• -Schwerwiegende und/oder untragbare unerwünschte Wirkungen können eine vorübergehende Dosisreduktion und/oder Unterbrechung der Behandlung mit Afinitor erfordern. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, wird im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis eine ca. 50% niedrigere Dosis empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwerwiegende und/oder untragbare unerwünschte Wirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne Dosisreduktion, oder einen Abbruch mit Afinitor erfordern. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, wird im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis eine ca. 50% niedrigere Dosis empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) des Patienten unter der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden.
• -Mässige CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren: Reduzieren Sie die Dosis um ca. 50%, falls Patienten eine gleichzeitige Verabreichung eines mässigen CYP3A4- oder PgP-Inhibitors benötigen. Bei Dosisreduktionen unterhalb der niedrigsten verfügbaren Dosisstärke sollte eine Gabe an alternierenden Tagen erwogen werden. Eine weitere Dosisreduktion kann zur Handhabung unerwünschter Wirkungen erforderlich sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von 2 bis 3 Tagen in Betracht zu ziehen (beruhend auf 4 Halbwertszeiten der meist verwendeten mässig starken Inhibitoren). Dies sollte eingehalten werden, bevor die Afinitor-Dosis gesteigert wird. Man sollte auf diejenige Afinitor-Dosis zurückkehren, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4-PgP Inhibitors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Afinitor und einem starken Induktor dessen Stoffwechsels sollte möglichst vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
• -Starke CYP3A4-Induktoren: Eine Verdoppelung der Tagesdosis von Afinitor in Schritten von 5 mg oder weniger sollte (auf Grundlage pharmakokinetischer Daten) in Betracht gezogen werden, falls Patienten eine gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors benötigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Falls der starke Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Afinitor-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung des starken CYP3A4 Induktors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +·Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) eines Patienten während der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden.
• +Mässige CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren: Reduzieren Sie die Dosis um ca. 50%, falls Patienten eine gleichzeitige Verabreichung eines mässigen CYP3A4- oder PgP-Inhibitors benötigen. Eine weitere Dosisreduktion kann zur Handhabung unerwünschter Wirkungen erforderlich sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Bei Dosisreduktionen unterhalb der niedrigsten verfügbaren Dosisstärke sollte eine Gabe an alternierenden Tagen erwogen werden. Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von 2 bis 3 Tagen in Betracht zu ziehen (beruhend auf 4 Halbwertszeiten der meist verwendeten mässig starken Inhibitoren). Dies sollte eingehalten werden, bevor die Afinitor-Dosis gesteigert wird. Man sollte auf diejenige Afinitor-Dosis zurückkehren, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4-PgP Inhibitors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Starke CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Afinitor und einem starken Induktor dessen Stoffwechsels sollte möglichst vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
• +Eine Verdoppelung der Tagesdosis von Afinitor in Schritten von 5 mg oder weniger sollte (auf Grundlage pharmakokinetischer Daten) in Betracht gezogen werden, falls Patienten eine gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors benötigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Falls der starke Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Afinitor-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung des starken CYP3A4 Induktors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Bei der nicht-infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycinderivate, einschliesslich Afinitor (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Fälle nicht-infektiöser Pneumonitis (einschliesslich interstitielle Lungenkrankheit) wurde bei 12% der Patienten unter Afinitor beschrieben (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Einige davon waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten erwogen werden, die unspezifische respiratorische Zeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht-medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechternden respiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.
• +Bei der nicht-infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycinderivate, einschliesslich Afinitor (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Fälle nicht-infektiöser Pneumonitis (einschliesslich interstitielle Lungenkrankheit) wurde bei 12% der Patienten unter Afinitor beschrieben (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Einige davon waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten erwogen werden, die unspezifische respiratorische Zeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht-medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Bei der Differentialdiagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollten opportunistische Infektionen, wie etwa mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), ausgeschlossen werden (siehe «Infektionen»).
• +Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechternden respiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.
• -In Fällen mit schweren Symptomen (Grad 3 oder 4) einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte die Behandlung mit Afinitor abgesetzt werden. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann bis zum Verschwinden der klinischen Symptome indiziert sein. Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 3 kann die Behandlung mit Afinitor abhängig von den individuellen klinischen Gegebenheiten mit einer im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis um ca. 50% reduzierten Dosis wieder begonnen werden. Falls Grad 3 wieder erreicht wird, ist ein Abbruch der Behandlung in Betracht zu ziehen.
• +Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 3 ist die Behandlung mit Afinitor bis zur Besserung auf weniger oder gleich Grad 1 zu unterbrechen. Abhängig von den individuellen klinischen Gegebenheiten kann die Behandlung mit Afinitior mit einer im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis um ca. 50% reduzierten Dosis wieder begonnen werden. Falls die Toxizität den Grad 3 wieder erreicht, ist ein Abbruch der Behandlung zu erwägen. Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 4 ist die Behandlung mit Afinitor abzubrechen. Kortikosteroide können bis zum Verschwinden der klinischen Symptome indiziert sein.
• +Bei Patienten, die zur Behandlung einer nicht-infektiösen Pneumonitis Kortikosteroide benötigen, kann eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Erwägung gezogen werden.
• +Das Auftreten von Pneumonitis wurde auch bei reduzierten Dosen berichtet.
• -Afinitor hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, mykotische, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Lungenentzündungen), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis oder Candidiasis, und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten unter Afinitor beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (bis hin zu Sepsis, respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen vereinzelt tödlich. Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Afinitor informiert sein, aufmerksam auf Symptome einer Infektion achten und umgehend mit einer entsprechenden Behandlung beginnen.
• +Afinitor hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, mykotische, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Lungenentzündungen), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten unter Afinitor beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (bis hin zu Sepsis, respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen vereinzelt tödlich. Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Afinitor informiert sein, aufmerksam auf Symptome einer Infektion achten und umgehend mit einer entsprechenden Behandlung beginnen.
• +Bei Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, sind Fälle einer Infektion mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) aufgetreten, die zum Teil tödlich verliefen. Die PJP steht unter Umständen in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva erforderlich ist, sollte daher eine PJP-Prophylaxe erwogen werden.
• +Angioödem bei Monotherapie sowie gleichzeitiger Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren)
• +Bei Patienten, die eine Begleittherapie mit einem ACE-Inhibitor erhalten, besteht unter Umständen ein fünffach erhöhtes Risiko eines Angioödems (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Beeinträchtigung der Atmung) gegenüber einer Monotherapie mit Afinitor alleine (annähernd 3% bzw. 0.6%).
• +
• -• Nierenfunktion: Bei Patienten unter Afinitor wurde über einen - meist geringfügigen - Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschliesslich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Proteinen im Urin und Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und regelmässig danach empfohlen.
• +• Nierenfunktion: Bei Patienten unter Afinitor wurde über einen – meist geringfügigen – Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschliesslich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Proteinen im Urin und Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und regelmässig danach empfohlen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden (s. «Interaktionen»). Wenn Afinitor gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden. Wenn die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-/PgP-Induktors nicht vermieden werden kann, sollte eine Dosiserhöhung von Afinitor in Betracht gezogen werden(s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Aufgrund des Potentials für Arzneimittelinteraktionen ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Afinitor mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index Vorsicht geboten. Wenn Afinitor gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index angewendet wird, sollte der Patient hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der Arzneimittelinformation des oral verabreichten CYP3A4-Substrats beschrieben sind, überwacht werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden (s. «Interaktionen»). Wenn Afinitor gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden. Wenn die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-/PgP-Induktors nicht vermieden werden kann, sollte eine Dosiserhöhung von Afinitor in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Aufgrund des Potentials für Arzneimittelinteraktionen ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Afinitor mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index Vorsicht geboten. Wenn Afinitor gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index angewendet wird, sollte der Patient hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der Arzneimittelinformation des oral verabreichten CYP3A4-Substrats beschrieben sind, überwacht werden (s. «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Afinitor und ACE-Hemmern (z.B. Ramipril) kann das Risiko von Angioödem erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten, die eine schwer eingeschränkte Leberfunktion aufweisen (Child-Pugh C), wird die Anwendung von Everolimus nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das Risiko (siehe Rubrik «Dosierung, Anwendung» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten, die eine schwer eingeschränkte Leberfunktion aufweisen (Child-Pugh C), wird die Anwendung von Everolimus nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das Risiko (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Pharmakokinetik»).
• -Substanzen, die CYP3A4oder PgP-Inhibitoren sind, können durch Reduktion des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen.
• +Substanzen, die CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren sind, können durch Reduktion des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen.
• -·Ciclosporin (ein CYP3A4-Substrat und ein PgP-Inhibitor; Cmax und AUC um das 1,8- bzw. 2.7-fache erhöht).
• +·Ciclosporin (ein CYP3A4-Substrat und ein PgP-Inhibitor; Cmax und AUC um das 1.8- bzw. 2.7-fache erhöht).
• -Andere starke CYP3A4/PgP Induktoren können erwartungsgemäss den Metabolismus von Everolimus erhöhen und die Blutspiegel von Everolimus senken, u.a. Johanniskraut (Hypericum perforatum), Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) und Anti-HIV-Medikamente (z.B. Efavirenz, Nevirapin). Deren Effekte wurden aber nicht im Einzelnen untersucht.
• +Andere starke CYP3A4/PgP Induktoren können erwartungsgemäss den Metabolismus von Everolimus erhöhen und die Blutspiegel von Everolimus senken, u.a. Johanniskraut (Hypericum perforatum),
• +Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) und Anti-HIV-Medikamente (z.B. Efavirenz, Nevirapin). Deren Effekte wurden aber nicht im Einzelnen untersucht.
• -Die Angaben zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen basieren auf gepoolten Daten zur Sicherheit bei Patienten, die mit Afinitor (N=1175) behandelt wurden. Untersucht wurde die Wirkung von Afinitor in vier randomisierten, doppelblinden, placebo- oder aktiv-vergleichenden, kontrollierten Phase III-Studien, die als Basis für die aufgelisteten Indikationen dienen (s. Tabelle 1).
• +Die Angaben zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen basieren auf gepoolten Daten zur Sicherheit bei Patienten, die mit Afinitor (N = 1175) behandelt wurden. Untersucht wurde die Wirkung von Afinitor in vier randomisierten, doppelblinden, placebo- oder aktiv-vergleichenden, kontrollierten Phase-III-Studien, die als Basis für die aufgelisteten Indikationen dienen (s. Tabelle 1).
• -Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom RECORD-1 (C2240) Everolimus, N=274 Placebo, N=137
• -Neuroendokrine Tumore – Pankreas RADIANT-3 (C2324) Everolimus, N=204 Placebo, N=203
• -Neuroendocrine Tumors – Gastrointestinal, Lunge RADIANT-2 (C2325) Everolimus+Octreotid, N=215 Placebo+Octreotid, N=211
• -ER+ Brustkrebs BOLERO-2 (Y2301) Everolimus+Exemestane N=482 Placebo+Exemestan, N=238
• +Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom RECORD-1 (C2240) Everolimus, N = 274 Placebo, N = 137
• +Neuroendokrine Tumore – Pankreas RADIANT-3 (C2324) Everolimus, N = 204 Placebo, N = 203
• +Neuroendocrine Tumors – Gastrointestinal, Lunge RADIANT-2 (C2325) Everolimus+Octreotid, N = 215 Placebo+Octreotid, N = 211
• +ER+ Brustkrebs BOLERO-2 (Y2301) Everolimus+Exemestan N = 482 Placebo+Exemestan, N = 238
• -Die untenstehende Tabelle zeigt die Häufigkeitsklassen behandlungsbedingter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus den gepoolten Daten, die in der doppelblinden Behandlungsphase der oben genannten kontrollierten Phase-III Studien berichtet wurden.
• +Die untenstehende Tabelle zeigt die Häufigkeitsklassen behandlungsbedingter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus den gepoolten Daten, die in der doppelblinden Behandlungsphase der oben genannten kontrollierten Phase-III-Studien berichtet wurden.
• -Sehr häufig Infektionena (13%). In klinischen Studien war Everolimus mit ernsthaften Fällen von Hepatitis B Reaktivierung einschliesslich tödlichen Ausgangs assoziiert. Reaktivierung von Infektionen ist ein zu erwartendes Ereignis während einer Immunsuppression.
• +Sehr häufig Infektionena (18%)In klinischen Studien war Everolimus mit ernsthaften Fällen von Hepatitis B Reaktivierung einschliesslich tödlichen Ausgangs assoziiert. Reaktivierung von Infektionen ist ein zu erwartendes Ereignis während einer Immunsuppression.
• -Sehr häufig Anämie (92%), Thrombocytopenie (23%).
• -Häufig Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie.
• -Gelegentlich Pancytopenie, Aplasie der roten Blutkörperchen (Pure Red Cell Aplasia, PRCA).
• +Sehr häufig Anämie (17%), Thrombocytopenie (11%)
• +Häufig: Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie
• +Gelegentlich Pancytopenie, Aplasie der roten Blutkörperchen (Pure Red Cell Aplasia, PRCA)
• -Nicht bekannt Hypersensibilität.
• +Nicht bekannt Hypersensibilität
• -Sehr häufig Erhöhte Glucose (57%), erhöhter Cholesterinwert (77%), verminderter Appetit (inkl. Anorexie) (19%).
• -Häufig Erhöhte Triglyzeride, Hyperlipidämie, vermindertes Phosphat, vermindertes Kalium, Dehydratation, Diabetes mellitus.
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (inkl. Anorexie) (19%), Hyperglykämie (11%), Hypercholesterinämie (11%)
• +Häufig erhöhte Triglyzeride, Hyperlipidämie, vermindertes Phosphat, Diabetes mellitus, vermindertes Kalium, Dehydratation
• -Häufig Schlaflosigkeit.
• +Häufig Schlaflosigkeit
• -Sehr häufig Geschmacksstörung (17%), Kopfschmerzen (19%).
• -Gelegentlich Ageusie.
• +Sehr häufig Geschmacksstörung (16%), Kopfschmerzen (11%)
• +Gelegentlich Ageusie
• -Häufig Konjunktivitis, Ödeme der Augenlider.
• +Häufig Konjunktivitis, Ödeme der Augenlider
• -Gelegentlich Herzinsuffizienz.
• +Gelegentlich Herzinsuffizienz
• -Häufig Hypertonie, Blutungenb.
• -Gelegentlich Tiefe Venenthrombose.
• +Häufig Hypertonie, Blutungenb
• +Gelegentlich Tiefe Venenthrombose
• -Sehr häufig Pneumonitisc (inkl. Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Alveolitis, pulmonal-alveoläre Blutung und Lungentoxizität) (12%), Dyspnoe (10%), Nasenbluten (12%), Husten (14%).
• -Gelegentlich Hämoptysis (Bluthusten), Lungenembolie, Akutes progressives Lungenversagen (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS).
• +Sehr häufig Pneumonitisc (inkl. Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Alveolitis, pulmonal-alveoläre Blutung und Lungentoxizität) (16%), Nasenbluten (12%), Husten (11%), Dyspnoe (10%)
• +Gelegentlich Hämoptysis (Bluthusten), Lungenembolie, Akutes progressives Lungenversagen (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)
• -Sehr häufig Stomatitisd (42%), Diarrhoe (21%), Erbrechen (15%), Übelkeit (18%).
• -Häufig Mundtrockenheit, Mundschmerzen, Abdominalschmerzen, Dysphagie, Dyspepsie.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig Erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), erhöhte Aspartataminotransferase (AST).
• +Sehr häufig Stomatitisd (63%), Diarrhoe (24%), Übelkeit (19%), Erbrechen (11%)
• +Häufig Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Mundschmerzen, Dyspepsie, Dysphagie
• -Sehr häufig Hautausschlag (28%)Pruritus (12%).
• -Häufig Trockene Haut, Nagelveränderungen, Erythem, Hand-Fuss-Syndrome, Akne.
• -Selten Angioödem.
• +Sehr häufig Hautausschlag (36%), Pruritus (12%)
• +Häufig trockene Haut, Nagelveränderungen, Erythem, Akne, Hand-Fuss-Syndrome
• +Selten Angioödem
• -Häufig Arthralgie.
• +Häufig Arthralgie
• -Häufig Nierenversagen, erhöhter Blutkreatininwert.
• -Gelegentlich Häufigeres Wasserlassen während des Tages, Proteinurie, akutes Nierenversagen.
• +Häufig Nierenversagen
• +Gelegentlich Häufigeres Wasserlassen während des Tages, Proteinurie, akutes Nierenversagen
• -Gelegentlich Es wurden menstruelle Unregelmässigkeiten, sekundäre Amenorrhoe und damit verbundenes gestörtes Gleichgewicht des luteinisierenden (LH)/follikelstimulierenden Hormons (FSH) bei Frauen beobachtet.
• +Gelegentlich Es wurden menstruelle Unregelmässigkeitenf, sekundäre Amenorrhoe und damit verbundenes gestörtes Gleichgewicht des luteinisierenden (LH)/follikelstimulierendens Hormons (FSH) bei Frauenf beobachtet.
• -Sehr häufig Peripheres Ödem (13%), Asthenie (22%), Müdigkeit (23%).
• -Häufig Pyrexie, Entzündung der Mukosa.
• -Gelegentlich Nicht-kardialer Brustschmerz, verzögerte Wundheilung.
• +Sehr häufig Müdigkeit (27%), peripheres Ödem (13%), Asthenie (13%)
• +Häufig Pyrexie, Entzündung der Mukosa
• +Gelegentlich Nicht-kardialer Brustschmerz, Verzögerte Wundheilung
• -Sehr häufig Gewichtsverlust (15.7%).
• +Sehr häufig Gewichtsverlust (13%)
• +Häufig Erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), erhöhte Aspartataminotransferase (AST), erhöhter Blutkreatininwert
• -c einschliesslich sehr häufig: Pneumonitis und häufig: interstitielle Lungenkrankheit, Lungeninfiltration, Alveolitis, pulmonale alveolare Blutung, und pulmonale Toxizität
• +c einschliesslich sehr häufig: Pneumonitis und häufig: interstitielle Lungenkrankheit, Lungeninfiltration; gelegentlich: Alveolitis, pulmonale alveolare Blutung, und pulmonale Toxizität
• +f Häufigkeit beruht auf der Anzahl an Frauen im Alter von 10 bis 55 Jahren im Kollektiv zur Ermittlung der Sicherheit
• +In klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung wurde Everolimus mit Infektionen mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Zusammenhang gebracht, die zum Teil tödlich verliefen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aus klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Fälle bekannt, bei denen es mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von ACE-Inhibitoren zum Auftreten von Angioödemen gekommen ist (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +
• -Dieser Signalweg ist bekannterweise bei den meisten humanen malignen Tumoren gestört. Everolimus wirkt über eine hoch-affine Interaktion mit dem intrazellulären Rezeptorprotein FKBP12. Der FKBP12/Everolimus-Komplex bindet an mTORC1 und hemmt dessen Fähigkeit zur Signaltransduktion. Die mTORC1 Signaltransduktion wirkt über Modulation der Phosphorylierung von nachgeschalteten Effektoren, von denen die am besten charakterisierten die Translationsregulatoren S6 ribosomale Proteinkinase (S6K1) und das eukaryontische Elongationsfaktor-4E-Bindungsprotein (4E-BP) sind. Die Funktionsstörung von S6K1 und 4E-BP1 als Konsequenz der mTORC1-Hemmung beeinträchtigt die mRNS-Translation von Schlüsselproteinen, die an der Zellzyklusregulation, Glykolyse und Anpassung an hypoxische Bedingungen beteiligt sind. Dies hemmt das Tumorwachstum und die Expression von Hypoxie-induzierten Faktoren (z.B. HIF-1 Transkriptionsfaktor). Letzterer führt zur verminderten Expression von Faktoren, die an der Verstärkung der Wirkung von Tumorangiogeneseprozessen beteiligt sind (z.B. vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor VEGF). Everolimus ist ein starker Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und blutgefässassoziierten glatten Muskelzellen. Übereinstimmend mit der zentralen regulierenden Rolle von mTORC1 konnte gezeigt werden, dass Everolimus die Tumorzellproliferation, Glykolyse und Angiogenese in soliden Tumoren in vivo vermindert und so über zwei unabhängige Mechanismen zur Tumorwachstumshemmung wirkt, nämlich direkte anti-Tumorzellaktivität und Hemmung des tumoralen Stromakompartiments.
• +Dieser Signalweg ist bekannterweise bei den meisten humanen malignen Tumoren gestört. Everolimus wirkt über eine hoch-affine Interaktion mit dem intrazellulären Rezeptorprotein FKBP12. Der FKBP12/Everolimus-Komplex bindet an mTORC1 und hemmt dessen Fähigkeit zur Signaltransduktion. Die mTORC1 Signaltransduktion wirkt über Modulation der Phosphorylierung von nachgeschalteten Effektoren, von denen die am besten charakterisierten die Translationsregulatoren S6 ribosomale Proteinkinase (S6K1) und das eukaryontische Initiationsfaktor-4E-Bindungsprotein (4E-BP) sind. Die Funktionsstörung von S6K1 und 4E-BP1 als Konsequenz der mTORC1-Hemmung beeinträchtigt die mRNS-Translation von Schlüsselproteinen, die an der Zellzyklusregulation, Glykolyse und Anpassung an hypoxische Bedingungen beteiligt sind. Dies hemmt das Tumorwachstum und die Expression von Hypoxie-induzierten Faktoren (z.B. HIF-1 Transkriptionsfaktor). Letzterer führt zur verminderten Expression von Faktoren, die an der Verstärkung der Wirkung von Tumorangiogeneseprozessen beteiligt sind (z.B. vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor VEGF). Everolimus ist ein starker Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und blutgefässassoziierten glatten Muskelzellen. Übereinstimmend mit der zentralen regulierenden Rolle von mTORC1 konnte gezeigt werden, dass Everolimus die Tumorzellproliferation, Glykolyse und Angiogenese in soliden Tumoren in vivo vermindert und so über zwei unabhängige Mechanismen zur Tumorwachstumshemmung wirkt, nämlich direkte anti-Tumorzellaktivität und Hemmung des tumoralen Stromakompartiments.
• -BOLERO-2 (Studie CRAD001Y2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Afinitor + Exemestan im Vergleich zu Placebo + Exemestan, wurde an 724 postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER 2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs durchgeführt, welche nach vorgängiger Therapie mit Letrozol und/oder Anastrozol einen Rückfall oder eine Progression aufwiesen. Patientinnen mit symptomatischer viszeraler Metastasierung wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Patientinnen wurden zu einer Behandlung mit Everolimus (10 mg täglich) (n=485) oder entsprechendes Placebo (n=239) zusätzlich zu offen verabreichtem Exemestan (25 mg täglich) randomisiert.
• +BOLERO-2 (Studie CRAD001Y2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Afinitor + Exemestan im Vergleich zu Placebo + Exemestan, wurde an 724 postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER 2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs durchgeführt, welche nach vorgängiger Therapie mit Letrozol und/oder Anastrozol einen Rückfall oder eine Progression aufwiesen. Patientinnen mit symptomatischer viszeraler Metastasierung wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Patientinnen wurden zu einer Behandlung mit Everolimus (10 mg täglich) (n = 485) oder entsprechendes Placebo (n = 239) zusätzlich zu offen verabreichtem Exemestan (25 mg täglich) randomisiert.
• -Insgesamt wurden 410 Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit 10 mg/Tag Afinitor (n=207) oder Placebo (n=203) zugeordnet. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 58 Jahre, 55% männlich, 78.5% kaukasisch).
• +Insgesamt wurden 410 Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit 10 mg/Tag Afinitor (n = 207) oder Placebo (n = 203) zugeordnet. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 58 Jahre, 55% männlich, 78.5% kaukasisch).
• - Mittleres progressionsfreies Überleben (Monate) (95%-KI) Hazard Ratio (95%-KI) p-Wertb
• -n=410 Afinitor n=207 Placebo n=203
• + Mittleres progressionsfreies Überleben (Monate) (95%-KI) Hazard Ratio (95%-KI) p-Wertb
• +n = 410 Afinitor n = 207 Placebo n = 203
• -Die PFS-Rate nach 18 Monaten betrug unter Afinitor 34.2% im Vergleich zu 8,9% unter Placebo.
• +Die PFS-Rate nach 18 Monaten betrug unter Afinitor 34.2% im Vergleich zu 8.9% unter Placebo.
• - Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) (95% CI)
• + Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) (95% CI)
• -Finale Resultate zum Gesamtüberleben brachten einen Trend zugunsten von Afinitor hervor; der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen war statistisch nicht signifikant (hazard ratio 0.90; CI: 0.71–1.14; p=0.183). Der Wechsel vom Placeboarm zur offenen Behandlung mit Afinitor von Patienten nach Krankheitsprogression wurde bei 111 von 139 Patienten (79.9%) vorgenommen und könnte verhindert haben, dass ein behandlungsabhängiger Unterschied im Gesamtüberleben nachgewiesen werden konnte.
• +Finale Resultate zum Gesamtüberleben brachten einen Trend zugunsten von Afinitor hervor; der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen war statistisch nicht signifikant (hazard ratio 0.90; CI: 0.71-1.14; p=0.183). Der Wechsel vom Placeboarm zur offenen Behandlung mit Afinitor von Patienten nach Krankheitsprogression wurde bei 111 von 139 Patienten (79.9%) vorgenommen und könnte verhindert haben, dass ein behandlungsabhängiger Unterschied im Gesamtüberleben nachgewiesen werden konnte.
• -Beeinflussung durch Nahrung: Bei gesunden Probanden verminderten fettreiche Mahlzeiten die systemische Exposition (AUC) von Afinitor 10 mg Tabletten um 22% und die Spitzenplasmakonzentration Cmax um 54%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten die AUC um 32% und Cmax um 42%. Die Nahrung hatte jedoch keinen ersichtlichen Einfluss auf das Konzentrations-Zeit-Profil in der Postabsorptionsphase.
• +Beeinflussung durch Nahrung: Bei gesunden Probanden verminderten fettreiche Mahlzeiten die systemische Exposition (AUC) von Afinitor 10 mg Tabletten um 22% und die Spitzenblutkonzentration Cmax um 54%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten die AUC um 32% und Cmax um 42%. Die Nahrung hatte jedoch keinen ersichtlichen Einfluss auf das Konzentrations-Zeit-Profil in der Postabsorptionsphase.
• -Nach Verabreichung von Afinitor Tabletten an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die Steady-State AUC dosisproportional im Bereich von 5 bis 10 mg bei täglicher Dosierung. Der Steady-State wurde innerhalb von zwei Wochen erreicht. Cmax ist dosisproportional zwischen 5 und 10 mg/Tag tmax wird 1-2 Stunden nach Gabe erreicht. Es gab bei täglicher Dosierung im Steady-State eine signifikante Wechselbeziehung zwischen AUC und der Talspiegel vor der Gabe. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus beträgt ungefähr 30 Stunden.
• +Nach Verabreichung von Afinitor Tabletten an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die Steady-State AUC0-τ dosisproportional im Bereich von 5 bis 10 mg bei täglicher Dosierung. Der Steady-State wurde innerhalb von zwei Wochen erreicht. Cmax ist dosisproportional zwischen 5 und 10 mg/Tag tmax wird 1-2 Stunden nach Gabe erreicht. Es gab bei täglicher Dosierung im Steady-State eine signifikante Wechselbeziehung zwischen AUC0-τ und der Talspiegel vor der Gabe. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus beträgt ungefähr 30 Stunden.
• -Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Afinitor wurden in zwei Studien mit einer oralen Einzeldosis von Afinitor Tabletten an 8 und 34 Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) betrug das Zweifache von derjenigen, die bei den 8 Patienten mit normaler Leberfunktion gefunden wurde.
• +Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Afinitor wurden in zwei Studien mit einer oralen Einzeldosis von Afinitor Tabletten an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. In einer Studie betrug die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) das Zweifache von derjenigen, die bei den 8 Patienten mit normaler Leberfunktion gefunden wurde.
• -In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten zeigte sich bei 0.5 mg/kg und darüber ein Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die Plasma-Testosteronspiegel waren im Bereich der therapeutischen Exposition von 5 mg/kg (52 ng.h/ml bzw. 414 ng.h/ml verglichen mit 560 ng.h/ml menschliche Exposition unter 10 mg/Tag) vermindert und führten zu einer Abnahme der männlichen Fruchtbarkeit. Es gab Anzeichen von Reversibilität. Bei weiblichen Ratten führten orale Dosen von Everolimus bei ≥0.1 mg/kg (bei einer Plasmaexposition von lediglich 4% der AUC0-24h bei Patienten, die eine Tagesdosis von 10 mg erhielten) zu vermehrten Prä-Implantationsverlusten, was eine verminderte weibliche Fertilität durch das Arzneimittel vermuten lässt.
• +In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten zeigte sich bei 0.5 mg/kg und darüber ein Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die Plasma-Testosteronspiegel waren im Bereich der therapeutischen Exposition von 5 mg/kg (52 ng.h/ml bzw. 414 ng.h/ml verglichen mit 560 ng.h/ml menschliche Exposition unter 10 mg/Tag) vermindert und führten zu einer Abnahme der männlichen Fruchtbarkeit. Es gab Anzeichen von Reversibilität. Bei weiblichen Ratten führten orale Dosen von Everolimus bei ≥0.1 mg/kg (bei einer Plasmaexposition von lediglich 4% der AUC0-24 h bei Patienten, die eine Tagesdosis von 10 mg erhielten) zu vermehrten Prä-Implantationsverlusten, was eine verminderte weibliche Fertilität durch das Arzneimittel vermuten lässt.
• -März 2015.
• +April 2016.