• -Die initiale Dosierung muss bei älteren Patienten nicht angepasst werden (s. «Pharmakokinetik»).
• +Die initiale Dosierung muss bei älteren Patienten nicht angepasst werden (s.«Pharmakokinetik»).
• -Rasilez HCT sollte aufgrund von Sicherheitsbedenken bezüglich einer möglichen Aliskiren-Überexposition bei Kindern im Alter von 2 bis unter 6 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik» und «Präklinische Daten»).
• +Rasilez HCT sollte aufgrund von Sicherheitsbedenken bezüglich einer möglichen AliskirenÜberexposition bei Kindern im Alter von 2 bis unter 6 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik» und «Präklinische Daten»).
• -Unter der dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit Aliskiren in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem ARB traten vermehrt Hypotonien, Synkopen, Schlaganfälle, Hyperkaliämien und Verschlechterungen der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) auf. Die Kombination von Rasilez HCT mit einem ACE-Hemmer oder ARB wird daher nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Unter der dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit Aliskiren in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem ARB traten vermehrt Hypotonien, Synkopen, Schlaganfälle, Hyperkaliämien und Verschlechterungen der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) auf. Die Kombination von Rasilez HCT mit einem ACE-Hemmer oder ARB wird daher nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s.«Kontraindikationen»).
• -Einige dieser Patienten hatten in der Anamnese ein Angioödem oder Angioödem-Symptome, teilweise nach Einnahme von Arzneimitteln, die Angioödeme auslösen können, darunter RAAS-Hemmer (ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten), über anaphylaktische Reaktionen wurde nach Markteinführung berichtet (Frequenz unbekannt) (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Spezielle Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zu hypersensitiven Reaktionen.
• -Patienten mit Angioödem in der Anamnese können ein erhöhtes Risiko haben, während der Behandlung mit Aliskiren ein Angioödem zu entwickeln (s. «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese sollte Aliskiren daher nur mit Vorsicht verschrieben werden, und diese Patienten sollten während der Behandlung, insbesondere zu Beginn der Behandlung, engmaschig überwacht werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Einige dieser Patienten hatten in der Anamnese ein Angioödem oder Angioödem-Symptome, teilweise nach Einnahme von Arzneimitteln, die Angioödeme auslösen können, darunter RAASHemmer (ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten), über anaphylaktische Reaktionen wurde nach Markteinführung berichtet (Frequenz unbekannt) (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Spezielle Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zu hypersensitiven Reaktionen.
• +Patienten mit Angioödem in der Anamnese können ein erhöhtes Risiko haben, während der Behandlung mit Aliskiren ein Angioödem zu entwickeln (s. «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese sollte Aliskiren daher nur mit Vorsicht verschrieben werden, und diese Patienten sollten während der Behandlung, insbesondere zu Beginn der Behandlung, engmaschig überwacht werden (s.«Unerwünschte Wirkungen»).
• -Aliskiren ist ein P-Glykoprotein (Pgp)-Substrat. Bei Kindern mit einem unreifen Pgp-Wirkstoff-Transportersystem besteht die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition. Das Alter, in dem das Transportersystem ausreift, kann nicht bestimmt werden (s. «Klinische Wirksamkeit» und «Präklinische Daten»). Deshalb ist Rasilez HCT bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert und sollte bei Kindern zwischen 2 und unter 6 Jahren nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung»). Die Anwendung von Rasilez HCT bei Kindern zwischen 6 und 17 Jahren wird nicht empfohlen, weil die Wirksamkeit nicht belegt wurde.
• +Aliskiren ist ein P-Glykoprotein (Pgp)-Substrat. Bei Kindern mit einem unreifen Pgp-Wirkstoff-Transportersystem besteht die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition. Das Alter, in dem das Transportersystem ausreift, kann nicht bestimmt werden (s. «Klinische Wirksamkeit» und «Präklinische Daten»). Deshalb ist Rasilez HCT bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert und sollte bei Kindern zwischen 2 und unter 6 Jahren nicht angewendet werden (s.«Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung»). Die Anwendung von Rasilez HCT bei Kindern zwischen 6 und 17 Jahren wird nicht empfohlen, weil die Wirksamkeit nicht belegt wurde.
• -Eine Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Probanden nach Gabe von Einzeldosen hat gezeigt, dass Ciclosporin A (200 und 600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg um ungefähr das 2.5-Fache und die AUC um ungefähr das 5-Fache erhöht. In gesunden Freiwilligen hat Itraconazol (100 mg) die AUC und die Cmax von Aliskiren (150 mg) um das 6.5-fache resp. das 5.8-fache erhöht.
• -Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Aliskiren nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Probanden nach Gabe von Einzeldosen hat gezeigt, dass Ciclosporin A (200 und 600 mg) die Cmax von Aliskiren 75 mg um ungefähr das 2.5-Fache und die AUC um ungefähr das 5-Fache erhöht. In gesunden Freiwilligen hat Itraconazol (100 mg) die AUC und die Cmax von Aliskiren (150 mg) um das 6.5-fache resp. Das 5.8-fache erhöht.
• +Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Aliskiren nicht empfohlen (s.«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unter Behandlung mit Aliskiren sind Angioödeme vorgekommen. In kontrollierten klinischen Studien trat unter Behandlung mit Aliskiren in seltenen Fällen (0.3%) ein Angioödem auf. Die Häufigkeit war vergleichbar mit Placebo (0.4%) oder Hydrochlorothiazid (0.2%). Fälle von Angioödemen oder Angioödem-Symptomen (Schwellung von Gesicht, Lippen, Hals und/oder Zunge) wurden auch nach Markteinführung berichtet (unbekannte Häufigkeit). Einige dieser Patienten hatten in der Anamnese ein Angioödem oder Angioödem-Symptome, teilweise nach Einnahme von Arzneimitteln, die Angioödeme auslösen können, darunter RAAS-Hemmer (ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten). Die Häufigkeit von Husten war ähnlich bei Patienten unter Placebo (0,6%) und unter Aliskiren (0,9%).
• +Unter Behandlung mit Aliskiren sind Angioödeme vorgekommen. In kontrollierten klinischen Studien trat unter Behandlung mit Aliskiren in seltenen Fällen (0.3%) ein Angioödem auf. Die Häufigkeit war vergleichbar mit Placebo (0.4%) oder Hydrochlorothiazid (0.2%). Fälle von Angioödemen oder Angioödem-Symptomen (Schwellung von Gesicht, Lippen, Hals und/oder Zunge) wurden auch nach Markteinführung berichtet (unbekannte Häufigkeit). Einige dieser Patienten hatten in der Anamnese ein Angioödem oder Angioödem-Symptome, teilweise nach Einnahme von Arzneimitteln, die Angioödeme auslösen können, darunter RAAS-Hemmer (ACEHemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten). Die Häufigkeit von Husten war ähnlich bei Patienten unter Placebo (0,6%) und unter Aliskiren (0,9%).
• -Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis und toxische epidermale Nekrolyse, kutane Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, Pankreatitis, Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkinsuffizienz, hämolytische Anämie, Überempfindlichkeitsreaktionen, Atemnot einschliesslich Pneumonitis und Lungenödem, Hyperchlorämische Alkalose.
• +Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis und toxische epidermale Nekrolyse, kutane Lupuserythematodes-ähnliche Reaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, Pankreatitis, Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkinsuffizienz, hämolytische Anämie, Überempfindlichkeitsreaktionen, Atemnot einschliesslich Pneumonitis und Lungenödem, Hyperchlorämische Alkalose.
• -Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systematische Clearance beträchtlich langsamer.
• +Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steadystate höher und die systematische Clearance beträchtlich langsamer.
• -Ergebnisse einer In vitro MDR1 (Pgp)-Studie an menschlichem Gewebe deuteten auf ein alters- und gewebeabhängiges Muster bei der MDR1-Reifung hin. Es wurde eine hohe interindividuelle Variabilität bei der mRNA-Expression beobachtet (bis zu 600-fach). Die mRNA-Expression von MDR1 in der Leber war bei Proben von Feten, Neugeborenen und Kleinkindern bis zu 23 Monaten signifikant geringer.
• -Das Alter, in welchem das MDR1-(Pgp-)Transportsystem reift, kann nicht bestimmt werden. Bei Kindern mit einem unreifen MDR1-(Pgp-)Transportsystem besteht die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition. (s. «Präklinische Daten», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ergebnisse einer In vitro MDR1 (Pgp)-Studie an menschlichem Gewebe deuteten auf ein altersund gewebeabhängiges Muster bei der MDR1-Reifung hin. Es wurde eine hohe interindividuelle Variabilität bei der mRNA-Expression beobachtet (bis zu 600-fach). Die mRNA-Expression von MDR1 in der Leber war bei Proben von Feten, Neugeborenen und Kleinkindern bis zu 23 Monaten signifikant geringer.
• +Das Alter, in welchem das MDR1-(Pgp-)Transportsystem reift, kann nicht bestimmt werden. Bei Kindern mit einem unreifen MDR1-(Pgp-)Transportsystem besteht die Möglichkeit einer AliskirenÜberexposition. (s. «Präklinische Daten», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Aliskiren-Hydrochlorothiazid-Kombination war im Allgemeinen bei Ratten gut verträglich. Es wurden keine toxikologischen Befunde von klinischer Bedeutung beobachtet. Die Befunde der 2- und 13-Wochen-Toxizitätsstudien waren auf die pharmakologischen Wirkungen der Einzelkomponenten zurückzuführen.
• +Die Aliskiren-Hydrochlorothiazid-Kombination war im Allgemeinen bei Ratten gut verträglich. Es wurden keine toxikologischen Befunde von klinischer Bedeutung beobachtet. Die Befunde der 2-und 13-Wochen-Toxizitätsstudien waren auf die pharmakologischen Wirkungen der Einzelkomponenten zurückzuführen.
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH