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• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Zur intravenösen Anwendung.
• +Durchstechflaschen zu 0,25 mg oder 1 mg Trabectedin.
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• -Für Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Gabe: siehe «Hinweise für die Handhabung».
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• +Für Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Gabe: siehe "Hinweise für die Handhabung" .
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• -• absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1‘500/mm3
• -• Thrombozytenzahl ≥100‘000/mm3
• -• Bilirubin ≤ obere Normgrenze (ULN)
• -• Alkalische Phosphatase ≤2,5 x ULN (falls die Erhöhung ossären Ursprungs ist, sollten die Leberisoenzyme 5-Nukleotidase oder GGT berücksichtigt werden)
• -• Albumin ≥25 g/l
• -• Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN
• -• Kreatinin-Clearance ≥30 mL/min
• -• Kreatinphosphokinase (CPK) ≤2,5 x ULN
• -• Hämoglobin ≥9 g/dl
• +• absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1‘500/mm3
• +• Thrombozytenzahl ≥100‘000/mm3
• +• Bilirubin ≤ obere Normgrenze (ULN)
• +• Alkalische Phosphatase ≤2,5 x ULN (falls die Erhöhung ossären Ursprungs ist, sollten die Leberisoenzyme 5-Nukleotidase oder GGT berücksichtigt werden)
• +• Albumin ≥25 g/l
• +• Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN
• +• Kreatinin-Clearance ≥30 mL/min
• +• Kreatinphosphokinase (CPK) ≤2,5 x ULN
• +• Hämoglobin ≥9 g/dl
• -Die empfohlene Dosis beträgt 1,5 mg/m2 Körperoberfläche, gegeben als intravenöse Infusion über 24 Stunden mit einem dreiwöchigen Intervall zwischen den Therapiezyklen. Die Gabe sollte über einen zentralen Venenkatheter erfolgen.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 1,5 mg/m2 Körperoberfläche, gegeben als intravenöse Infusion über 24 Stunden mit einem dreiwöchigen Intervall zwischen den Therapiezyklen. Die Gabe sollte über einen zentralen Venenkatheter erfolgen.
• -·Neutropenie <500/mm3 über länger als 5 Tage anhaltend oder assoziiert mit Fieber oder Infektion
• -·Thrombozytopenie <25‘000/mm3
• -·Anstieg des Bilirubin > obere Normgrenze (ULN) und/oder alkalische Phosphatase >2,5 x ULN
• -·Anstieg der Aminotransferasen (AST oder ALT) >2,5 x ULN, der sich bis Tag 21 nicht normalisiert hat
• -·unerwünschte Wirkungen 3. oder 4. Grades (wie Übelkeit, Erbrechen, Abgeschlagenheit)
• +-Neutropenie <500/mm3 über länger als 5 Tage anhaltend oder assoziiert mit Fieber oder Infektion
• +-Thrombozytopenie <25‘000/mm3
• +-Anstieg des Bilirubin > obere Normgrenze (ULN) und/oder alkalische Phosphatase >2,5 x ULN
• +-Anstieg der Aminotransferasen (AST oder ALT) >2,5 x ULN, der sich bis Tag 21 nicht normalisiert hat
• +unerwünschte Wirkungen 3. oder 4. Grades (wie Übelkeit, Erbrechen, Abgeschlagenheit)
• -Studien bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 mL/min) wurden nicht durchgeführt. Daher darf Yondelis bei dieser Patientenpopulation nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Da Yondelis nicht über die Niere ausgeschieden wird, sind Dosisanpassungen bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung nicht erforderlich.
• +Studien bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 mL/min) wurden nicht durchgeführt. Daher darf Yondelis bei dieser Patientenpopulation nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ). Da Yondelis nicht über die Niere ausgeschieden wird, sind Dosisanpassungen bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung nicht erforderlich.
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• -·Überempfindlichkeit gegen Trabectedin oder einen der sonstigen Bestandteile von Yondelis
• -·Begleitende schwere oder unkontrollierte Infektion
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• -·Kombinierte Anwendung mit Gelbfiebervakzine (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
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• +-Überempfindlichkeit gegen Trabectedin oder einen der sonstigen Bestandteile von Yondelis
• +-Begleitende schwere oder unkontrollierte Infektion
• +-Schwangerschaft und Stillzeit (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" )
• +-Kombinierte Anwendung mit Gelbfiebervakzine (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
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• -Die Patienten müssen bestimmte die Leberfunktionsparameter betreffende Kriterien erfüllen, um die Behandlung mit Yondelis beginnen zu können. Zu einer engmaschigen Kontrolle wird geraten. Dosis Anpassungen können bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung nötig sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Studie zeigte eine höhere Yondielis-Exposition und erhöhtes Toxizitätrisiko bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung. Patienten mit leichter oder schwerer Funktionsstörung der Leber wurden nicht untersucht. Die Behandlung mit Yondelis sollte nicht begannenwerden, wenn der Bilirubin-Spiegel im Serum über dem oberen Normallimit (ULN) liegt.
• -Reversible akute Erhöhungen der Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) wurden bei den meisten Patienten berichtet, weshalb Leberfunktionstest während der Behandlung mit Yondelis kontrolliert werden sollten. Bei Patienten mit erhöhten Werten für AST, ALT und alkalische Phosphatase oder Bilirubin zwischen den Behandlungszyklen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Patienten müssen bestimmte die Leberfunktionsparameter betreffende Kriterien erfüllen, um die Behandlung mit Yondelis beginnen zu können. Zu einer engmaschigen Kontrolle wird geraten. Dosis Anpassungen können bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung nötig sein (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Eine Studie zeigte eine höhere Yondielis-Exposition und erhöhtes Toxizitätrisiko bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung. Patienten mit leichter oder schwerer Funktionsstörung der Leber wurden nicht untersucht. Die Behandlung mit Yondelis sollte nicht begannenwerden, wenn der Bilirubin-Spiegel im Serum über dem oberen Normallimit (ULN) liegt.
• +Reversible akute Erhöhungen der Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) wurden bei den meisten Patienten berichtet, weshalb Leberfunktionstest während der Behandlung mit Yondelis kontrolliert werden sollten. Bei Patienten mit erhöhten Werten für AST, ALT und alkalische Phosphatase oder Bilirubin zwischen den Behandlungszyklen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Kreatinin-Clearance muss vor und während der Behandlung überwacht werden. Trabectedin darf nicht bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 mL/min angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Kreatinin-Clearance muss vor und während der Behandlung überwacht werden. Trabectedin darf nicht bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 mL/min angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Nach Markteinführung wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Trabectedin über seltene Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, sehr selten mit tödlichem Ausgang (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Nach Markteinführung wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Trabectedin über seltene Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, sehr selten mit tödlichem Ausgang (siehe "Kontraindikationen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Unter Trabectedin wurden Fälle von Kapillarlecksyndrom (CLS) berichtet (teilweise mit tödlichem Verlauf). Wenn sich mögliche Symptome eines CLS entwickeln, wie zum Beispiel ein unerklärliches Ödem mit niedrigem Blutdruck oder ohne niedrigen Blutdruck, sollte der behandelnde Arzt erneut den Albuminspiegel im Serum beurteilen. Eine schnelle Abnahme des Albuminspiegels im Serum kann auf ein CLS hinweisen. Wenn nach dem Ausschluss anderer Ursachen ein CLS bestätigt wird, sollte der behandelnde Arzt Trabectedin absetzen und eine Behandlung für CLS gemäß den Leitlinien der Einrichtung einleiten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Unter Trabectedin wurden Fälle von Kapillarlecksyndrom (CLS) berichtet (teilweise mit tödlichem Verlauf). Wenn sich mögliche Symptome eines CLS entwickeln, wie zum Beispiel ein unerklärliches Ödem mit niedrigem Blutdruck oder ohne niedrigen Blutdruck, sollte der behandelnde Arzt erneut den Albuminspiegel im Serum beurteilen. Eine schnelle Abnahme des Albuminspiegels im Serum kann auf ein CLS hinweisen. Wenn nach dem Ausschluss anderer Ursachen ein CLS bestätigt wird, sollte der behandelnde Arzt Trabectedin absetzen und eine Behandlung für CLS gemäß den Leitlinien der Einrichtung einleiten (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Impfung mit Lebendvakzinen wird nicht empfohlen. Insbesondere die Impfung mit Gelbfiebervakzine ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +Die Impfung mit Lebendvakzinen wird nicht empfohlen. Insbesondere die Impfung mit Gelbfiebervakzine ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
• -Männer im fertilen Alter und gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, Frauen auch noch bis 3 Monate danach und im Falle einer eingetretenen Schwangerschaft unverzüglich den behandelnden Arzt informieren. Für Männer erstreckt sich dieser Zeitraum auf bis 5 Monate im Anschluss an die Behandlung (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
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• +Männer im fertilen Alter und gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, Frauen auch noch bis 3 Monate danach und im Falle einer eingetretenen Schwangerschaft unverzüglich den behandelnden Arzt informieren. Für Männer erstreckt sich dieser Zeitraum auf bis 5 Monate im Anschluss an die Behandlung (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
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• -Es liegen keine hinreichenden Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf teratogene oder embryotoxische Wirkungen; die Exposition der trächtigen Tiere lag allerdings unter den therapeutisch erreichten Plasmaspiegeln. Trabectedin passierte die Plazenta nach Verabreichung bei trächtigen Ratten (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund des Wirkmechanismus von Trabectedin können schwerwiegende Schädigungen beim ungeborenen Kind jedoch nicht ausgeschlossen werden. Trabectedin ist aus diesem Grund in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Sonstige).
• +Es liegen keine hinreichenden Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf teratogene oder embryotoxische Wirkungen; die Exposition der trächtigen Tiere lag allerdings unter den therapeutisch erreichten Plasmaspiegeln. Trabectedin passierte die Plazenta nach Verabreichung bei trächtigen Ratten (siehe "Präklinische Daten" ). Aufgrund des Wirkmechanismus von Trabectedin können schwerwiegende Schädigungen beim ungeborenen Kind jedoch nicht ausgeschlossen werden. Trabectedin ist aus diesem Grund in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Sonstige).
• -Es ist nicht bekannt ob Trabectedin in die Muttermilch übergeht. Der Übergang von Trabectedin in die Muttermilch wurde bislang nicht tierexperimentell untersucht. Stillen während der Behandlung und bis 3 Monate danach ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
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• +Es ist nicht bekannt ob Trabectedin in die Muttermilch übergeht. Der Übergang von Trabectedin in die Muttermilch wurde bislang nicht tierexperimentell untersucht. Stillen während der Behandlung und bis 3 Monate danach ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
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• -Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen, die sehr selten tödlich verliefen, im Zusammenhang mit der Verabreichung von Trabectedin beobachtet (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
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• +Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen, die sehr selten tödlich verliefen, im Zusammenhang mit der Verabreichung von Trabectedin beobachtet (siehe "Kontraindikationen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
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• -Nach Markteinführung wurde in einigen wenigen Fällen Trabectedin-Extravasation mit anschliessender Gewebsnekrose, welche ein Debridement erforderlich machte, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Nach Markteinführung wurde in einigen wenigen Fällen Trabectedin-Extravasation mit anschliessender Gewebsnekrose, welche ein Debridement erforderlich machte, berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Weitere Wirksamkeitsdaten liegen aus einer randomisierten, offenen, Studie [JapicCTI-121850] an japanischen Patienten mit Translokation-assoziiertem Sarkom (TRS) vor. In der Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Trabectedin vs. bestmögliche unterstützende Behandlungsmaßnahmen (Best Supportive Care: BSC) als Zweitlinientherapie oder spätere Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem TRS, die auf ein Standard-Chemotherapie-Schema kein Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gezeigt haben, beurteilt. Die Patienten erhielten die für japanische Patienten empfohlene Trabectedin-Dosis von 1,2 mg/m2 [1,2 mg/m2 einmal alle 3 Wochen (q3wk 24-h)]. Insgesamt wurden 76 japanische Patienten in die Studie aufgenommen. Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), begutachtet von einem unabhängigen Komitee nach RECIST 1,1. Das PFS wies eine statistisch signifikante Verbesserung zugunsten von Trabectedin gegenüber BSC auf [HR=0,07, 95% KI: 0,03-0,16, p < 0,0001], mit einem medianen PFS in der Trabectedin-Gruppe von 5,6 Monaten [95% KI: 4,1-7,5] und 0,9 Monaten in der BSC-Gruppe [95% KI: 0,7-1,0]. Das mediane OS betrug 17,7 Monate (95% KI: 12,8-26,4) in der Trabectedin - Gruppe und 12,2 Monate (95% KI: 7,0-24,0) in der BSC - Gruppe (Hazard Ratio = 0,74; 95% KI: 0,41-1,31, p = 0.296)
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• +Weitere Wirksamkeitsdaten liegen aus einer randomisierten, offenen, Studie [JapicCTI-121850] an japanischen Patienten mit Translokation-assoziiertem Sarkom (TRS) vor. In der Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Trabectedin vs. bestmögliche unterstützende Behandlungsmaßnahmen (Best Supportive Care: BSC) als Zweitlinientherapie oder spätere Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem TRS, die auf ein Standard-Chemotherapie-Schema kein Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gezeigt haben, beurteilt. Die Patienten erhielten die für japanische Patienten empfohlene Trabectedin-Dosis von 1,2 mg/m2 [1,2 mg/m2 einmal alle 3 Wochen (q3wk 24-h)]. Insgesamt wurden 76 japanische Patienten in die Studie aufgenommen. Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), begutachtet von einem unabhängigen Komitee nach RECIST 1,1. Das PFS wies eine statistisch signifikante Verbesserung zugunsten von Trabectedin gegenüber BSC auf [HR=0,07, 95% KI: 0,03-0,16, p < 0,0001], mit einem medianen PFS in der Trabectedin-Gruppe von 5,6 Monaten [95% KI: 4,1-7,5] und 0,9 Monaten in der BSC-Gruppe [95% KI: 0,7-1,0]. Das mediane OS betrug 17,7 Monate (95%KI: 12,8-26,4) in der Trabectedin - Gruppe und 12,2 Monate (95% KI: 7,0-24,0) in der BSC - Gruppe (Hazard Ratio = 0,74; 95% KI: 0,41-1,31, p = 0.296)
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• -Die Auswirkung der Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Trabectedin wurde bei 15 Patienten mit einer Krebserkrankung mit Dosen von 0,58 bis 1,3 mg/m2, die als 3-stündige Infusion verabreicht wurden, untersucht. Bei 6 Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionseinschränkung (erhöhte Bilirubin-Spiegel im Serum zwischen dem 1,5- bis 3-Fachen der oberen Normgrenze [ONG] und einem Anstieg der Aminotransferasen [AST oder ALT] < 8 Fachen der ONG) im Anschluss an die Verabreichung einer Einzeldosis Trabectedin in Höhe von 0,58 mg/m2 (n = 3) erhöhte sich im Vergleich zu 9 Patienten mit einer normalen Leberfunktion im Anschluss an die Verabreichung einer Einzeldosis Trabectedin in Höhe von 1,3 mg/m2 die für die Trabectedin-Exposition normalisierte, geometrisch gemittelte Dosis (AUC) um 97% (90% KI: 20%, 222%) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Die Auswirkung der Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Trabectedin wurde bei 15 Patienten mit einer Krebserkrankung mit Dosen von 0,58 bis 1,3 mg/m2, die als 3-stündige Infusion verabreicht wurden, untersucht. Bei 6 Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionseinschränkung (erhöhte Bilirubin-Spiegel im Serum zwischen dem 1,5- bis 3-Fachen der oberen Normgrenze [ONG] und einem Anstieg der Aminotransferasen [AST oder ALT] < 8 Fachen der ONG) im Anschluss an die Verabreichung einer Einzeldosis Trabectedin in Höhe von 0,58 mg/m2 (n = 3) erhöhte sich im Vergleich zu 9 Patienten mit einer normalen Leberfunktion im Anschluss an die Verabreichung einer Einzeldosis Trabectedin in Höhe von 1,3 mg/m2 die für die Trabectedin-Exposition normalisierte, geometrisch gemittelte Dosis (AUC) um 97% (90% KI: 20%, 222%) (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Die Wirkungen von Trabectedin auf die kardiovaskuläre und respiratorische Funktion wurden in vivo (bei anästhesierten Cynomolgus-Affen) untersucht. Es wurde ein 1 stündiger Infusionsplan gewählt, um maximale Plasmaspiegel (Cmax-Werte) im Bereich derjenigen zu erreichen, die in der klinischen Anwendung gemessen werden. Die erreichten Plasmaspiegel von Trabectedin beliefen sich auf 10,6 ± 5,4 ng/mL (Cmax), waren also höher als die, die bei Patienten nach einer Infusion von 1500 µg/m2 über 24 Stunden (Cmax von 1,8 ± 1,1 ng/mL) erreicht wurden, und ähnlich wie die, die nach der Gabe der gleichen Dosis in einer 3 stündigen Infusion (Cmax von 10,8 ± 3,7 ng/mL) erreicht wurden.
• +Die Wirkungen von Trabectedin auf die kardiovaskuläre und respiratorische Funktion wurden in vivo (bei anästhesierten Cynomolgus-Affen) untersucht. Es wurde ein 1 stündiger Infusionsplan gewählt, um maximale Plasmaspiegel (Cmax-Werte) im Bereich derjenigen zu erreichen, die in der klinischen Anwendung gemessen werden. Die erreichten Plasmaspiegel von Trabectedin beliefen sich auf 10,6 ± 5,4 ng/mL (Cmax), waren also höher als die, die bei Patienten nach einer Infusion von 1500 µg/m2 über 24 Stunden (Cmax von 1,8 ± 1,1 ng/mL) erreicht wurden, und ähnlich wie die, die nach der Gabe der gleichen Dosis in einer 3 stündigen Infusion (Cmax von 10,8 ± 3,7 ng/mL) erreicht wurden.
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• -Yondelis darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +Yondelis darf nur mit den unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
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• -Durchstechflasche zu 0,25 mg: 1 [A]
• -Durchstechflasche zu 1 mg: 1 [A]
• +Durchstechflasche zu 0,25 mg: 1 [A]
• +Durchstechflasche zu 1 mg:   1 [A]
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