mg/Tag zur Migräneprophylaxe erhielten. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über einen Zeitraum von 2-8 Wochen abgesetzt. Ist aus medizinischen Gründen ein schnelles Absetzen von Topiramat Spirig HC notwendig, wird eine angemessene Überwachung empfohlen.
• -Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die minimale wirksame Topiramat-Dosis 200 mg/Tag. Die übliche Tagesdosis liegt zwischen 200-400 mg, verteilt auf zwei Gaben. Die Maximaldosis von 800 mg/Tag darf nicht überschritten werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
• -Die Therapie sollte mit 25-50 mg abends während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in wöchentlichen Intervallen jeweils um 25-50 mg (bis 100 mg) gesteigert und in zwei Gaben aufgeteilt werden. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten. Bei manchen Patienten kann eine Gabe pro Tag ausreichen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• +Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die minimale wirksame Topiramat-Dosis 200 mg/Tag. Die übliche Tagesdosis liegt zwischen 200-400 mg, verteilt auf zwei Gaben. Die Maximaldosis von 800 mg/Tag darf nicht überschritten werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
• +Die Therapie sollte mit 25-50 mg abends während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in wöchentlichen Intervallen jeweils um 25-50 mg (bis 100 mg) gesteigert und in zwei Gaben aufgeteilt werden. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten. Bei manchen Patienten kann eine Gabe pro Tag ausreichen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• -Die Titration sollte mit 25 mg abends für die Dauer einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1 oder 2wöchigen Intervallen jeweils um 25 bis 50 mg/Tag, auf 2 Gaben verteilt, gesteigert werden. Sollte der Patient die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich am klinischen Effekt orientieren.
• -Für eine Monotherapie bei Erwachsenen ist die angestrebte empfohlene Dosierung 100 mg/Tag. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 500 mg. Einige Patienten mit refraktären Epilepsieformen haben Dosierungen von 1000 mg/Tag in Form einer Topiramat-Monotherapie vertragen.
• +Die Titration sollte mit 25 mg abends für die Dauer einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1 oder 2wöchigen Intervallen jeweils um 25 bis 50 mg/Tag, auf 2 Gaben verteilt, gesteigert werden. Sollte der Patient die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich am klinischen Effekt orientieren.
• +Für eine Monotherapie bei Erwachsenen ist die angestrebte empfohlene Dosierung 100 mg/Tag. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 500 mg. Einige Patienten mit refraktären Epilepsieformen haben Dosierungen von 1000 mg/Tag in Form einer Topiramat-Monotherapie vertragen.
• -Die Dosierung wird einschleichend titriert, beginnend mit 25 mg abends während der ersten Woche. Anschliessend wird die Dosierung stufenweise um jeweils 25 mg erhöht; jede Dosierungsstufe wird eine Woche lang beibehalten. Falls der Patient dieses Einschleichregime nicht verträgt, können die Intervalle zwischen den einzelnen Dosiserhöhungen auch verlängert werden.
• -Die empfohlene Tagesdosis Topiramat zur Migräneprophylaxe beträgt 100 mg, aufgeteilt in zwei Einzelverabreichungen. Unter Umständen kann bereits eine Tagesdosis von 50 mg für ein zufriedenstellendes Behandlungsergebnis ausreichend sein. Die höchste bislang verabreichte Tagesdosis lag bei 200 mg. Dosis und Geschwindigkeit der Dosissteigerung richten sich jeweils nach dem klinischen Ergebnis.
• +Die Dosierung wird einschleichend titriert, beginnend mit 25 mg abends während der ersten Woche. Anschliessend wird die Dosierung stufenweise um jeweils 25 mg erhöht; jede Dosierungsstufe wird eine Woche lang beibehalten. Falls der Patient dieses Einschleichregime nicht verträgt, können die Intervalle zwischen den einzelnen Dosiserhöhungen auch verlängert werden.
• +Die empfohlene Tagesdosis Topiramat zur Migräneprophylaxe beträgt 100 mg, aufgeteilt in zwei Einzelverabreichungen. Unter Umständen kann bereits eine Tagesdosis von 50 mg für ein zufriedenstellendes Behandlungsergebnis ausreichend sein. Die höchste bislang verabreichte Tagesdosis lag bei 200 mg. Dosis und Geschwindigkeit der Dosissteigerung richten sich jeweils nach dem klinischen Ergebnis.
• -Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (CLCR <70 ml/min) wird die Hälfte der üblichen Anfangsdosis und der üblichen Erhaltungsdosis empfohlen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (CLCR <70 ml/min) wird die Hälfte der üblichen Anfangsdosis und der üblichen Erhaltungsdosis empfohlen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die übliche Tagesdosis 5-9 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei Gaben. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
• -Die Titration sollte mit der abendlichen Einnahme von 25 mg (oder weniger, ausgehend von 1-3 mg/kg/Tag) während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1-2-wöchentlichen Intervallen jeweils um 1-3 mg/kg/Tag (verteilt auf zwei Gaben) gesteigert werden, bis die gewünschte Wirkung erzielt wird. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten.
• -Tagesdosen bis zu 30 mg/kg/Tag wurden von Kindern im klinischen Versuch gut vertragen.
• +Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die übliche Tagesdosis 5-9 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei Gaben. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
• +Die Titration sollte mit der abendlichen Einnahme von 25 mg (oder weniger, ausgehend von 1-3 mg/kg/Tag) während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1-2-wöchentlichen Intervallen jeweils um 1-3 mg/kg/Tag (verteilt auf zwei Gaben) gesteigert werden, bis die gewünschte Wirkung erzielt wird. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten.
• +Tagesdosen bis zu 30 mg/kg/Tag wurden von Kindern im klinischen Versuch gut vertragen.
• -Die Behandlung von Kindern im Alter von 7 Jahren und mehr sollte mit 0,5 bis 1 mg/kg abends in der ersten Woche beginnen. Die Dosis sollte dann in 1- oder 2-wöchigen Intervallen um 0,5 bis 1 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzelgaben) angehoben werden. Sollte das Kind die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich nach dem klinischen Effekt richten.
• -Abhängig vom klinischen Ansprechen liegt die empfohlene initiale Zieldosis für die Topiramat-Monotherapie bei Kindern ≥7 Jahren im Bereich von 100 mg/Tag. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 400 mg.
• -Kinder, bei denen innerhalb der letzten 3 Jahre partielle Anfallsformen festgestellt wurden, haben Dosen bis zu 500 mg/Tag erhalten.
• +Die Behandlung von Kindern im Alter von 7 Jahren und mehr sollte mit 0,5 bis 1 mg/kg abends in der ersten Woche beginnen. Die Dosis sollte dann in 1- oder 2-wöchigen Intervallen um 0,5 bis 1 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzelgaben) angehoben werden. Sollte das Kind die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich nach dem klinischen Effekt richten.
• +Abhängig vom klinischen Ansprechen liegt die empfohlene initiale Zieldosis für die Topiramat-Monotherapie bei Kindern ≥7 Jahren im Bereich von 100 mg/Tag. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 400 mg.
• +Kinder, bei denen innerhalb der letzten 3 Jahre partielle Anfallsformen festgestellt wurden, haben Dosen bis zu 500 mg/Tag erhalten.
• --Für medizinisches Fachpersonal und Patientinnen (oder Eltern/Betreuungspersonen) steht Schulungsmaterial (Patientenleitfaden, Patientenkarte und Leitfaden für Angehörige der Gesundheitsberufe einschliesslich Formular zur Risikoaufklärung) über diese Massnahmen zur Verfügung. Die Patientenkarte und der Patientenleitfaden müssen allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Topiramat einnehmen, sowie den Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen zur Verfügung gestellt werden.
• +-Für medizinisches Fachpersonal und Patientinnen (oder Eltern/Betreuungspersonen) steht Schulungsmaterial (Patientenleitfaden, Patientenkarte und Leitfaden für Angehörige der Gesundheitsberufe einschliesslich Formular zur Risikoaufklärung) über diese Massnahmen zur Verfügung. Der Patientenleitfaden muss allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Topiramat einnehmen, sowie den Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen zur Verfügung gestellt werden. Der Packung von Topiramat Spirig HC liegt eine Patientenkarte bei.
• -Unter der Behandlung mit Topiramat wurde eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke (d.h. Absinken des Serum-Bikarbonatspiegels auf Werte unterhalb des Normbereichs ohne Vorliegen einer respiratorischen Alkalose) beobachtet. Dieser Abfall des Serum-Bikarbonatspiegels wird durch die hemmende Wirkung von Topiramat auf die renale Carboanhydrase hervorgerufen. Im Allgemeinen tritt der Abfall des Bikarbonatspiegels zu Beginn einer Topiramat-Therapie ein; ein Auftreten ist jedoch zu jedem Behandlungszeitpunkt möglich. Der Abfall des Bikarbonatspiegels ist in der Regel gering bis moderat mit einem durchschnittlichen Absinken der Werte um 4 mmol/l bei Tagesdosen von 100 mg oder darüber bei Erwachsenen bzw. ca. 6 mg/kg bei Kindern. Ein Abfallen der Werte unter 10 mmol/l wurde selten beobachtet. Beschwerden oder Therapien, die die Ausbildung einer Azidose begünstigen (z.B. Nierenerkrankungen, schwere Erkrankungen des respiratorischen Systems, Status epilepticus, Diarrhö, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel) können die Bikarbonatsenkende Wirkung von Topiramat verstärken.
• +Unter der Behandlung mit Topiramat wurde eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke (d.h. Absinken des Serum-Bikarbonatspiegels auf Werte unterhalb des Normbereichs ohne Vorliegen einer respiratorischen Alkalose) beobachtet. Dieser Abfall des Serum-Bikarbonatspiegels wird durch die hemmende Wirkung von Topiramat auf die renale Carboanhydrase hervorgerufen. Im Allgemeinen tritt der Abfall des Bikarbonatspiegels zu Beginn einer Topiramat-Therapie ein; ein Auftreten ist jedoch zu jedem Behandlungszeitpunkt möglich. Der Abfall des Bikarbonatspiegels ist in der Regel gering bis moderat mit einem durchschnittlichen Absinken der Werte um 4 mmol/l bei Tagesdosen von 100 mg oder darüber bei Erwachsenen bzw. ca. 6 mg/kg bei Kindern. Ein Abfallen der Werte unter 10 mmol/l wurde selten beobachtet. Beschwerden oder Therapien, die die Ausbildung einer Azidose begünstigen (z.B. Nierenerkrankungen, schwere Erkrankungen des respiratorischen Systems, Status epilepticus, Diarrhö, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel) können die Bikarbonatsenkende Wirkung von Topiramat verstärken.
• +Hilfsstoffe
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +
• -Amitriptylin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state Pharmakokinetik von Amitriptylin bei einzelner und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Amitriptylin führte zu einer Zunahme der Exposition des Metaboliten Nortriptylin um 20%. Die Steady-state Pharmakokinetik von Amitritiptylin wurde durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat nicht beeinflusst. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
• -Dihydroergotamin (subkutan): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Topiramat und Dihydroergotamin (1 mg subkutan) bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Es fand sich keine relevante wechselseitige Beeinflussung der Pharmakokinetik von Topiramat und Dihydroergotamin subkutan.
• +Amitriptylin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steadystate Pharmakokinetik von Amitriptylin bei einzelner und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Amitriptylin führte zu einer Zunahme der Exposition des Metaboliten Nortriptylin um 20%. Die Steadystate Pharmakokinetik von Amitritiptylin wurde durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat nicht beeinflusst. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
• +Dihydroergotamin (subkutan): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Topiramat und Dihydroergotamin (1 mg subkutan) bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Es fand sich keine relevante wechselseitige Beeinflussung der Pharmakokinetik von Topiramat und Dihydroergotamin subkutan.
• -Propranolol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Propranolol und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Steady-state Pharmakokinetik von Propranolol wurde durch die Behandlung mit Topiramat nicht beeinflusst. Es wurde eine leichte Zunahme der systemischen Exposition des 4-Hydroxypropranolols (Zunahme von Cmax um 17%) unter der Behandlung mit Topiramat 50 mg/12 h beobachtet. Die systemische Exposition von 4-Hydroxypropranolol war jedoch während der Behandlung mit Topiramat 100 mg/12 h gleich wie bei der Gabe von Propranolol alleine. Die systemische Exposition von Topiramat im Steady-state wurde durch die Behandlung mit Propranolol 40 mg/12 h und Propranolol 80 mg/12 h wie folgt beeinflusst: Zunahme der Cmax um 9% bzw. 16% und der AUC um 9% bzw. 17%. Die klinische Relevanz der Änderungen ist nicht bekannt.
• +Propranolol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Propranolol und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Steadystate Pharmakokinetik von Propranolol wurde durch die Behandlung mit Topiramat nicht beeinflusst. Es wurde eine leichte Zunahme der systemischen Exposition des 4-Hydroxypropranolols (Zunahme von Cmax um 17%) unter der Behandlung mit Topiramat 50 mg/12 h beobachtet. Die systemische Exposition von 4-Hydroxypropranolol war jedoch während der Behandlung mit Topiramat 100 mg/12 h gleich wie bei der Gabe von Propranolol alleine. Die systemische Exposition von Topiramat im Steadystate wurde durch die Behandlung mit Propranolol 40 mg/12 h und Propranolol 80 mg/12 h wie folgt beeinflusst: Zunahme der Cmax um 9% bzw. 16% und der AUC um 9% bzw. 17%. Die klinische Relevanz der Änderungen ist nicht bekannt.
• -Flunarizin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden und Migränepatienten wurde die Pharmakokinetik von Flunarizin und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Bei Topiramat-Dosen von 100 mg/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Flunarizin um 16% beobachtet. Die AUC von Flunarizin nahm auch bei alleiniger Gabe um 14% zu. Die Steigerung der Verfügbarkeit beruht möglicherweise auf einer Akkumulation während der Erreichung des Steady-State. Die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Topiramat wurde durch die gleichzeitige Einnahme von Flunarizin nicht beeinflusst.
• +Flunarizin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden und Migränepatienten wurde die Pharmakokinetik von Flunarizin und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Bei Topiramat-Dosen von 100 mg/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Flunarizin um 16% beobachtet. Die AUC von Flunarizin nahm auch bei alleiniger Gabe um 14% zu. Die Steigerung der Verfügbarkeit beruht möglicherweise auf einer Akkumulation während der Erreichung des Steady-State. Die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Topiramat wurde durch die gleichzeitige Einnahme von Flunarizin nicht beeinflusst.
• -Kontrazeptiva: Im Rahmen einer Studie an 55 gesunden Probandinnen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum, das 1 mg Norethindron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, führte die Verabreichung von Topiramat als Monotherapie in Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag im Gruppenvergleich zu statistisch nicht signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) von EE und NET.
• -In einer weiteren Studie zu den Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum (1mg NET/35 µg EE/Tag) wurde bei 12 Patientinnen mit Epilepsie, die Topiramat in Dosen von 100, 200 und 400 mg alle 12 Stunden zusätzlich zu Valproinsäure erhielten, eine dosisabhängige, statistisch signifikante Reduktion der EE-Exposition um 18%, 21% bzw. 30% gegenüber einer Monotherapie mit Valproinsäure festgestellt. Die mittlere NET-Exposition (AUC) ging im Mittel um 15% zurück. Dieser beobachtete Rückgang der NET-Exposition nach Dosierung mit Topiramat (50-800 mg täglich) war bei der insgesamt geringen Anzahl untersuchter Patientinnen nicht signifikant. Auffallend waren grosse individuelle Schwankungen der pharmakokinetischen Parameter.
• +Kontrazeptiva: Im Rahmen einer Studie an 55 gesunden Probandinnen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum, das 1 mg Norethindron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, führte die Verabreichung von Topiramat als Monotherapie in Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag im Gruppenvergleich zu statistisch nicht signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) von EE und NET.
• +In einer weiteren Studie zu den Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum (1mg NET/35 µg EE/Tag) wurde bei 12 Patientinnen mit Epilepsie, die Topiramat in Dosen von 100, 200 und 400 mg alle 12 Stunden zusätzlich zu Valproinsäure erhielten, eine dosisabhängige, statistisch signifikante Reduktion der EE-Exposition um 18%, 21% bzw. 30% gegenüber einer Monotherapie mit Valproinsäure festgestellt. Die mittlere NET-Exposition (AUC) ging im Mittel um 15% zurück. Dieser beobachtete Rückgang der NET-Exposition nach Dosierung mit Topiramat (50-800 mg täglich) war bei der insgesamt geringen Anzahl untersuchter Patientinnen nicht signifikant. Auffallend waren grosse individuelle Schwankungen der pharmakokinetischen Parameter.
• -Lithium: Bei gesunden Probanden wurde bei der gleichzeitigen Gabe von Lithium und 200 mg Topiramat pro Tag eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Lithium beobachtet (18% der AUC). Bei Patienten mit bipolaren Störungen blieb die Pharmakokinetik von Lithium während der Behandlung mit Topiramat bei Dosen von 200 mg/Tag unverändert. Bei Topiramat-Dosen bis 600 mg/Tag wurde jedoch eine Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit beobachtet (26% der AUC). Die Lithiumspiegel sollten bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat überwacht werden.
• -Risperidon: Interaktionsstudien mit gesunden Probanden und Patienten mit bipolaren Störungen ergaben bei Ein- und Mehrfachdosierungen vergleichbare Resultate. Bei der gleichzeitigen Gabe von Risperidon und Topiramat (in steigender Dosierung von 100, 250 und 400 mg/Tag) nahm die systemische Verfügbarkeit von Risperidon (bei Dosen von 1 bis 6 mg/Tag) ab (Abnahme der Steady-state AUC um 16% bzw. 33% bei Dosen von 250 bzw. 400 mg/Tag). Bei der Pharmakokinetik der aktiven antipsychotischen Fraktion (Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon) wurden minimale Änderungen beobachtet, bei der Pharmakokinetik von 9-Hydroxy-Risperidon keine. Daher ist davon auszugehen, dass sich bei gleichzeitiger Gabe von Risperidon und Topiramat keine klinisch signifikanten Änderungen der systemischen Verfügbarkeit der gesamten aktiven Fraktion von Risperidon oder von Topiramat ergeben. Diese Interaktion ist somit wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung.
• -Hydrochlorothiazid (HCTZ): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Freiwilligen wurde die Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ (25 mg/24 h) und Topiramat (96 mg/12 h) bei einzelner und gleichzeitiger Gabe ermittelt. Die Resultate dieser Studie zeigten, dass die Cmax von Topiramat um 27% und die AUC um 29% erhöht wurden, wenn HCTZ zusätzlich zu Topiramat gegeben wurde. Die klinische Bedeutung dieser Änderung ist nicht bekannt. Die zusätzliche Gabe von HCTZ während einer Therapie mit Topiramat kann eine Anpassung der Topiramat Dosis erforderlich machen. Die Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ wurde nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat beeinflusst. Klinische Laboruntersuchungen zeigten eine Abnahme des Serumkaliums nach Gabe von Topiramat oder HCTZ. Diese war grösser, wenn HCTZ und Topiramat in Kombination gegeben wurden.
• -Metformin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state-Pharmakokinetik von Metformin und Topiramat im Plasma untersucht; es wurde Metformin alleine und in Kombination mit Topiramat verabreicht. Die Resultate der Studie zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Metformin und Topiramat die durchschnittliche Cmax und die durchschnittliche AUC0-12 h von Metformin um 18% bzw. 25% zunahmen. Die durchschnittliche CL/F nahm währenddessen um 20% ab.
• +Lithium: Bei gesunden Probanden wurde bei der gleichzeitigen Gabe von Lithium und 200 mg Topiramat pro Tag eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Lithium beobachtet (18% der AUC). Bei Patienten mit bipolaren Störungen blieb die Pharmakokinetik von Lithium während der Behandlung mit Topiramat bei Dosen von 200 mg/Tag unverändert. Bei Topiramat-Dosen bis 600 mg/Tag wurde jedoch eine Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit beobachtet (26% der AUC). Die Lithiumspiegel sollten bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat überwacht werden.
• +Risperidon: Interaktionsstudien mit gesunden Probanden und Patienten mit bipolaren Störungen ergaben bei Ein- und Mehrfachdosierungen vergleichbare Resultate. Bei der gleichzeitigen Gabe von Risperidon und Topiramat (in steigender Dosierung von 100, 250 und 400 mg/Tag) nahm die systemische Verfügbarkeit von Risperidon (bei Dosen von 1 bis 6 mg/Tag) ab (Abnahme der Steadystate AUC um 16% bzw. 33% bei Dosen von 250 bzw. 400 mg/Tag). Bei der Pharmakokinetik der aktiven antipsychotischen Fraktion (Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon) wurden minimale Änderungen beobachtet, bei der Pharmakokinetik von 9-Hydroxy-Risperidon keine. Daher ist davon auszugehen, dass sich bei gleichzeitiger Gabe von Risperidon und Topiramat keine klinisch signifikanten Änderungen der systemischen Verfügbarkeit der gesamten aktiven Fraktion von Risperidon oder von Topiramat ergeben. Diese Interaktion ist somit wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung.
• +Hydrochlorothiazid (HCTZ): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Freiwilligen wurde die Steadystate Pharmakokinetik von HCTZ (25 mg/24 h) und Topiramat (96 mg/12 h) bei einzelner und gleichzeitiger Gabe ermittelt. Die Resultate dieser Studie zeigten, dass die Cmax von Topiramat um 27% und die AUC um 29% erhöht wurden, wenn HCTZ zusätzlich zu Topiramat gegeben wurde. Die klinische Bedeutung dieser Änderung ist nicht bekannt. Die zusätzliche Gabe von HCTZ während einer Therapie mit Topiramat kann eine Anpassung der Topiramat Dosis erforderlich machen. Die Steadystate Pharmakokinetik von HCTZ wurde nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat beeinflusst. Klinische Laboruntersuchungen zeigten eine Abnahme des Serumkaliums nach Gabe von Topiramat oder HCTZ. Diese war grösser, wenn HCTZ und Topiramat in Kombination gegeben wurden.
• +Metformin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steadystate-Pharmakokinetik von Metformin und Topiramat im Plasma untersucht; es wurde Metformin alleine und in Kombination mit Topiramat verabreicht. Die Resultate der Studie zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Metformin und Topiramat die durchschnittliche Cmax und die durchschnittliche AUC0-12 h von Metformin um 18% bzw. 25% zunahmen. Die durchschnittliche CL/F nahm währenddessen um 20% ab.
• -Pioglitazon: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state-Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon bei einzelner und kombinierter Gabe untersucht.
• -Die zusätzliche Gabe von 192 mg Topiramat pro Tag während einer Therapie mit Pioglitazon hat eine Reduktion der Exposition von Pioglitazon und seiner Metaboliten zur Folge, die bei Pioglitazon (Reduktion um 15%) und dem aktiven Hydroxymetaboliten wenig, bei dem aktiven Keto-Metaboliten (Reduktion um 60%) aber deutlich nachweisbar war. Pioglitazon verminderte gering die Spiegel von Topiramat.
• +Pioglitazon: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steadystate-Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon bei einzelner und kombinierter Gabe untersucht.
• +Die zusätzliche Gabe von 192 mg Topiramat pro Tag während einer Therapie mit Pioglitazon hat eine Reduktion der Exposition von Pioglitazon und seiner Metaboliten zur Folge, die bei Pioglitazon (Reduktion um 15%) und dem aktiven Hydroxymetaboliten wenig, bei dem aktiven Keto-Metaboliten (Reduktion um 60%) aber deutlich nachweisbar war. Pioglitazon verminderte gering die Spiegel von Topiramat.
• -Es wurde eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Topiramat und Lamotrigin bei Patienten mit Epilepsie durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die zusätzliche Topiramatgabe von 100 bis 400 mg/Tag während einer Therapie mit Lamotrigin (Durchschnittsdosis 327 mg/Tag) eine leichte Abnahme der Exposition von Lamotrigin zur Folge hat.
• -Die stärkste Reduktion der systemischen Exposition von ca. 10% wurde bei einer Dosis von 400 mg/Tag beobachtet. Zusätzlich waren während der Behandlung mit Lamotrigin die Steady-state Plasmakonzentrationen von Topiramat um 15% tiefer. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist nicht bekannt.
• +Es wurde eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Topiramat und Lamotrigin bei Patienten mit Epilepsie durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die zusätzliche Topiramatgabe von 100 bis 400 mg/Tag während einer Therapie mit Lamotrigin (Durchschnittsdosis 327 mg/Tag) eine leichte Abnahme der Exposition von Lamotrigin zur Folge hat.
• +Die stärkste Reduktion der systemischen Exposition von ca. 10% wurde bei einer Dosis von 400 mg/Tag beobachtet. Zusätzlich waren während der Behandlung mit Lamotrigin die Steadystate Plasmakonzentrationen von Topiramat um 15% tiefer. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist nicht bekannt.
• -Die Ergebnisse dieser Interaktionen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst:
• -Tabelle 1: Wechselwirkungen mit Antiepileptika
• -Gleichzeitig verabreichtes Konzentration des Antiepileptikums Konzentration von
• +Die Ergebnisse dieser Interaktionen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst:
• +Tabelle 1: Wechselwirkungen mit Antiepileptika
• + Gleichzeitig verabreichtes Konzentration des Antiepileptikums Konzentration von
• - 
• -a Bei einigen Patienten nahm die Plasmakonzentration um 25% zu (im Allgemeinen bei Patienten, die Phenytoin 2× täglich einnahmen)
• -b Aktiver Metabolit von CBZ, der aber nicht verabreicht wird.
• +a Bei einigen Patienten nahm die Plasmakonzentration um 25% zu (im Allgemeinen bei Patienten, die Phenytoin 2× täglich einnahmen)
• +b Aktiver Metabolit von CBZ, der aber nicht verabreicht wird.
• --Mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode (z.B. Intrauterinpessare) oder zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden, darunter eine Barrieremethode, sollten während der Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Topiramat angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• +-Mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode (z.B. Intrauterinpessare) oder zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden, darunter eine Barrieremethode, sollten während der Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Topiramat angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -Die Sicherheit von Topiramat wurde anhand von Daten klinischer Studien untersucht. Diese umfassen 3182 Patienten (408 Kinder <16 Jahre und 2774 Erwachsene) aus 20 Doppelblindstudien und 2847 Patienten (278 Kinder <16 Jahre und 2569 Erwachsene) aus 34 Open-Label-Studien, die auf Grund primärer generalisierter tonisch-klonischer Anfälle, partieller Anfälle, Anfälle im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom, neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie oder Migräne behandelt wurden. Den Informationen in diesem Abschnitt liegen gepoolte Daten zugrunde.
• +Die Sicherheit von Topiramat wurde anhand von Daten klinischer Studien untersucht. Diese umfassen 3182 Patienten (408 Kinder <16 Jahre und 2774 Erwachsene) aus 20 Doppelblindstudien und 2847 Patienten (278 Kinder <16 Jahre und 2569 Erwachsene) aus 34 Open-Label-Studien, die auf Grund primärer generalisierter tonisch-klonischer Anfälle, partieller Anfälle, Anfälle im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom, neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie oder Migräne behandelt wurden. Den Informationen in diesem Abschnitt liegen gepoolte Daten zugrunde.
• -In klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Topiramat eine durchschnittliche Abnahme der Serum-Bikarbonatkonzentration um 4 mmol/l festgestellt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Topiramat eine durchschnittliche Abnahme der Serum-Bikarbonatkonzentration um 4 mmol/l festgestellt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die höchste berichtete Topiramat-Überdosis lag zwischen 96 und 110 g und hatte ein 20 bis 24 Stunden anhaltendes Koma mit anschliessender vollständiger Genesung nach 3 bis 4 Tagen zur Folge.
• +Die höchste berichtete Topiramat-Überdosis lag zwischen 96 und 110 g und hatte ein 20 bis 24 Stunden anhaltendes Koma mit anschliessender vollständiger Genesung nach 3 bis 4 Tagen zur Folge.
• -Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Patienten erhielten als Anfangsdosis 100 mg Topiramat pro Tag; die Dosis wurde dann in ein- oder zweiwöchigen Abständen in Schritten von 100 oder 200 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis erhöht, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titrationsphase begannen die Patienten die 4-, 8- oder 12-wöchige Stabilisierungsphase. Die Anzahl der den einzelnen Dosen randomisiert zugeordneten Patienten und die Mittel- und Medianwerte der tatsächlichen Dosen in der Einstellungsphase sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Patienten erhielten als Anfangsdosis 100 mg Topiramat pro Tag; die Dosis wurde dann in ein- oder zweiwöchigen Abständen in Schritten von 100 oder 200 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis erhöht, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titrationsphase begannen die Patienten die 4-, 8- oder 12-wöchige Stabilisierungsphase. Die Anzahl der den einzelnen Dosen randomisiert zugeordneten Patienten und die Mittel- und Medianwerte der tatsächlichen Dosen in der Einstellungsphase sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Anfangsdosis von Topiramat betrug 25 oder 50 mg/Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 25 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 125, 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase.
• +Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Anfangsdosis von Topiramat betrug 25 oder 50 mg/Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 25 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 125, 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase.
• -Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Zu Anfang erhielten die Patienten 4 Wochen lang 50 mg Topiramat pro Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 50 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titration folgte eine 12-wöchige Stabilisierungsphase.
• +Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Zu Anfang erhielten die Patienten 4 Wochen lang 50 mg Topiramat pro Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 50 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titration folgte eine 12-wöchige Stabilisierungsphase.
• -Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in dieser Studie maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Patienten, die vor der Teilnahme an der Studie mindestens 60 Anfälle pro Monat hatten, wurden in einer 4-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Nach der Baseline-Phase wurden die Patienten randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt. Begonnen wurde mit einer Topiramatdosis von 1 mg/kg pro Tag während einer Woche; diese Dosis wurde in der darauffolgenden Woche auf 3 mg/kg pro Tag und schliesslich auf 6 mg/kg pro Tag erhöht. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase. Die Hauptkriterien für die Wirksamkeit waren die prozentuale Verringerung der Zahl der Drop-Anfälle und eine Globalbewertung der Anfallsschwere durch die Eltern.
• -In allen Studien zur Zusatztherapie wurde während der gesamten Doppelblindphase die Reduktion der Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie gemessen. Die mittlere prozentuale Reduktion der Anfallsraten und die Responder-Raten (Anteil der Patienten mit mindestens 50% Reduktion) pro Behandlungsgruppe und Studie sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• +Zusätzlich zu Topiramat bzw. Placebo durften die Patienten in dieser Studie maximal zwei Antiepileptika einnehmen. Patienten, die vor der Teilnahme an der Studie mindestens 60 Anfälle pro Monat hatten, wurden in einer 4-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Nach der Baseline-Phase wurden die Patienten randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topiramat zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt. Begonnen wurde mit einer Topiramatdosis von 1 mg/kg pro Tag während einer Woche; diese Dosis wurde in der darauffolgenden Woche auf 3 mg/kg pro Tag und schliesslich auf 6 mg/kg pro Tag erhöht. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase. Die Hauptkriterien für die Wirksamkeit waren die prozentuale Verringerung der Zahl der Drop-Anfälle und eine Globalbewertung der Anfallsschwere durch die Eltern.
• +In allen Studien zur Zusatztherapie wurde während der gesamten Doppelblindphase die Reduktion der Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie gemessen. Die mittlere prozentuale Reduktion der Anfallsraten und die Responder-Raten (Anteil der Patienten mit mindestens 50% Reduktion) pro Behandlungsgruppe und Studie sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Tabelle 2: Wirksamkeitsdaten aus den Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsiebehandlung mit Topiramat als Zusatztherapie
• - Zieldosis (mg/Tag)
• +Tabelle 2: Wirksamkeitsdaten aus den Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Epilepsiebehandlung mit Topiramat als Zusatztherapie
• + Zieldosis (mg/Tag)
• -a p = 0,080; b p ≤ 0,010; c p ≤ 0,001; d p ≤ 0,050; e p = 0,065; f p ≤ 0,005; g p = 0,071.
• +a p = 0,080; b p ≤ 0,010; c p ≤ 0,001; d p ≤ 0,050; e p = 0,065; f p ≤ 0,005; g p = 0,071.
• -* Für die Protokolle YP, YTC und YTCE wurden Protokoll-spezifische Zieldosierungen (<9,3 mg/kg/Tag) auf der Basis des Probandengewichts zur Annäherung an eine Dosierung von 6 mg/kg pro Tag zugewiesen; diese Dosierungen entsprechen mg/Tag-Dosierungen von 125, 175, 225 und 400 mg/Tag.
• +* Für die Protokolle YP, YTC und YTCE wurden Protokoll-spezifische Zieldosierungen (<9,3 mg/kg/Tag) auf der Basis des Probandengewichts zur Annäherung an eine Dosierung von 6 mg/kg pro Tag zugewiesen; diese Dosierungen entsprechen mg/Tag-Dosierungen von 125, 175, 225 und 400 mg/Tag.
• -In der Studie YI (Studie mit einem Zentrum) wurden Patienten (n = 48) im Alter von 15 bis 63 Jahren mit refraktären partiellen Anfällen von ihrer aktuellen Behandlung auf eine Monotherapie mit Topiramat 100 mg/Tag oder 1000 mg/Tag umgestellt. Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe bezüglich der Wirksamkeitsparametern statistisch überlegen. Bei 54% der Patienten der Hochdosisgruppe wurde das Ziel der Umstellung auf Monotherapie erreicht, im Vergleich zu 17% in der Niedrigdosisgruppe, wobei der Unterschied zwischen den Dosierungen statistisch signifikant war (p= 0,005). Die durchschnittliche Zeit bis zum Ausstieg war in der Hochdosisgruppe signifikant länger (p= 0,002). In der von Prüfern und Patienten vorgenommenen allgemeinen Beurteilung des klinischen Ansprechens schnitt die Hochdosisgruppe statistisch besser ab (p ≤ 0,002).
• -In der Studie EPMN-104 wurden erwachsene und pädiatrische Patienten (n = 252) im Alter von 6 bis 85 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie nach ihrem Körpergewicht in die Niedrigdosis- (25 oder 50 mg/Tag) oder die Hochdosisgruppe (200 oder 500 mg/Tag) randomisiert. Insgesamt waren 54% der Hochdosisgruppe und 39% der Niedrigdosisgruppe während der Doppelblindphase anfallsfrei (p = 0,022). Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe auch hinsichtlich der Verteilung der Anfallsfrequenz (p = 0,008) und des Zeitunterschieds bis zum ersten Anfall über drei Topiramat-Plasmakonzentrationsbereiche hinweg überlegen (p = 0,015).
• -In der Studie EPMN-105 wurden Patienten (n = 613) im Alter von 6 bis 84 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie randomisiert, und erhielten entweder 100 bzw. 200 mg/Tag Topiramat oder eine Standard-Antiepileptika-Behandlung (Carbamazepin oder Valproat). Topiramat war bezüglich der Anfallsreduktion bei diesen Patienten mindestens so wirksam wie Carbamazepin oder Valproat; die 95% Konfidenzintervalle für den Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen waren eng und schlossen Null ein – ein Hinweis darauf, dass kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen vorlag. Die zwei Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich aller Endpunkte zum klinischen Nutzen und zur Wirksamkeit vergleichbar, einschliesslich der Zeit bis zum Ausstieg, dem Anteil der anfallsfreien Probanden und der Zeit bis zum ersten Anfall.
• +In der Studie YI (Studie mit einem Zentrum) wurden Patienten (n = 48) im Alter von 15 bis 63 Jahren mit refraktären partiellen Anfällen von ihrer aktuellen Behandlung auf eine Monotherapie mit Topiramat 100 mg/Tag oder 1000 mg/Tag umgestellt. Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe bezüglich der Wirksamkeitsparametern statistisch überlegen. Bei 54% der Patienten der Hochdosisgruppe wurde das Ziel der Umstellung auf Monotherapie erreicht, im Vergleich zu 17% in der Niedrigdosisgruppe, wobei der Unterschied zwischen den Dosierungen statistisch signifikant war (p= 0,005). Die durchschnittliche Zeit bis zum Ausstieg war in der Hochdosisgruppe signifikant länger (p= 0,002). In der von Prüfern und Patienten vorgenommenen allgemeinen Beurteilung des klinischen Ansprechens schnitt die Hochdosisgruppe statistisch besser ab (p ≤ 0,002).
• +In der Studie EPMN-104 wurden erwachsene und pädiatrische Patienten (n = 252) im Alter von 6 bis 85 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie nach ihrem Körpergewicht in die Niedrigdosis- (25 oder 50 mg/Tag) oder die Hochdosisgruppe (200 oder 500 mg/Tag) randomisiert. Insgesamt waren 54% der Hochdosisgruppe und 39% der Niedrigdosisgruppe während der Doppelblindphase anfallsfrei (p = 0,022). Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe auch hinsichtlich der Verteilung der Anfallsfrequenz (p = 0,008) und des Zeitunterschieds bis zum ersten Anfall über drei Topiramat-Plasmakonzentrationsbereiche hinweg überlegen (p = 0,015).
• +In der Studie EPMN-105 wurden Patienten (n = 613) im Alter von 6 bis 84 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie randomisiert, und erhielten entweder 100 bzw. 200 mg/Tag Topiramat oder eine Standard-Antiepileptika-Behandlung (Carbamazepin oder Valproat). Topiramat war bezüglich der Anfallsreduktion bei diesen Patienten mindestens so wirksam wie Carbamazepin oder Valproat; die 95% Konfidenzintervalle für den Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen waren eng und schlossen Null ein – ein Hinweis darauf, dass kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen vorlag. Die zwei Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich aller Endpunkte zum klinischen Nutzen und zur Wirksamkeit vergleichbar, einschliesslich der Zeit bis zum Ausstieg, dem Anteil der anfallsfreien Probanden und der Zeit bis zum ersten Anfall.
• -In der ersten Studie (MIGR-001) wurden insgesamt 469 Patienten randomisiert und lieferten Daten zur Wirksamkeit. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 47,8 mg/Tag, 88,3 mg/Tag und 132,1 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 bzw. 200 mg/Tag.
• -Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen während der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1,3, 2,1 und 2,2 in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 0,8 in der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p < 0,001 für beide Vergleiche).
• -In der zweiten Studie (MIGR-002) wurden insgesamt 468 Patienten randomisiert und lieferten Wirksamkeitsdaten. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 46,5 mg/Tag, 85,6 mg/Tag und 150,2 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag.
• -Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen in der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1,4, 2,1 und 2,4 in den Zieldosisgruppen von Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 1,1 in der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p = 0,008 bzw. < 0,001).
• +In der ersten Studie (MIGR-001) wurden insgesamt 469 Patienten randomisiert und lieferten Daten zur Wirksamkeit. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 47,8 mg/Tag, 88,3 mg/Tag und 132,1 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 bzw. 200 mg/Tag.
• +Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen während der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1,3, 2,1 und 2,2 in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 0,8 in der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p < 0,001 für beide Vergleiche).
• +In der zweiten Studie (MIGR-002) wurden insgesamt 468 Patienten randomisiert und lieferten Wirksamkeitsdaten. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 46,5 mg/Tag, 85,6 mg/Tag und 150,2 mg/Tag in den Zieldosisgruppen für Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag.
• +Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen in der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1,4, 2,1 und 2,4 in den Zieldosisgruppen von Topiramat 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 1,1 in der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topiramat 100 und 200 mg/Tag versus Placebo waren statistisch signifikant (p = 0,008 bzw. < 0,001).
• -In einer Ergänzungsstudie MIGR-003 wurde gezeigt, dass die monatliche Häufigkeit der Migräneperioden (primärer Endpunkt) im Vergleich mit der Basisperiode unter Placebo um (0,8 Perioden/Monat) abnahm, die Reduktion betrug unter Topiramat 100 mg/Tag (1,6 Perioden/Monat) und unter Topiramat 200 mg/Tag (1,1 Perioden/Monat). Diese Unterschiede waren gemäss statistischem Protokoll nicht signifikant. Als sekundärer Endpunkt wurden Topiramat 100 mg/Tag und Topiramat 200 mg/Tag auch mit der aktiven Kontrolle Propranolol 160 mg/Tag verglichen (1,6, 1,1, 1,6 Perioden/Monat), es wurde nicht geprüft, ob die aktive Kontrolle (Propranolol) statistisch signifikant besser war als Placebo.
• -Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 87,9 mg/Tag, 124,2 mg/Tag bzw. 129,6 mg/Tag in den Zieldosisgruppen Topiramat 100 mg/Tag, 200 mg/Tag bzw. Propranolol 160 mg/Tag.
• -In einer weiteren Studie CAPSS-155 wurden hinsichtlich der primären Wirksamkeitsanalyse keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Topiramat und Placebo festgestellt (Änderung der monatlichen Migräne-Episodenrate bezüglich der Basislinie). Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 116,3 mg/Tag in der Zieldosisgruppe Topiramat 200 mg/Tag.
• +In einer Ergänzungsstudie MIGR-003 wurde gezeigt, dass die monatliche Häufigkeit der Migräneperioden (primärer Endpunkt) im Vergleich mit der Basisperiode unter Placebo um (0,8 Perioden/Monat) abnahm, die Reduktion betrug unter Topiramat 100 mg/Tag (1,6 Perioden/Monat) und unter Topiramat 200 mg/Tag (1,1 Perioden/Monat). Diese Unterschiede waren gemäss statistischem Protokoll nicht signifikant. Als sekundärer Endpunkt wurden Topiramat 100 mg/Tag und Topiramat 200 mg/Tag auch mit der aktiven Kontrolle Propranolol 160 mg/Tag verglichen (1,6, 1,1, 1,6 Perioden/Monat), es wurde nicht geprüft, ob die aktive Kontrolle (Propranolol) statistisch signifikant besser war als Placebo.
• +Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 87,9 mg/Tag, 124,2 mg/Tag bzw. 129,6 mg/Tag in den Zieldosisgruppen Topiramat 100 mg/Tag, 200 mg/Tag bzw. Propranolol 160 mg/Tag.
• +In einer weiteren Studie CAPSS-155 wurden hinsichtlich der primären Wirksamkeitsanalyse keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Topiramat und Placebo festgestellt (Änderung der monatlichen Migräne-Episodenrate bezüglich der Basislinie). Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 116,3 mg/Tag in der Zieldosisgruppe Topiramat 200 mg/Tag.
• -Topiramat wird rasch und gut resorbiert. Aufgrund der im Urin gefundenen Radioaktivität beträgt die mittlere Resorption bei einer Dosis von 100 mg 14C-Topiramat mindestens 81%. Nahrungsmittel haben keine klinisch signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Topiramat.
• +Topiramat wird rasch und gut resorbiert. Aufgrund der im Urin gefundenen Radioaktivität beträgt die mittlere Resorption bei einer Dosis von 100 mg 14C-Topiramat mindestens 81%. Nahrungsmittel haben keine klinisch signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Topiramat.
• -Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen für Einzeldosen von bis zu 1200 mg beträgt 0,55-0,8 l/kg und liegt bei Frauen tiefer als bei Männern. Die Plasmaproteinbindung beträgt im Allgemeinen 13-17%.
• -Die Plasmakonzentrationen von Topiramat schwanken zwischen einzelnen Individuen nur sehr wenig, weshalb sich seine Pharmakokinetik gut voraussagen lässt. Es handelt sich um eine lineare Kinetik, wobei die Plasmaclearance konstant bleibt und die Plasma-AUC bei gesunden Probanden über einen Bereich von 100-400 mg dosisproportional zunimmt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann es 4-8 Tage dauern, bis der Steady-State erreicht ist. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz kann es 10-15 Tage dauern, bis der Steady-state erreicht ist. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach mehrfachen oralen Gaben von zweimal 100 mg/Tag lagen bei gesunden Probanden bei 6,76 µg/ml.
• +Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen für Einzeldosen von bis zu 1200 mg beträgt 0,55-0,8 l/kg und liegt bei Frauen tiefer als bei Männern. Die Plasmaproteinbindung beträgt im Allgemeinen 13-17%.
• +Die Plasmakonzentrationen von Topiramat schwanken zwischen einzelnen Individuen nur sehr wenig, weshalb sich seine Pharmakokinetik gut voraussagen lässt. Es handelt sich um eine lineare Kinetik, wobei die Plasmaclearance konstant bleibt und die Plasma-AUC bei gesunden Probanden über einen Bereich von 100-400 mg dosisproportional zunimmt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann es 4-8 Tage dauern, bis der Steady-State erreicht ist. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz kann es 10-15 Tage dauern, bis der Steadystate erreicht ist. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach mehrfachen oralen Gaben von zweimal 100 mg/Tag lagen bei gesunden Probanden bei 6,76 µg/ml.
• -Beim Menschen werden unverändertes Topiramat und seine Metaboliten hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Gabe lag die totale Plasmaclearance bei rund 20-30 ml/min.
• -Nach mehrfachen Dosen von zweimal 50 mg bzw. 100 mg/Tag Topiramat lag die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertzeit bei ca. 21 Stunden.
• +Beim Menschen werden unverändertes Topiramat und seine Metaboliten hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Gabe lag die totale Plasmaclearance bei rund 20-30 ml/min.
• +Nach mehrfachen Dosen von zweimal 50 mg bzw. 100 mg/Tag Topiramat lag die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertzeit bei ca. 21 Stunden.
• -Wiederholte orale Behandlung mit Topiramat verursachte in Nagern reversible Hyperplasien von Epithelzellen des Magens (12 Monate Rattenstudie mit Dosen von 10, 55 und 300 mg/kg). Diese Befunde traten auch im Bereich humantherapeutischer Expositionen auf.
• +Wiederholte orale Behandlung mit Topiramat verursachte in Nagern reversible Hyperplasien von Epithelzellen des Magens (12 Monate Rattenstudie mit Dosen von 10, 55 und 300 mg/kg). Diese Befunde traten auch im Bereich humantherapeutischer Expositionen auf.
• -In der Karzinogenesestudie mit Mäusen traten Tumoren der glatten Muskulatur der Harnblase auf (männliche Tiere bei 300 mg/kg; in allen Dosisgruppen).
• +In der Karzinogenesestudie mit Mäusen traten Tumoren der glatten Muskulatur der Harnblase auf (männliche Tiere bei 300 mg/kg; in allen Dosisgruppen).
• -Trotz Toxizität beim Mutter- und Vatertier schon ab 8 mg/kg/Tag wurden in nichtklinischen Studien zur Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis 100 mg/kg/Tag keine Effekte auf die Fertilität beobachtet.
• -Bei juvenilen Ratten führte die orale Verabreichung von Topiramat in Dosierungen von bis zu 300 mg/Tag in der Entwicklungsphase, welche dem Säuglingsalter, der Kindheit bzw. der Jugend entspricht, zu ähnlichen Toxizitäten wie bei erwachsenen Tieren (verminderte Futteraufnahme mit geringerer Gewichtszunahme, zentrolobuläre hepatozelluläre Hypertrophie und leichte urotheliale Hyperplasie der Harnblase). Es waren keine bedeutsamen Auswirkungen auf das Wachstum der langen Röhrenknochen (Tibia) oder die Knochenmineraldichte (Femur) nachweisbar; ebenso wenig zeigten sich Auswirkungen auf die Entwöhnung und reproduktive Entwicklung, die neurologische Entwicklung (einschliesslich Untersuchungen von Gedächtnis und Lernen), das Paarungsverhalten, die Fruchtbarkeit oder Hysterotomie-Parameter.
• +Trotz Toxizität beim Mutter- und Vatertier schon ab 8 mg/kg/Tag wurden in nichtklinischen Studien zur Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis 100 mg/kg/Tag keine Effekte auf die Fertilität beobachtet.
• +Bei juvenilen Ratten führte die orale Verabreichung von Topiramat in Dosierungen von bis zu 300 mg/Tag in der Entwicklungsphase, welche dem Säuglingsalter, der Kindheit bzw. der Jugend entspricht, zu ähnlichen Toxizitäten wie bei erwachsenen Tieren (verminderte Futteraufnahme mit geringerer Gewichtszunahme, zentrolobuläre hepatozelluläre Hypertrophie und leichte urotheliale Hyperplasie der Harnblase). Es waren keine bedeutsamen Auswirkungen auf das Wachstum der langen Röhrenknochen (Tibia) oder die Knochenmineraldichte (Femur) nachweisbar; ebenso wenig zeigten sich Auswirkungen auf die Entwöhnung und reproduktive Entwicklung, die neurologische Entwicklung (einschliesslich Untersuchungen von Gedächtnis und Lernen), das Paarungsverhalten, die Fruchtbarkeit oder Hysterotomie-Parameter.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C), in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C), in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Topiramat Spirig HC 25 mg: Packung zu 60 Filmtabletten. [B]
• -Topiramat Spirig HC 50 mg: Packung zu 60 Filmtabletten. [B]
• -Topiramat Spirig HC 100 mg: Packung zu 60 Filmtabletten. [B]
• -Topiramat Spirig HC 200 mg: Packung zu 60 Filmtabletten. [B]
• +Topiramat Spirig HC 25 mg: Packung zu 60 Filmtabletten. [B]
• +Topiramat Spirig HC 50 mg: Packung zu 60 Filmtabletten. [B]
• +Topiramat Spirig HC 100 mg: Packung zu 60 Filmtabletten. [B]
• +Topiramat Spirig HC 200 mg: Packung zu 60 Filmtabletten. [B]
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