• -Lactose-Monohydrat 41,65 mg, Hypromellose (E464), Maisstärke, Crospovidon (E1202), Poloxamer 407, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (E572), Macrogol 6000, Titandioxid (E171), Carnaubawachs (E903).
• +Lactose-Monohydrat 41,65 mg, Hypromellose (E464), Maisstärke, Crospovidon (E1202), Poloxamer 407, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (E572), Macrogol 6000, Titandioxid (E171), Carnaubawachs (E903).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Jede Filmtablette enthält 426 mg Dronedaronhydrochlorid, corresp. 400 mg Dronedaron.
• -Die empfohlene Dosierung ist bei Erwachsenen 400 mg zweimal täglich. Hierfür sollte eine Tablette mit dem Frühstück und eine mit dem Abendessen eingenommen werden. Die Tablette darf nicht gekaut oder zerkleinert werden.
• +Die empfohlene Dosierung ist bei Erwachsenen 400 mg zweimal täglich. Hierfür sollte eine Tablette mit dem Frühstück und eine mit dem Abendessen eingenommen werden. Die Tablette darf nicht gekaut oder zerkleinert werden.
• -Vor der Anwendung von Multaq muss die Behandlung mit Klasse-I- oder Klasse-III-Antiarrhythmika (wie z.B. Flecainid, Propafenon, Chinidin, Disopyramid, Dofetilid, Sotalol, Amiodaron) abgesetzt werden. Die lange Plasmahalbwertszeit von Amiodaron und seine potenziell verlängerte Wirkdauer nach Absetzen der Medikation müssen bei der Umstellung auf Multaq in Betracht gezogen werden (siehe «Kontraindikationen»). Zum optimalen Zeitpunkt für eine Umstellung liegen jedoch nur begrenzte Daten vor.
• +Vor der Anwendung von Multaq muss die Behandlung mit Klasse-I- oder Klasse-III-Antiarrhythmika (wie z.B. Flecainid, Propafenon, Chinidin, Disopyramid, Dofetilid, Sotalol, Amiodaron) abgesetzt werden. Die lange Plasmahalbwertszeit von Amiodaron und seine potenziell verlängerte Wirkdauer nach Absetzen der Medikation müssen bei der Umstellung auf Multaq in Betracht gezogen werden (siehe "Kontraindikationen" ). Zum optimalen Zeitpunkt für eine Umstellung liegen jedoch nur begrenzte Daten vor.
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist Multaq allerdings wegen fehlender Daten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mässiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist Multaq allerdings wegen fehlender Daten kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Eine grosse Anzahl von Patienten mit VHF (Vorhofflimmern) oder VFL (Vorhofflattern) nahmen an der klinischen Untersuchung von Multaq teil: Mehr als 4500 Patienten waren 65 Jahre alt oder älter, über 2000 von ihnen waren 75 Jahre alt oder älter. Die Wirksamkeit und Sicherheit waren bei älteren Patienten ohne kardiovaskuläre Begleiterkrankungen und jüngeren Patienten vergleichbar. Bei Patienten über 75 Jahren mit Begleiterkrankungen ist jedoch Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine grosse Anzahl von Patienten mit VHF (Vorhofflimmern) oder VFL (Vorhofflattern) nahmen an der klinischen Untersuchung von Multaq teil: Mehr als 4500 Patienten waren 65 Jahre alt oder älter, über 2000 von ihnen waren 75 Jahre alt oder älter. Die Wirksamkeit und Sicherheit waren bei älteren Patienten ohne kardiovaskuläre Begleiterkrankungen und jüngeren Patienten vergleichbar. Bei Patienten über 75 Jahren mit Begleiterkrankungen ist jedoch Vorsicht geboten (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
• -·Atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, kompletter Schenkelblock, distaler Block, Sinusknotendysfunktion, Sick-Sinus-Syndrom, atriale Erregungsleitungsstörungen (ausser bei gleichzeitiger Verwendung eines Herzschrittmachers).
• -·Bradykardie <50 Schläge pro Minute (SpM).
• -·Permanentes Vorhofflimmern.
• -·Hämodynamischer instabiler Zustand.
• -·In der Vorgeschichte oder aktuell bestehende Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre systolische Dysfunktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -·Interstitielle Pneumopathie (einschliesslich Lungenfibrose).
• -·Patienten, bei denen unter Amiodaron bereits eine Schädigung der Leber oder der Lunge aufgetreten ist.
• -·Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren, wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Telithromycin, Clarithromycin, Ciclosporin und Ritonavir (siehe «Interaktionen»).
• -·Arzneimittel, die Torsades de Pointes verursachen können, wie Phenothiazine, Cisaprid, Bepridil, trizyklische Antidepressiva, Terfenadin und bestimmte orale Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin sowie Klasse-I- und -III-Antiarrhythmika (siehe «Interaktionen»).
• -·QTc-Intervall (Bazett) ≥500 ms.
• -·Schwere Leberfunktionsstörung.
• -·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
• +-Atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, kompletter Schenkelblock, distaler Block, Sinusknotendysfunktion, Sick-Sinus-Syndrom, atriale Erregungsleitungsstörungen (ausser bei gleichzeitiger Verwendung eines Herzschrittmachers).
• +-Bradykardie <50 Schläge pro Minute (SpM).
• +-Permanentes Vorhofflimmern.
• +-Hämodynamischer instabiler Zustand.
• +-In der Vorgeschichte oder aktuell bestehende Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre systolische Dysfunktion (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , sowie "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +-Interstitielle Pneumopathie (einschliesslich Lungenfibrose).
• +-Patienten, bei denen unter Amiodaron bereits eine Schädigung der Leber oder der Lunge aufgetreten ist.
• +-Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren, wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Telithromycin, Clarithromycin, Ciclosporin und Ritonavir (siehe "Interaktionen" ).
• +-Arzneimittel, die Torsades de Pointes verursachen können, wie Phenothiazine, Cisaprid, Bepridil, trizyklische Antidepressiva, Terfenadin und bestimmte orale Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin sowie Klasse-I- und -III-Antiarrhythmika (siehe "Interaktionen" ).
• +-QTc-Intervall (Bazett) ≥500 ms.
• +-Schwere Leberfunktionsstörung.
• +-Schwangerschaft (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +-Stillzeit (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Die Anwendung von Multaq ist kontraindiziert bei Patienten mit hämodynamisch instabilem Zustand, Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (siehe «Kontraindikationen»). Beim Auftreten klinischer Symptome einer Herzinsuffizienz sollten die Patienten engmaschig überwacht werden. Spontanberichte über ein Neuauftreten oder eine Verschlechterung einer Herzinsuffizienz während der Behandlung mit Multaq liegen vor.
• +Die Anwendung von Multaq ist kontraindiziert bei Patienten mit hämodynamisch instabilem Zustand, Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (siehe "Kontraindikationen" ). Beim Auftreten klinischer Symptome einer Herzinsuffizienz sollten die Patienten engmaschig überwacht werden. Spontanberichte über ein Neuauftreten oder eine Verschlechterung einer Herzinsuffizienz während der Behandlung mit Multaq liegen vor.
• -Eine Zunahme des Plasmakreatininwertes bei Gabe von Dronedaron 400 mg zweimal täglich wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten beobachtet. Diese Zunahme tritt bald nach Behandlungsbeginn auf und erreicht ein Plateau nach sieben Tagen. Die durchschnittliche Erhöhung liegt bei Patienten mit VHF bei 10 µmol/l. Eine Woche nach Absetzen des Arzneimittels kehren die Werte wieder auf ihr Ausgangsniveau zurück. In einer speziellen Studie an gesunden Probanden zeigte sich, dass dieses Phänomen wahrscheinlich damit zusammenhängt, dass auf tubulärer Ebene die Kreatininsekretion gehemmt wird; dies ist aber ohne Auswirkung auf die glomeruläre Filtration oder den renalen Blutfluss. Auch bei anderen Arzneimitteln, wie Cimetidin, Trimethoprim oder Amiodaron, wurde derselbe Mechanismus beschrieben. Eine Zunahme des Plasmakreatininwertes könnte falsch interpretiert werden und bei Patienten, die ACE-Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten benötigen, zu einem ungerechtfertigten Absetzen dieser Arzneimittel führen.
• +Eine Zunahme des Plasmakreatininwertes bei Gabe von Dronedaron 400 mg zweimal täglich wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten beobachtet. Diese Zunahme tritt bald nach Behandlungsbeginn auf und erreicht ein Plateau nach sieben Tagen. Die durchschnittliche Erhöhung liegt bei Patienten mit VHF bei 10 µmol/l. Eine Woche nach Absetzen des Arzneimittels kehren die Werte wieder auf ihr Ausgangsniveau zurück. In einer speziellen Studie an gesunden Probanden zeigte sich, dass dieses Phänomen wahrscheinlich damit zusammenhängt, dass auf tubulärer Ebene die Kreatininsekretion gehemmt wird; dies ist aber ohne Auswirkung auf die glomeruläre Filtration oder den renalen Blutfluss. Auch bei anderen Arzneimitteln, wie Cimetidin, Trimethoprim oder Amiodaron, wurde derselbe Mechanismus beschrieben. Eine Zunahme des Plasmakreatininwertes könnte falsch interpretiert werden und bei Patienten, die ACE-Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten benötigen, zu einem ungerechtfertigten Absetzen dieser Arzneimittel führen.
• -Die pharmakologische Wirkung von Dronedaron kann eine moderate Verlängerung (ungefähr 10 ms) der QTc-Zeit (Bazett) im Zusammenhang mit einer verlängerten Repolarisation bewirken. Diese Änderungen sind auf den therapeutischen Effekt von Dronedaron zurückzuführen und spiegeln keine Toxizität wider. Kontrolluntersuchungen, einschliesslich EKG, werden jedoch während der Behandlung empfohlen. Falls das QTc-Bazett-Intervall ≥500 ms beträgt, sollte die Behandlung mit Dronedaron abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die klinischen Erfahrungen mit Dronedaron zeigen einen schwachen proarrhythmischen Effekt. Es zeigte sich eine Abnahme arrhythmisch bedingter Todesfälle in der ATHENA-Studie (siehe «Pharmakodynamik»).
• -Jedoch können proarrhythmische Effekte in besonderen Situationen auftreten, wie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die Arrhythmien und/oder Elektrolytstörungen begünstigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).
• +Die pharmakologische Wirkung von Dronedaron kann eine moderate Verlängerung (ungefähr 10 ms) der QTc-Zeit (Bazett) im Zusammenhang mit einer verlängerten Repolarisation bewirken. Diese Änderungen sind auf den therapeutischen Effekt von Dronedaron zurückzuführen und spiegeln keine Toxizität wider. Kontrolluntersuchungen, einschliesslich EKG, werden jedoch während der Behandlung empfohlen. Falls das QTc-Bazett-Intervall ≥500 ms beträgt, sollte die Behandlung mit Dronedaron abgesetzt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Die klinischen Erfahrungen mit Dronedaron zeigen einen schwachen proarrhythmischen Effekt. Es zeigte sich eine Abnahme arrhythmisch bedingter Todesfälle in der ATHENA-Studie (siehe "Pharmakodynamik" ).
• +Jedoch können proarrhythmische Effekte in besonderen Situationen auftreten, wie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die Arrhythmien und/oder Elektrolytstörungen begünstigen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Interaktionen" ).
• -Frauen vor der Menopause, bei denen keine Hysterektomie oder Ovarektomie durchgeführt wurde, müssen während der Behandlung mit Multaq effektive Verhütungsmethoden anwenden. Dronedaron hat in Tierversuchen mit äquivalenten Dosen zu den für die Behandlung von Menschen empfohlenen Dosierungen fetotoxisch gewirkt. Man muss also einer Frau im gebärfähigen Alter eine Verhütungsmethode vorschlagen, die sowohl zur Grunderkrankung als auch zum Lebensstil der Patientin passt (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Frauen vor der Menopause, bei denen keine Hysterektomie oder Ovarektomie durchgeführt wurde, müssen während der Behandlung mit Multaq effektive Verhütungsmethoden anwenden. Dronedaron hat in Tierversuchen mit äquivalenten Dosen zu den für die Behandlung von Menschen empfohlenen Dosierungen fetotoxisch gewirkt. Man muss also einer Frau im gebärfähigen Alter eine Verhütungsmethode vorschlagen, die sowohl zur Grunderkrankung als auch zum Lebensstil der Patientin passt (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Dronedaron wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik»); es ist ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und ein schwacher Inhibitor von CYP2D6. Somit haben Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 das Potenzial, mit Dronedaron zu interagieren; umgekehrt kann Dronedaron mit Arzneimitteln interagieren, die Substrate von CYP3A4 und CYP2D6 sind. Ausserdem kann Dronedaron den Transport durch P-Glykoprotein (P-gp) hemmen. Dronedaron und/oder seine Metaboliten haben in vitro das Potenzial, auch OAT (organische Anionen-Transporter), OATP (organische anionentransportierende Polypeptide) und OCT (organische Kationen-Transporter) zu hemmen.
• +Dronedaron wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert (siehe "Pharmakokinetik" ); es ist ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und ein schwacher Inhibitor von CYP2D6. Somit haben Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 das Potenzial, mit Dronedaron zu interagieren; umgekehrt kann Dronedaron mit Arzneimitteln interagieren, die Substrate von CYP3A4 und CYP2D6 sind. Ausserdem kann Dronedaron den Transport durch P-Glykoprotein (P-gp) hemmen. Dronedaron und/oder seine Metaboliten haben in vitro das Potenzial, auch OAT (organische Anionen-Transporter), OATP (organische anionentransportierende Polypeptide) und OCT (organische Kationen-Transporter) zu hemmen.
• -Die wiederholte Gabe von täglich 200 mg Ketoconazol ergab eine 17-fache Zunahme der Exposition gegenüber Dronedaron. Somit ist die gleichzeitige Therapie mit Ketoconazol sowie mit anderen CYP3A4-Inhibitoren, wie z.B. Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Telithromycin, Clarithromycin oder Ciclosporin, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die wiederholte Gabe von täglich 200 mg Ketoconazol ergab eine 17-fache Zunahme der Exposition gegenüber Dronedaron. Somit ist die gleichzeitige Therapie mit Ketoconazol sowie mit anderen CYP3A4-Inhibitoren, wie z.B. Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Telithromycin, Clarithromycin oder Ciclosporin, kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Die wiederholte Gabe von Diltiazem (240 mg zweimal täglich), Verapamil (240 mg einmal täglich) und Nifedipin (20 mg zweimal täglich) resultierte in einer Zunahme der Dronedaron-Exposition um den Faktor 1,7, 1,4 und 1,2. Die Exposition gegenüber Calcium-Antagonisten wird ebenfalls durch Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöht (Verapamil um das 1,4-Fache und Nisoldipin um das 1,5-Fache). Bezüglich der gleichzeitigen Verabreichung von Dronedaron und Calcium-Antagonisten mit herzfrequenzsenkender Eigenschaft ergab sich in klinischen Studien kein Anhalt für ein erhöhtes Sicherheitsrisiko.
• +Die wiederholte Gabe von Diltiazem (240 mg zweimal täglich), Verapamil (240 mg einmal täglich) und Nifedipin (20 mg zweimal täglich) resultierte in einer Zunahme der Dronedaron-Exposition um den Faktor 1,7, 1,4 und 1,2. Die Exposition gegenüber Calcium-Antagonisten wird ebenfalls durch Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöht (Verapamil um das 1,4-Fache und Nisoldipin um das 1,5-Fache). Bezüglich der gleichzeitigen Verabreichung von Dronedaron und Calcium-Antagonisten mit herzfrequenzsenkender Eigenschaft ergab sich in klinischen Studien kein Anhalt für ein erhöhtes Sicherheitsrisiko.
• -Andere moderate CYP3A4-Inhibitoren erhöhen möglicherweise auch die Dronedaron-Exposition. Erythromycin, ein orales Makrolid, kann Torsades de Pointes auslösen und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die wiederholte Gabe von Erythromycin (500 mg dreimal täglich während einer Dauer von 10 Tagen) hat die Dronedaron-Exposition um den Faktor 3,8 im Verhältnis zu einem ausgeglichenen Spiegel erhöht.
• +Andere moderate CYP3A4-Inhibitoren erhöhen möglicherweise auch die Dronedaron-Exposition. Erythromycin, ein orales Makrolid, kann Torsades de Pointes auslösen und ist daher kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). Die wiederholte Gabe von Erythromycin (500 mg dreimal täglich während einer Dauer von 10 Tagen) hat die Dronedaron-Exposition um den Faktor 3,8 im Verhältnis zu einem ausgeglichenen Spiegel erhöht.
• -Rifampicin (600 mg einmal täglich) senkte die Dronedaron-Exposition um 80 % ohne grosse Veränderung der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und anderer potenter CYP3A4-Induktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut nicht empfohlen, da sie die Exposition gegenüber Dronedaron senken.
• +Rifampicin (600 mg einmal täglich) senkte die Dronedaron-Exposition um 80 % ohne grosse Veränderung der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und anderer potenter CYP3A4-Induktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut nicht empfohlen, da sie die Exposition gegenüber Dronedaron senken.
• -·Statine als Substrate für CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein
• -Dronedaron kann die Exposition gegenüber Statinen, die Substrate von CYP3A4 und/oder P-Gp Substrate sind, erhöhen. Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöhte die Simvastatin- und Simvastatinsäure-Exposition um den Faktor 4 bzw. 2. Es ist anzunehmen, dass Dronedaron die Exposition gegenüber Lovastatin, Atorvastatin und Pravastatin im vergleichbaren Rahmen wie die Simvastatinsäure erhöht. Es hat sich eine schwache Interaktion zwischen Dronedaron und Atorvastatin (Faktor 1,7) gezeigt. Klinische Studien, in denen Dronedaron zusammen mit Statinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden, gegeben wurde, ergaben keinen Hinweis auf Sicherheitsbedenken.
• +-Statine als Substrate für CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein
• +Dronedaron kann die Exposition gegenüber Statinen, die Substrate von CYP3A4 und/oder P-Gp Substrate sind, erhöhen. Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöhte die Simvastatin- und Simvastatinsäure-Exposition um den Faktor 4 bzw. 2. Es ist anzunehmen, dass Dronedaron die Exposition gegenüber Lovastatin, Atorvastatin und Pravastatin im vergleichbaren Rahmen wie die Simvastatinsäure erhöht. Es hat sich eine schwache Interaktion zwischen Dronedaron und Atorvastatin (Faktor 1,7) gezeigt. Klinische Studien, in denen Dronedaron zusammen mit Statinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden, gegeben wurde, ergaben keinen Hinweis auf Sicherheitsbedenken.
• -·Calcium-Antagonisten
• +-Calcium-Antagonisten
• -·Sirolimus, Tacrolimus
• +-Sirolimus, Tacrolimus
• -·Orale Kontrazeptiva
• -Es wurde keine Abnahme von Ethinylestradiol und Levonorgestrel bei gesunden Probanden beobachtet, die gleichzeitig Dronedaron (800 mg zweimal täglich) und orale Kontrazeptiva erhalten hatten.
• +-Orale Kontrazeptiva
• +Es wurde keine Abnahme von Ethinylestradiol und Levonorgestrel bei gesunden Probanden beobachtet, die gleichzeitig Dronedaron (800 mg zweimal täglich) und orale Kontrazeptiva erhalten hatten.
• -·Betablocker
• -Dronedaron kann die Exposition gegenüber Betablockern erhöhen, die durch CYP2D6 metabolisiert werden. Ausserdem haben aus pharmakodynamischer Sicht Betablocker das Potenzial, mit Dronedaron zu interagieren. Dronedaron, 800 mg täglich, erhöhte die Exposition gegenüber Metoprolol um das 1,6-Fache und gegenüber Propranolol um das 1,3-Fache (d.h. deutlich geringer als der 6-fache Unterschied, der zwischen langsamen und schnellen CYP2D6-Metabolisierern gefunden wurde). In klinischen Studien wurde häufiger eine Bradykardie beobachtet, wenn Dronedaron in Kombination mit Betablockern gegeben wurde.
• +-Betablocker
• +Dronedaron kann die Exposition gegenüber Betablockern erhöhen, die durch CYP2D6 metabolisiert werden. Ausserdem haben aus pharmakodynamischer Sicht Betablocker das Potenzial, mit Dronedaron zu interagieren. Dronedaron, 800 mg täglich, erhöhte die Exposition gegenüber Metoprolol um das 1,6-Fache und gegenüber Propranolol um das 1,3-Fache (d.h. deutlich geringer als der 6-fache Unterschied, der zwischen langsamen und schnellen CYP2D6-Metabolisierern gefunden wurde). In klinischen Studien wurde häufiger eine Bradykardie beobachtet, wenn Dronedaron in Kombination mit Betablockern gegeben wurde.
• -·Antidepressiva
• +-Antidepressiva
• -·Digoxin
• -Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöhte die Digoxin-Exposition um den Faktor 2,5 durch Inhibition des P-gp-Transporters. Ausserdem hat Digitalis aus pharmakodynamischer Sicht das Potenzial, mit Dronedaron zu interagieren. In klinischen Studien wurden bei gemeinsamer Gabe von Dronedaron und Digitalis erhöhte Spiegel von Digitalis und/oder gastrointestinale Störungen beobachtet.
• +-Digoxin
• +Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöhte die Digoxin-Exposition um den Faktor 2,5 durch Inhibition des P-gp-Transporters. Ausserdem hat Digitalis aus pharmakodynamischer Sicht das Potenzial, mit Dronedaron zu interagieren. In klinischen Studien wurden bei gemeinsamer Gabe von Dronedaron und Digitalis erhöhte Spiegel von Digitalis und/oder gastrointestinale Störungen beobachtet.
• -·Dabigatran
• -Dronedaron kann die Dabigatran-Exposition durch Hemmung von P-gp erhöhen. Daher wird empfohlen, bei gleichzeitiger Verabreichung eine Abschätzung der Risiken für thromboembolische Ereignisse und Blutungen vorzunehmen. Eine Dosisreduktion gemäss den Empfehlungen der jeweiligen Fachinformation sollte in Betracht gezogen werden. Die Dabigatran-Exposition 150 mg einmal täglich ist bei gleichzeitiger Gabe mit Dronedaron (400 mg zweimal täglich) um das 1,7- bis 2-Fache erhöht. Eine retrospektive Kohortenstudie in den Vereinigten Staaten (USA) ergab, dass die gleichzeitige Anwendung von Dabigatran und Dronedaron bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nv-VHF) im Vergleich zur Anwendung von Dabigatran allein nicht zu einem erhöhten Risiko für Blutungen mit stationärer Behandlungspflicht führte. Bei den gleichzeitig mit Dabigatran und Dronedaron behandelten Patienten wurde ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatran wird nicht empfohlen.
• -·Andere P-gp-Substrate
• +-Dabigatran
• +Dronedaron kann die Dabigatran-Exposition durch Hemmung von P-gp erhöhen. Daher wird empfohlen, bei gleichzeitiger Verabreichung eine Abschätzung der Risiken für thromboembolische Ereignisse und Blutungen vorzunehmen. Eine Dosisreduktion gemäss den Empfehlungen der jeweiligen Fachinformation sollte in Betracht gezogen werden. Die Dabigatran-Exposition 150 mg einmal täglich ist bei gleichzeitiger Gabe mit Dronedaron (400 mg zweimal täglich) um das 1,7- bis 2-Fache erhöht. Eine retrospektive Kohortenstudie in den Vereinigten Staaten (USA) ergab, dass die gleichzeitige Anwendung von Dabigatran und Dronedaron bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nv-VHF) im Vergleich zur Anwendung von Dabigatran allein nicht zu einem erhöhten Risiko für Blutungen mit stationärer Behandlungspflicht führte. Bei den gleichzeitig mit Dabigatran und Dronedaron behandelten Patienten wurde ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatran wird nicht empfohlen.
• +-Andere P-gp-Substrate
• -·Faktor-Xa-Inhibitoren:
• +-Faktor-Xa-Inhibitoren:
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Dronedaron 400 mg zweimal täglich über 7 Tage mit einer Einzeldosis Edoxaban 60 mg an Tag 5 führte zu einer Erhöhung der AUC um 85 % und der Cmax um 46 %. Die Edoxaban-Dosis muss gemäss den Empfehlungen der Fachinformation von Edoxaban reduziert werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Dronedaron 400 mg zweimal täglich über 7 Tage mit einer Einzeldosis Edoxaban 60 mg an Tag 5 führte zu einer Erhöhung der AUC um 85 % und der Cmax um 46 %. Die Edoxaban-Dosis muss gemäss den Empfehlungen der Fachinformation von Edoxaban reduziert werden.
• -·Warfarin und andere Vitamin-K-Antagonisten
• +-Warfarin und andere Vitamin-K-Antagonisten
• -In der ATHENA-Studie hat sich im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei einer höheren Anzahl der mit einem oral verabreichten Antikoagulans behandelten Patienten eine klinisch signifikante Erhöhung (≥5) des INR-Werts gezeigt, im Allgemeinen 1 Woche nach Beginn der Einnahme von Dronedaron. Dennoch wurde kein übermässiges Blutungsrisiko in der Dronedaron-Gruppe beobachtet. In einer Interaktionsstudie hat Dronedaron (600 mg zweimal täglich) den S-Warfarin-Wert um den Faktor 1,2 erhöht, ohne das R-Warfarin zu verändern. Dabei war die International Normalized Ratio (INR) lediglich um den Faktor 1,07 erhöht.
• +In der ATHENA-Studie hat sich im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei einer höheren Anzahl der mit einem oral verabreichten Antikoagulans behandelten Patienten eine klinisch signifikante Erhöhung (≥5) des INR-Werts gezeigt, im Allgemeinen 1 Woche nach Beginn der Einnahme von Dronedaron. Dennoch wurde kein übermässiges Blutungsrisiko in der Dronedaron-Gruppe beobachtet. In einer Interaktionsstudie hat Dronedaron (600 mg zweimal täglich) den S-Warfarin-Wert um den Faktor 1,2 erhöht, ohne das R-Warfarin zu verändern. Dabei war die International Normalized Ratio (INR) lediglich um den Faktor 1,07 erhöht.
• -·Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA)
• +-Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA)
• -Dronedaron 400 mg zweimal täglich erhöhte nicht die Theophyllin-Exposition im Steady-State.
• +Dronedaron 400 mg zweimal täglich erhöhte nicht die Theophyllin-Exposition im Steady-State.
• -Die Gabe von Pantoprazol (40 mg einmal täglich), ein Arzneimittel, das den pH-Wert im Magen ohne Effekt auf Cytochrom P450 erhöht, hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dronedaron.
• +Die Gabe von Pantoprazol (40 mg einmal täglich), ein Arzneimittel, das den pH-Wert im Magen ohne Effekt auf Cytochrom P450 erhöht, hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dronedaron.
• -Wiederholte Gabe von 300 ml Grapefruitsaft dreimal täglich ergab eine 3-fache Steigerung der Dronedaron-Exposition. Somit sollten Patienten angehalten werden, während der Einnahme von Dronedaron Grapefruitsaftgetränke zu vermeiden.
• +Wiederholte Gabe von 300 ml Grapefruitsaft dreimal täglich ergab eine 3-fache Steigerung der Dronedaron-Exposition. Somit sollten Patienten angehalten werden, während der Einnahme von Dronedaron Grapefruitsaftgetränke zu vermeiden.
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Dronedaron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben reproduktionstoxische Effekte gezeigt (Teratogenität bei der Ratte) (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Dronedaron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben reproduktionstoxische Effekte gezeigt (Teratogenität bei der Ratte) (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Dronedaron ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Dronedaron ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Tierexperimentelle Studien haben einen Übergang von Dronedaron und seinen Metaboliten in die Muttermilch gezeigt. Frauen sollten nicht stillen, wenn sie mit Multaq behandelt werden und für 7 Tage (etwa 5 Halbwertszeiten) nach der letzten Dosis. (siehe «Kontraindikationen»).
• +Tierexperimentelle Studien haben einen Übergang von Dronedaron und seinen Metaboliten in die Muttermilch gezeigt. Frauen sollten nicht stillen, wenn sie mit Multaq behandelt werden und für 7 Tage (etwa 5 Halbwertszeiten) nach der letzten Dosis. (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Das Sicherheitsprofil von Dronedaron 400 mg zweimal täglich bei Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) oder Vorhofflattern (VFL) basiert auf fünf placebokontrollierten Studien: ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO und DAFNE. Insgesamt wurden 6285 Patienten randomisiert und behandelt; 3282 Patienten erhielten Dronedaron 400 mg zweimal täglich und 2875 erhielten Placebo.
• +Das Sicherheitsprofil von Dronedaron 400 mg zweimal täglich bei Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) oder Vorhofflattern (VFL) basiert auf fünf placebokontrollierten Studien: ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO und DAFNE. Insgesamt wurden 6285 Patienten randomisiert und behandelt; 3282 Patienten erhielten Dronedaron 400 mg zweimal täglich und 2875 erhielten Placebo.
• -In klinischen Studien brachen 11,8 % der mit Dronedaron behandelten Patienten und 7,7 % der mit Placebo behandelten Patienten vorzeitig aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Der häufigste Grund für den Abbruch der Behandlung mit Multaq waren gastrointestinale Störungen (3,2 % der Patienten versus 1,8 % in der Placebo-Gruppe).
• +In klinischen Studien brachen 11,8 % der mit Dronedaron behandelten Patienten und 7,7 % der mit Placebo behandelten Patienten vorzeitig aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Der häufigste Grund für den Abbruch der Behandlung mit Multaq waren gastrointestinale Störungen (3,2 % der Patienten versus 1,8 % in der Placebo-Gruppe).
• -Die unerwünschten Wirkungen von Dronedaron 400 mg zweimal täglich bei VHF- oder VFL-Patienten sind nach Organsystemen geordnet und nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen, die zur Organklasse «Untersuchungen» gehören, werden getrennt beschrieben.
• +Die unerwünschten Wirkungen von Dronedaron 400 mg zweimal täglich bei VHF- oder VFL-Patienten sind nach Organsystemen geordnet und nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
• +Unerwünschte Wirkungen, die zur Organklasse "Untersuchungen" gehören, werden getrennt beschrieben.
• -Fälle von Herzinsuffizienz wurden ebenfalls nach der Markteinführung gemeldet (Häufigkeit nicht bekannt): siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Fälle von Herzinsuffizienz wurden ebenfalls nach der Markteinführung gemeldet (Häufigkeit nicht bekannt): siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankungen einschliesslich interstitielle Pneumopathien und Lungenfibrosen. In den 5 placebokontrollierten Studien zeigten 0,6 % der Patienten in der Dronedaron-Gruppe Lungenereignisse im Vergleich zu 0,8 % in der Placebo-Gruppe. Seit der Markteinführung von Multaq wurden Fälle mit interstitiellen Lungenerkrankungen einschliesslich interstitieller Pneumopathien und Lungenfibrosen berichtet (Häufigkeit unbekannt). Ein Teil der Patienten hatte vorher Amiodaron erhalten.
• +Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankungen einschliesslich interstitielle Pneumopathien und Lungenfibrosen. In den 5 placebokontrollierten Studien zeigten 0,6 % der Patienten in der Dronedaron-Gruppe Lungenereignisse im Vergleich zu 0,8 % in der Placebo-Gruppe. Seit der Markteinführung von Multaq wurden Fälle mit interstitiellen Lungenerkrankungen einschliesslich interstitieller Pneumopathien und Lungenfibrosen berichtet (Häufigkeit unbekannt). Ein Teil der Patienten hatte vorher Amiodaron erhalten.
• -Leber- und -Gallenerkrankungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Leber- und -Gallenerkrankungen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Des Weiteren treten folgende Labor- und EKG-Befunde sehr häufig (>1/10) auf unter Dronedaron 400 mg zweimal täglich:
• -·Plasmakreatininspiegel um ≥10 % erhöht, fünf Tage nach Behandlungsbeginn.
• -·QTc-Bazett-Intervall ist verlängert (>450 ms bei Männern, >470 ms bei Frauen).
• +Des Weiteren treten folgende Labor- und EKG-Befunde sehr häufig (>1/10) auf unter Dronedaron 400 mg zweimal täglich:
• +-Plasmakreatininspiegel um ≥10 % erhöht, fünf Tage nach Behandlungsbeginn.
• +-QTc-Bazett-Intervall ist verlängert (>450 ms bei Männern, >470 ms bei Frauen).
• -Die Patienten mussten zumindest einen Risikofaktor (Alter, Hypertonie, Diabetes, vorheriger Schlaganfall, Durchmesser des linken Atriums ≥50 mm oder LVEF <0,40) sowie dokumentierte Belege von VHF/VFL und Sinusrhythmus während der letzten 6 Monate aufweisen. Patienten konnten sich im VHF/VFL oder nach spontaner oder medizinischer Konversion jeglicher Methode im Sinusrhythmus befinden.
• -4628 Patienten wurden randomisiert und wurden bis zu maximal 30 Monaten (Follow-up im Mittel: 22 Monate) entweder mit Dronedaron 400 mg zweimal täglich (2301 Patienten) oder Placebo (2327 Patienten) zusätzlich zur konventionellen Therapie behandelt. Letztere schloss Betablocker (71 %), ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (69 %), Digitalis (14 %), Calcium-Antagonisten (14 %), Statine (39 %), orale Antikoagulanzien (60 %), dauerhafte Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (5 %) und/oder Diuretika (54 %) ein.
• +Die Patienten mussten zumindest einen Risikofaktor (Alter, Hypertonie, Diabetes, vorheriger Schlaganfall, Durchmesser des linken Atriums ≥50 mm oder LVEF <0,40) sowie dokumentierte Belege von VHF/VFL und Sinusrhythmus während der letzten 6 Monate aufweisen. Patienten konnten sich im VHF/VFL oder nach spontaner oder medizinischer Konversion jeglicher Methode im Sinusrhythmus befinden.
• +4628 Patienten wurden randomisiert und wurden bis zu maximal 30 Monaten (Follow-up im Mittel: 22 Monate) entweder mit Dronedaron 400 mg zweimal täglich (2301 Patienten) oder Placebo (2327 Patienten) zusätzlich zur konventionellen Therapie behandelt. Letztere schloss Betablocker (71 %), ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (69 %), Digitalis (14 %), Calcium-Antagonisten (14 %), Statine (39 %), orale Antikoagulanzien (60 %), dauerhafte Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (5 %) und/oder Diuretika (54 %) ein.
• -Das Alter der Patienten lag zwischen 23 und 97 Jahre und 42 % waren über 75 Jahre alt. 47 % der Patienten waren weiblich und sie waren in der Mehrzahl Kaukasier (89 %).
• -Ein Grossteil wies eine Hypertonie (86 %) und eine strukturelle Herzerkrankung (60 %) auf (dies schliesst die koronare Herzkrankheit: 30 %, kongestive Herzinsuffizienz: 30 %, linksventrikuläre Dysfunktion mit LVEF < 45 %: 12 % ein). 25 % hatten bei Studieneinschluss Vorhofflimmern.
• -Dronedaron verringerte das Auftreten von Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Tod jeglicher Ursache um 24,2 % im Vergleich zu Placebo (p = 2 x 10-8).
• +Das Alter der Patienten lag zwischen 23 und 97 Jahre und 42 % waren über 75 Jahre alt. 47 % der Patienten waren weiblich und sie waren in der Mehrzahl Kaukasier (89 %).
• +Ein Grossteil wies eine Hypertonie (86 %) und eine strukturelle Herzerkrankung (60 %) auf (dies schliesst die koronare Herzkrankheit: 30 %, kongestive Herzinsuffizienz: 30 %, linksventrikuläre Dysfunktion mit LVEF < 45 %: 12 % ein). 25 % hatten bei Studieneinschluss Vorhofflimmern.
• +Dronedaron verringerte das Auftreten von Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Tod jeglicher Ursache um 24,2 % im Vergleich zu Placebo (p = 2 x 10-8).
• -Abbildung 1 – Kumulative Inzidenz nach Kaplan-Meier, von der Randomisierung bis zur ersten Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Tod jeglicher Ursache
• +Abbildung 1 – Kumulative Inzidenz nach Kaplan-Meier, von der Randomisierung bis zur ersten Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Tod jeglicher Ursache
• -Abbildung 2 – Schätzer für das relative Risiko (Dronedaron 400 mg zweimal täglich gegenüber Placebo) für die erste Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Tod jeglicher Ursache bezogen auf ausgewählte Basischarakteristika mit 95 % Konfidenzintervall (KI)
• +Abbildung 2 – Schätzer für das relative Risiko (Dronedaron 400 mg zweimal täglich gegenüber Placebo) für die erste Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Tod jeglicher Ursache bezogen auf ausgewählte Basischarakteristika mit 95 % Konfidenzintervall (KI)
• -Ähnliche Ergebnisse wurden bei der Häufigkeit kardiovaskulärer Hospitalisierung mit einer Risikoreduzierung von 25,5 % (p = 9 x 10-9) erzielt.
• -Zwar steht die Senkung der Hospitalisierungen wegen VHF im Vordergrund; Dronedaron senkt aber mit 14,5 % auch signifikant im Vergleich zu Placebo (p = 0,0162) das Risiko erstmaliger kardiovaskulär bedingter, aber nicht VHF/VFL-bedingter Hospitalisierung.
• -Die Dronedaron-Gruppe zeigte ausserdem eine niedrigere Hospitalisierungsrate wegen Verschlechterung einer kongestiven Herzinsuffizienz [3,4 % gegenüber 4,0 % (Placebo)], Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris [2,1 % gegenüber 2,6 % (Placebo)] sowie einer TIA oder eines Schlaganfalls [1,2 % gegenüber 1,5 % (Placebo)].
• -Die Hospitalisierungsraten wegen ausgeprägter Blutung [0,9 % gegenüber 1 % (Placebo)], Synkope [0,9 % gegenüber 1 % (Placebo)] oder ventrikulärer Arrhythmie (einschliesslich Extrasystolen, Tachykardie, Flimmern und anderer ventrikulärer Arrhythmien) [0,4 % gegenüber 0,3 % (Placebo)] waren in beiden Gruppen ähnlich.
• -Ausserdem lag die gesamte Hospitalisierungsdauer unter Dronedaron unter der Dauer bei Gabe von Placebo [9995 Behandlungstage gegenüber 13 986 (Placebo)]; vor allem die intensivmedizinischen/kardiologischen Behandlungstage wegen kardiovaskulärer Probleme wurden deutlich reduziert (47 %).
• -In der Dronedaron-Gruppe 400 mg zweimal täglich traten weniger Todesfälle auf [n = 116 gegenüber 139 (Placebo), was einer Risikosenkung von 15,6 %, p = 0,176 entspricht]. Das Risiko, an kardiovaskulärer Ursache zu versterben, wurde um 30,2 % gesenkt [p = 0,025; 2,8 % gegenüber 4,0 % (Placebo)]. Hauptursache dieser Beobachtung war das um 59,5 % gesenkte Risiko, am plötzlichen Herztod zu versterben [p = 0,0031; 0,6 % gegenüber 1,5 % (Placebo)], sowie das um 38,3 % gesenkte Risiko, im Rahmen eines Schlaganfalls zu versterben [p = 0,2021; 0,5 % gegenüber 0,8 % (Placebo)].
• +Ähnliche Ergebnisse wurden bei der Häufigkeit kardiovaskulärer Hospitalisierung mit einer Risikoreduzierung von 25,5 % (p = 9 x 10-9) erzielt.
• +Zwar steht die Senkung der Hospitalisierungen wegen VHF im Vordergrund; Dronedaron senkt aber mit 14,5 % auch signifikant im Vergleich zu Placebo (p = 0,0162) das Risiko erstmaliger kardiovaskulär bedingter, aber nicht VHF/VFL-bedingter Hospitalisierung.
• +Die Dronedaron-Gruppe zeigte ausserdem eine niedrigere Hospitalisierungsrate wegen Verschlechterung einer kongestiven Herzinsuffizienz [3,4 % gegenüber 4,0 % (Placebo)], Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris [2,1 % gegenüber 2,6 % (Placebo)] sowie einer TIA oder eines Schlaganfalls [1,2 % gegenüber 1,5 % (Placebo)].
• +Die Hospitalisierungsraten wegen ausgeprägter Blutung [0,9 % gegenüber 1 % (Placebo)], Synkope [0,9 % gegenüber 1 % (Placebo)] oder ventrikulärer Arrhythmie (einschliesslich Extrasystolen, Tachykardie, Flimmern und anderer ventrikulärer Arrhythmien) [0,4 % gegenüber 0,3 % (Placebo)] waren in beiden Gruppen ähnlich.
• +Ausserdem lag die gesamte Hospitalisierungsdauer unter Dronedaron unter der Dauer bei Gabe von Placebo [9995 Behandlungstage gegenüber 13 986 (Placebo)]; vor allem die intensivmedizinischen/kardiologischen Behandlungstage wegen kardiovaskulärer Probleme wurden deutlich reduziert (47 %).
• +In der Dronedaron-Gruppe 400 mg zweimal täglich traten weniger Todesfälle auf [n = 116 gegenüber 139 (Placebo), was einer Risikosenkung von 15,6 %, p = 0,176 entspricht]. Das Risiko, an kardiovaskulärer Ursache zu versterben, wurde um 30,2 % gesenkt [p = 0,025; 2,8 % gegenüber 4,0 % (Placebo)]. Hauptursache dieser Beobachtung war das um 59,5 % gesenkte Risiko, am plötzlichen Herztod zu versterben [p = 0,0031; 0,6 % gegenüber 1,5 % (Placebo)], sowie das um 38,3 % gesenkte Risiko, im Rahmen eines Schlaganfalls zu versterben [p = 0,2021; 0,5 % gegenüber 0,8 % (Placebo)].
• -Abbildung 3 – Kumulative Inzidenz nach Kaplan-Meier; von der Randomisierung bis zum Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursache während der Studie
• +Abbildung 3 – Kumulative Inzidenz nach Kaplan-Meier; von der Randomisierung bis zum Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursache während der Studie
• -Abbildung 4 – Kumulative Inzidenz nach Kaplan-Meier der Fälle von plötzlichem Herztod während der Studie
• +Abbildung 4 – Kumulative Inzidenz nach Kaplan-Meier der Fälle von plötzlichem Herztod während der Studie
• -In EURIDIS und ADONIS wurden insgesamt 1237 Patienten mit einer vorherigen VHF- oder VFL-Episode für eine ambulante Behandlung randomisiert und entweder mit Dronedaron 400 mg zweimal täglich (n = 828) oder Placebo (n = 409) zusätzlich zur konventionellen Therapie behandelt (einschliesslich oraler Antikoagulanzien, Betablockern, ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmern, Diuretika, Statinen, Digitalis und Calcium-Antagonisten). Die Patienten hatten mindestens eine durch EKG nachgewiesene VHF- oder VFL-Episode während der letzten 3 Monate, waren seit mindestens einer Stunde im Sinusrhythmus und wurden während 12 Monaten beobachtet.
• -Das Alter der Patienten lag zwischen 20 und 88 Jahren, mit einer Mehrzahl an Kaukasiern (97 %) und männlichen Patienten (69 %). Die häufigsten Begleiterkrankungen waren Hypertonie (56,8 %) und strukturelle Herzerkrankungen (41,5 %) einschliesslich koronarer Herzerkrankung (21,8 %).
• -Sowohl in den gepoolten Daten aus EURIDIS und ADONIS als auch in den einzelnen Studien selbst verzögerte Dronedaron durchgängig die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten von VHF/VFL (primärer Endpunkt). Im Vergleich zu Placebo senkte Dronedaron das Risiko des ersten Wiederauftretens von VHF/VFL während der 12-monatigen Studiendauer um 25,5 % (p = 0,00007). Die durchschnittliche Zeit (Median) von der Randomisierung bis zum ersten Wiederauftreten von VHF oder VFL war 116 Tage, d.h. 2,2-fach länger als in der Placebo-Gruppe (53 Tage). Die Mehrzahl (60 %) der ersten Rückfälle waren klinisch symptomatisch. Unter Dronedaron verlängerte sich in beiden Studien ebenfalls der Zeitraum bis zum ersten symptomatischen Wiederauftreten von VHF oder VFL (p = 0,0003). Unter Dronedaron 400 mg zweimal täglich lag der Anteil an Patienten, bei denen nach einem Jahr noch kein symptomatisches Wiederauftreten von VHF oder VFL zu verzeichnen war, bei 62,3 %.
• -Bei DAFNE wurde vor der Kardioversion mit Dronedaron begonnen; das Wiederauftreten von VHF, welches durch transtelefonisches elektrokardiographisches 12-Kanal-Monitoring (TTEM) diagnostiziert wurde, lag für Dronedaron 400 mg zweimal täglich bei 60 Tagen gegenüber 5 Tagen in der Placebo-Gruppe. Dronedaron 400 mg zweimal täglich senkte das Risiko für das erste Wiederauftreten von VHF während der 6-monatigen Studienzeit im Vergleich zu den Ergebnissen unter Placebo um 55 % (p = 0,001).
• +In EURIDIS und ADONIS wurden insgesamt 1237 Patienten mit einer vorherigen VHF- oder VFL-Episode für eine ambulante Behandlung randomisiert und entweder mit Dronedaron 400 mg zweimal täglich (n = 828) oder Placebo (n = 409) zusätzlich zur konventionellen Therapie behandelt (einschliesslich oraler Antikoagulanzien, Betablockern, ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmern, Diuretika, Statinen, Digitalis und Calcium-Antagonisten). Die Patienten hatten mindestens eine durch EKG nachgewiesene VHF- oder VFL-Episode während der letzten 3 Monate, waren seit mindestens einer Stunde im Sinusrhythmus und wurden während 12 Monaten beobachtet.
• +Das Alter der Patienten lag zwischen 20 und 88 Jahren, mit einer Mehrzahl an Kaukasiern (97 %) und männlichen Patienten (69 %). Die häufigsten Begleiterkrankungen waren Hypertonie (56,8 %) und strukturelle Herzerkrankungen (41,5 %) einschliesslich koronarer Herzerkrankung (21,8 %).
• +Sowohl in den gepoolten Daten aus EURIDIS und ADONIS als auch in den einzelnen Studien selbst verzögerte Dronedaron durchgängig die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten von VHF/VFL (primärer Endpunkt). Im Vergleich zu Placebo senkte Dronedaron das Risiko des ersten Wiederauftretens von VHF/VFL während der 12-monatigen Studiendauer um 25,5 % (p = 0,00007). Die durchschnittliche Zeit (Median) von der Randomisierung bis zum ersten Wiederauftreten von VHF oder VFL war 116 Tage, d.h. 2,2-fach länger als in der Placebo-Gruppe (53 Tage). Die Mehrzahl (60 %) der ersten Rückfälle waren klinisch symptomatisch. Unter Dronedaron verlängerte sich in beiden Studien ebenfalls der Zeitraum bis zum ersten symptomatischen Wiederauftreten von VHF oder VFL (p = 0,0003). Unter Dronedaron 400 mg zweimal täglich lag der Anteil an Patienten, bei denen nach einem Jahr noch kein symptomatisches Wiederauftreten von VHF oder VFL zu verzeichnen war, bei 62,3 %.
• +Bei DAFNE wurde vor der Kardioversion mit Dronedaron begonnen; das Wiederauftreten von VHF, welches durch transtelefonisches elektrokardiographisches 12-Kanal-Monitoring (TTEM) diagnostiziert wurde, lag für Dronedaron 400 mg zweimal täglich bei 60 Tagen gegenüber 5 Tagen in der Placebo-Gruppe. Dronedaron 400 mg zweimal täglich senkte das Risiko für das erste Wiederauftreten von VHF während der 6-monatigen Studienzeit im Vergleich zu den Ergebnissen unter Placebo um 55 % (p = 0,001).
• -25 Patienten der Dronedaron-Gruppe (8,1 %) verstarben; in der Placebo-Gruppe waren es 12 (3,8 %), (RR 2,13; KI 95 %: 1,07 bis 4,25; p = 0,027). Hauptsächliche Todesursache war die Verschlechterung einer Herzinsuffizienz. Ausserdem wurden in der Dronedaron-Gruppe auch mehr Hospitalisierungen aus kardiovaskulären Gründen nötig (71 gegenüber 51 unter Placebo) (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Patientenpopulationen, die für die ANDROMEDA- und ATHENA-Studien rekrutiert wurden, waren signifikant unterschiedlich. Patienten der ANDROMEDA-Studie litten unter relativ schwerer Herzinsuffizienz und waren schon wegen Verschlechterung der Symptome ihrer Herzinsuffizienz, vor allem wegen Dyspnoe, hospitalisiert oder fachärztlich vorgestellt worden. Ihr klinischer Zustand hatte sich evtl. zum Zeitpunkt ihres Einschlusses in die Studie gebessert; im Weiteren waren sie aber durch den Verlauf ihrer Dekompensation charakterisiert. Patienten der ANDROMEDA-Studie waren hauptsächlich in den Stadien NYHA II (40 %) und III (57 %); nur 38 % wiesen in der Vorgeschichte ein Vorhofflimmern oder Vorhofflattern (VHF/VFL) auf (25 % hatten VHF zum Zeitpunkt der Randomisierung). Auf der anderen Seite hatten in der ATHENA-Studie 71 % der Patienten keine Herzinsuffizienz, 25 % der Teilnehmer waren dem NYHA-Stadium I oder II zuzuordnen und nur 4 % dem Stadium NYHA III. Hier hatten alle Patienten VHF/VFL in der Anamnese.
• +25 Patienten der Dronedaron-Gruppe (8,1 %) verstarben; in der Placebo-Gruppe waren es 12 (3,8 %), (RR 2,13; KI 95 %: 1,07 bis 4,25; p = 0,027). Hauptsächliche Todesursache war die Verschlechterung einer Herzinsuffizienz. Ausserdem wurden in der Dronedaron-Gruppe auch mehr Hospitalisierungen aus kardiovaskulären Gründen nötig (71 gegenüber 51 unter Placebo) (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Die Patientenpopulationen, die für die ANDROMEDA- und ATHENA-Studien rekrutiert wurden, waren signifikant unterschiedlich. Patienten der ANDROMEDA-Studie litten unter relativ schwerer Herzinsuffizienz und waren schon wegen Verschlechterung der Symptome ihrer Herzinsuffizienz, vor allem wegen Dyspnoe, hospitalisiert oder fachärztlich vorgestellt worden. Ihr klinischer Zustand hatte sich evtl. zum Zeitpunkt ihres Einschlusses in die Studie gebessert; im Weiteren waren sie aber durch den Verlauf ihrer Dekompensation charakterisiert. Patienten der ANDROMEDA-Studie waren hauptsächlich in den Stadien NYHA II (40 %) und III (57 %); nur 38 % wiesen in der Vorgeschichte ein Vorhofflimmern oder Vorhofflattern (VHF/VFL) auf (25 % hatten VHF zum Zeitpunkt der Randomisierung). Auf der anderen Seite hatten in der ATHENA-Studie 71 % der Patienten keine Herzinsuffizienz, 25 % der Teilnehmer waren dem NYHA-Stadium I oder II zuzuordnen und nur 4 % dem Stadium NYHA III. Hier hatten alle Patienten VHF/VFL in der Anamnese.
• -Die PALLAS-Studie war eine randomisierte placebokontrollierte Studie zur Untersuchung des klinischen Nutzens von Dronedaron (400 mg zweimal täglich) zusätzlich zur Standardtherapie bei Patienten mit permanentem VHF und kardiovaskulären Risikofaktoren (ca. 68 % der Patienten zeigten eine Herzinsuffizienz, 41 % eine koronare Herzkrankheit, 28 % einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke in der Vorgeschichte, 21 % eine linksventrikuläre systolische Ejektionsfraktion von ≤40 % und 18 % der Patienten im Alter von ≥75 Jahren litten an Diabetes und Hypertonie). Die Studie musste nach der Randomisierung von 3236 Patienten aufgrund eines signifikant erhöhten Auftretens von Herzinsuffizienz (HR 2,16: 1,57 – 2,98), Schlaganfall (HR 2,32: 1,11 – 4,88) und kardiovaskulär bedingtem Tod (HR 2,11: 1,00 – 4,49) in der Dronedaron-Gruppe vorzeitig abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen» sowie «Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise»).
• +Die PALLAS-Studie war eine randomisierte placebokontrollierte Studie zur Untersuchung des klinischen Nutzens von Dronedaron (400 mg zweimal täglich) zusätzlich zur Standardtherapie bei Patienten mit permanentem VHF und kardiovaskulären Risikofaktoren (ca. 68 % der Patienten zeigten eine Herzinsuffizienz, 41 % eine koronare Herzkrankheit, 28 % einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke in der Vorgeschichte, 21 % eine linksventrikuläre systolische Ejektionsfraktion von ≤40 % und 18 % der Patienten im Alter von ≥75 Jahren litten an Diabetes und Hypertonie). Die Studie musste nach der Randomisierung von 3236 Patienten aufgrund eines signifikant erhöhten Auftretens von Herzinsuffizienz (HR 2,16: 1,57 – 2,98), Schlaganfall (HR 2,32: 1,11 – 4,88) und kardiovaskulär bedingtem Tod (HR 2,11: 1,00 – 4,49) in der Dronedaron-Gruppe vorzeitig abgebrochen werden (siehe "Kontraindikationen" sowie "Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise" ).
• -Dronedaron wird, mit der Mahlzeit eingenommen, gut resorbiert (mindestens 70 %). Aufgrund des First-Pass-Effekts beträgt jedoch die absolute Bioverfügbarkeit von Dronedaron 15 % (zusammen mit Mahlzeiten eingenommen). Mit der Mahlzeit eingenommen steigt die Bioverfügbarkeit um einen durchschnittlichen Faktor von 2 bis 4. Nach oraler Gabe mit der Mahlzeit wird die höchste Plasmakonzentration von Dronedaron und seinem zirkulierenden, aktiven Hauptmetaboliten (N-Debutyl-Metabolit) innerhalb von 3 bis 6 Stunden erreicht. Nach wiederholter Gabe von 400 mg, zweimal täglich, wird der Steady-State innerhalb von 4 bis 8 Tagen Behandlungsdauer erreicht und das mittlere Akkumulationsverhältnis von Dronedaron reicht von 2,6 bis 4,5. Der Mittelwert Cmax von Dronedaron beträgt im Steady-State 84–147 ng/ml und die Exposition gegenüber dem N-Debutyl-Hauptmetaboliten ist vergleichbar mit jener gegenüber der Ausgangsverbindung. Die Pharmakokinetik von Dronedaron und seines N-Debutyl-Metaboliten weicht leicht von der Dosisproportionalität ab: Eine Verdopplung der Dosierung ergibt ungefähr eine 2,5- bis 3,0-fache Steigerung hinsichtlich Cmax und AUC.
• +Dronedaron wird, mit der Mahlzeit eingenommen, gut resorbiert (mindestens 70 %). Aufgrund des First-Pass-Effekts beträgt jedoch die absolute Bioverfügbarkeit von Dronedaron 15 % (zusammen mit Mahlzeiten eingenommen). Mit der Mahlzeit eingenommen steigt die Bioverfügbarkeit um einen durchschnittlichen Faktor von 2 bis 4. Nach oraler Gabe mit der Mahlzeit wird die höchste Plasmakonzentration von Dronedaron und seinem zirkulierenden, aktiven Hauptmetaboliten (N-Debutyl-Metabolit) innerhalb von 3 bis 6 Stunden erreicht. Nach wiederholter Gabe von 400 mg, zweimal täglich, wird der Steady-State innerhalb von 4 bis 8 Tagen Behandlungsdauer erreicht und das mittlere Akkumulationsverhältnis von Dronedaron reicht von 2,6 bis 4,5. Der Mittelwert Cmax von Dronedaron beträgt im Steady-State 84–147 ng/ml und die Exposition gegenüber dem N-Debutyl-Hauptmetaboliten ist vergleichbar mit jener gegenüber der Ausgangsverbindung. Die Pharmakokinetik von Dronedaron und seines N-Debutyl-Metaboliten weicht leicht von der Dosisproportionalität ab: Eine Verdopplung der Dosierung ergibt ungefähr eine 2,5- bis 3,0-fache Steigerung hinsichtlich Cmax und AUC.
• -Die In-vitro Plasmaproteinbindung von Dronedaron und seines N-Debutyl-Metaboliten beträgt >98 % und kann nicht gesättigt werden. Beide Verbindungen binden hauptsächlich an Albumin. Nach intravenöser Gabe (i.v.) reicht das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) von 1200 bis 1400 l.
• +Die In-vitro Plasmaproteinbindung von Dronedaron und seines N-Debutyl-Metaboliten beträgt >98 % und kann nicht gesättigt werden. Beide Verbindungen binden hauptsächlich an Albumin. Nach intravenöser Gabe (i.v.) reicht das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) von 1200 bis 1400 l.
• -Dronedaron wird umfangreich metabolisiert, hauptsächlich durch CYP3A4 (siehe «Interaktionen»). Der Hauptstoffwechselweg schliesst eine N-Debutylierung ein, um den hauptsächlichen zirkulierenden, aktiven Metaboliten zu bilden, gefolgt von Oxidation, oxidativer Desaminierung, wobei sich der inaktive Propionsäure-Metabolit bildet, gefolgt von Oxidation und direkter Oxidation. Monoaminoxidasen tragen teilweise zum Metabolismus des aktiven Dronedaron-Metaboliten bei. Der N-Debutyl-Metabolit ist pharmakodynamisch aktiv, ist aber um das 3- bis 10-Fache geringer wirksam als Dronedaron.
• +Dronedaron wird umfangreich metabolisiert, hauptsächlich durch CYP3A4 (siehe "Interaktionen" ). Der Hauptstoffwechselweg schliesst eine N-Debutylierung ein, um den hauptsächlichen zirkulierenden, aktiven Metaboliten zu bilden, gefolgt von Oxidation, oxidativer Desaminierung, wobei sich der inaktive Propionsäure-Metabolit bildet, gefolgt von Oxidation und direkter Oxidation. Monoaminoxidasen tragen teilweise zum Metabolismus des aktiven Dronedaron-Metaboliten bei. Der N-Debutyl-Metabolit ist pharmakodynamisch aktiv, ist aber um das 3- bis 10-Fache geringer wirksam als Dronedaron.
• -Nach oraler Gabe werden ungefähr 6% der markierten Dosis über den Urin hauptsächlich als Metabolite ausgeschieden (es wird keine unveränderte Verbindung über den Urin ausgeschieden) und 84 % werden hauptsächlich als Metabolite über die Fäzes ausgeschieden. Nach i.v.-Gabe variiert die Plasmaclearance von Dronedaron von 130 bis 150 l/h. Die terminale Eliminierungshalbwertszeit von Dronedaron liegt bei 25–30 Stunden und die seines N-Debutyl-Metaboliten bei ungefähr 20–25 Stunden. Bei Patienten sind Dronedaron und sein Metabolit innerhalb von 2 Wochen nach der Beendigung einer Behandlung mit zweimal täglich 400 mg komplett aus dem Plasma eliminiert.
• +Nach oraler Gabe werden ungefähr 6% der markierten Dosis über den Urin hauptsächlich als Metabolite ausgeschieden (es wird keine unveränderte Verbindung über den Urin ausgeschieden) und 84 % werden hauptsächlich als Metabolite über die Fäzes ausgeschieden. Nach i.v.-Gabe variiert die Plasmaclearance von Dronedaron von 130 bis 150 l/h. Die terminale Eliminierungshalbwertszeit von Dronedaron liegt bei 25–30 Stunden und die seines N-Debutyl-Metaboliten bei ungefähr 20–25 Stunden. Bei Patienten sind Dronedaron und sein Metabolit innerhalb von 2 Wochen nach der Beendigung einer Behandlung mit zweimal täglich 400 mg komplett aus dem Plasma eliminiert.
• -Bei weiblichen Patienten ist die Exposition gegenüber Dronedaron im Mittel 30 % höher als bei männlichen Patienten.
• +Bei weiblichen Patienten ist die Exposition gegenüber Dronedaron im Mittel 30 % höher als bei männlichen Patienten.
• -Von der Gesamtzahl aller Patienten in den klinischen Studien mit Dronedaron waren 73 % 65 Jahre oder älter und 34 % waren 75 Jahre oder älter. Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, zeigten eine 23 % höhere Dronedaron-Exposition als Patienten, die jünger als 65 Jahre waren.
• +Von der Gesamtzahl aller Patienten in den klinischen Studien mit Dronedaron waren 73 % 65 Jahre oder älter und 34 % waren 75 Jahre oder älter. Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, zeigten eine 23 % höhere Dronedaron-Exposition als Patienten, die jünger als 65 Jahre waren.
• -Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ist die Exposition gegenüber Gesamt-Dronedaron und nichtgebundenem Dronedaron um das 1,3 bzw. 2-Fache erhöht. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten ist allerdings um den Faktor 1,6 bis 1,9 erniedrigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Der Einfluss einer stark eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Dronedaron wurde nicht untersucht (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ist die Exposition gegenüber Gesamt-Dronedaron und nichtgebundenem Dronedaron um das 1,3 bzw. 2-Fache erhöht. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten ist allerdings um den Faktor 1,6 bis 1,9 erniedrigt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Der Einfluss einer stark eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Dronedaron wurde nicht untersucht (siehe "Kontraindikationen" ).
• -An den klinischen Studien nahmen auch Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion teil. Da Dronedaron nur in sehr geringem Masse renal ausgeschieden wird, konnten bei diesen Patienten keine pharmakokinetischen Veränderungen festgestellt werden, auch nicht bei solchen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +An den klinischen Studien nahmen auch Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion teil. Da Dronedaron nur in sehr geringem Masse renal ausgeschieden wird, konnten bei diesen Patienten keine pharmakokinetischen Veränderungen festgestellt werden, auch nicht bei solchen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In 2-jährigen oralen Karzinogenitätsstudien war die höchste Dronedaron-Dosierung über 24 Monate 70 mg/kg/Tag bei Ratten und 300 mg/kg/Tag bei Mäusen.
• +In 2-jährigen oralen Karzinogenitätsstudien war die höchste Dronedaron-Dosierung über 24 Monate 70 mg/kg/Tag bei Ratten und 300 mg/kg/Tag bei Mäusen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -In der Originalverpackung bei 15-30 °C lagern.
• +In der Originalverpackung bei 15-30 °C lagern.