• -AMZV
• -Wirkstoff. Prucalopridsuccinat.
• +Wirkstoff: Prucalopridsuccinat.
• -Bei Männern liegen bisher keine ausreichenden Daten zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Resolor vor.
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 1 Tablette Resolor 1 mg einmal täglich. Bei nicht ausreichender Wirksamkeit kann die Dosis auf einmal täglich 2 mg Resolor gesteigert werden.
• +Die empfohlene Initialdosis beträgt 1 Tablette Resolor 1 mg einmal täglich. Bei nicht ausreichender Wirksamkeit kann die Dosis auf einmal täglich 2 mg Resolor gesteigert werden.
• -Spezielle Populationen
• +Aufgrund des spezifischen Wirkungsmechanismus von Prucaloprid (Stimulation der propulsiven Motilität) ist eine erhöhte Wirksamkeit durch Überschreiten der täglichen Dosis von 2 mg nicht zu erwarten.
• +Spezielle Dosierungsempfehlungen:
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die Dosis für Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <50 ml/Min./1,73 m²) beträgt 1 mg täglich. Bei Patienten mit leichtgradiger Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die Dosis für Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <50 ml/Min./1,73 m2) beträgt 1 mg täglich. Bei Patienten mit leichtgradiger Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz ist Resolor kontraindiziert.
• -Aufgrund des spezifischen Wirkungsmechanismus von Prucaloprid (Stimulation der propulsiven Motilität) ist eine erhöhte Wirksamkeit durch Überschreiten der täglichen Dosis von 2 mg nicht zu erwarten.
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -dialysepflichtige Niereninsuffizienz.
• -Schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C).
• -Darmperforation.
• -Schwere Entzündungen des Intestinaltraktes wie z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder toxisches Megakolon/Megarektum.
• -Obstruktiver Ileus, Darmobstruktion aufgrund organischer oder funktioneller Darmveränderungen.
• +·Obstruktiver Ileus, Darmobstruktion aufgrund organischer oder funktioneller Darmveränderungen
• +·schwere Entzündungen des Intestinaltraktes wie z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder toxisches Megakolon/Megarektum
• +·Darmperforation
• +·schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C)
• +·dialysepflichtige Niereninsuffizienz
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
• -Studien bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der Art der Elimination von Prucaloprid (überwiegend unverändert renal) sind Veränderun­gen der Plasmakonzentrationen bei beeinträchtigter Leberfunktion zwar unwahrscheinlich, können mangels Daten aber nicht ausgeschlossen werden.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten daher mit besonderer Vorsicht behandelt werden.
• -Patienten mit schweren oder klinisch instabilen Begleiterkrankungen (z.B. Leber-, kardiovaskulären oder Lungenkrankheiten, neurologischen oder psychiatrischen Störungen, Malignomen oder AIDS, endokrinen Störungen) wurden nicht untersucht. Daher sollten solche Patienten unter besonderer Vorsicht behandelt werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit koronarer Herzerkrankung, da ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse aufgrund der bisherigen Datenlage nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
• -Insbesondere kann mangels entsprechender Phase III-Daten trotz negativer QT-Studie (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen») auch nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten mit Arrhythmien oder anderen kardialen Erkrankungen in der Anamnese die Einnahme von Prucaloprid mit dem Risiko von QT-Verlängerungen und ventrikulären Arrhythmien verbunden sein könnte.
• -In den klinischen Studien wurden unter Placebo, 1 mg, 2 mg und 4 mg Prucaloprid von 0,7%, 1%, 0,7% bzw. 1,9% der Patienten Palpitationen angegeben. Die Mehrzahl der Patienten setzte die Einnahme von Prucaloprid dennoch fort. Bei Neuauftreten von Palpitationen sollte der Patient seinen Arzt konsultieren.
• -Resolor kann im Rahmen einer überschiessenden Reaktion zu Diarrhöen führen. Bei schwerer Diarrhö kann die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva eingeschränkt sein; die zusätzliche Anwendung kontrazeptiver Barriere-Methoden wird empfohlen (siehe auch Fachinformation des Kontrazeptivums).
• +Studien bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der Art der Elimination von Prucaloprid (überwiegend unverändert renal) sind Veränderungen der Plasmakonzentrationen bei beeinträchtigter Leberfunktion zwar unwahrscheinlich, können mangels Daten aber nicht ausgeschlossen werden. Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten daher mit besonderer Vorsicht behandelt werden.
• +Patienten mit schweren oder klinisch instabilen Begleiterkrankungen (z.B. Leber-, kardiovaskulären oder Lungenkrankheiten, neurologischen oder psychiatrischen Störungen, Malignomen oder AIDS, endokrinen Störungen) wurden nicht untersucht. Daher sollten solche Patienten unter besonderer Vorsicht behandelt werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit koronarer Herzerkrankung, da ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse aufgrund der bisherigen Datenlage nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann. Insbesondere kann mangels entsprechender Phase III-Daten trotz negativer QT-Studie (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen») auch nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten mit Arrhythmien oder anderen kardialen Erkrankungen in der Anamnese die Einnahme von Prucaloprid mit dem Risiko von QT-Verlängerungen und ventrikulären Arrhythmien verbunden sein könnte.
• +In den klinischen Studien wurden unter Placebo, 1 mg, 2 mg und 4 mg Prucaloprid von 0,7%, 1%, 0,7% bzw. 1,9% der Patienten Palpitationen angegeben. Die Mehrzahl der Patienten setzte die Einnahme von Prucaloprid dennoch fort. Bei Neuauftreten von Palpitationen sollte der Patient seinen Arzt konsultieren.
• +Resolor kann im Rahmen einer überschiessenden Reaktion zu Diarrhöen führen. Bei schwerer Diarrhöe kann die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva eingeschränkt sein; die zusätzliche Anwendung kontrazeptiver Barriere-Methoden wird empfohlen (siehe auch Fachinformation des Kontrazeptivums).
• -In vitro Daten weisen darauf hin, dass Prucaloprid bezüglich metabolisierender Enzyme ein geringes Interaktionspotential aufweist, und es ist nicht zu erwarten, dass die therapeutischen Konzentrationen von Prucaloprid den CYP-abhängigen Metabolismus von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln beeinflussen. Obwohl Prucaloprid ein schwaches Substrat für p-Glykoprotein (P-gp) sein kann, ist es in therapeutischen Konzentrationen kein klinisch relevanter Inhibitor von P-gp.
• -Prucaloprid unterliegt zu einem relevanten Anteil einer aktiven tubulären Sekretion in der Niere. Die dabei beteiligten genauen Mechanismen sind nicht bekannt.
• -Interaktionen mit anderen aktiv tubulär sezernierten Arzneimitteln können daher nicht ausgeschlossen werden.
• -Einfluss von Prucaloprid auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Studien an gesunden Probanden zeigten, dass Prucalo­prid keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Warfarin, Digoxin, Alkohol und Paroxetin hatte. Eine geringe Erhöhung (30%) der Plasmakonzentration von Erythromycin trat während gleichzeitiger Prucaloprid-Behandlung auf. Der Mechanismus für diese Interaktion ist nicht bekannt. Interaktionsstudien mit den Antikoagulantien Acenocoumarol und Phenprocoumon wurden nicht durchgeführt.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +In vitro Daten deuten darauf hin, dass Prucaloprid bezüglich metabolisierender Enzyme ein geringes Interaktionspotential aufweist, und es ist nicht zu erwarten, dass die therapeutischen Konzentrationen von Prucaloprid den CYP-abhängigen Metabolismus von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
• +Prucaloprid ist in vitro ein Substrat für p-Glykoprotein (P-gp) und BCRP, nicht aber für OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATK2-K, BSEP und MRP2. In therapeutischen Konzentrationen ist Prucaloprid vermutlich kein klinisch relevanter Inhibitor dieser Transportproteine.
• +Prucaloprid unterliegt zu einem relevanten Anteil einer aktiven tubulären Sekretion in der Niere. Die dabei beteiligten genauen Mechanismen sind nicht bekannt. Interaktionen mit anderen aktiv tubulär sezernierten Arzneimitteln können daher nicht ausgeschlossen werden.
• +Einfluss von Prucaloprid auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Studien an gesunden Probanden zeigten, dass Prucaloprid keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Warfarin, Digoxin, Alkohol und Paroxetin hatte. Eine geringe Erhöhung (30%) der Plasmakonzentration von Erythromycin trat während gleichzeitiger Prucaloprid-Behandlung auf. Der Mechanismus für diese Interaktion ist nicht bekannt.
• +Interaktionsstudien mit den Antikoagulantien Acenocoumarol und Phenprocoumon wurden nicht durchgeführt.
• -Aufgrund des Wirkungsmechanismus ist davon auszugehen, dass atropinähnliche Substanzen die via 5-HAT 4 -Rezeptor vermittelte Wirkung von Prucaloprid reduzieren können. Interaktionsstudien mit Anticholinergika wurden jedoch nicht durchgeführt.
• -Aufgrund des Wirkungsmechanismus kann vermutet werden, dass die gleichzeitige systemische Anwendung von Cholinergika zu einer Wirkungsverstärkung von Prucalo­prid führen kann.
• +Aufgrund des Wirkungsmechanismus ist davon auszugehen, dass atropinähnliche Substanzen die via 5-HT4-Rezeptor vermittelte Wirkung von Prucaloprid reduzieren können. Interaktionsstudien mit Anticholinergika wurden jedoch nicht durchgeführt.
• +Aufgrund des Wirkungsmechanismus kann vermutet werden, dass die gleichzeitige systemische Anwendung von Cholinergika zu einer Wirkungsverstärkung von Prucaloprid führen kann.
• -Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien mit Schwangeren vor. Bei den während den Wirksamkeitsstudien eingetretenen 31 Schwangerschaften wurden Fälle von Spontanaborten beobachtet. Der Zusammenhang mit Prucaloprid ist jedoch unbekannt, da meist gleichzeitig auch andere Risikofaktoren vorlagen.
• -Tierstudien zeigen keine direkten oder indirekten Schädigungen betreffend Schwangerschaft, embryonaler/fötaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung (siehe auch Kapitel «Präklinische Daten»).
• -Resolor darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Prucaloprid eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• +Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien mit Schwangeren vor. Bei den während der Wirksamkeitsstudien eingetretenen 31 Schwangerschaften wurden Fälle von Spontanaborten beobachtet. Der Zusammenhang mit Prucaloprid ist jedoch unbekannt, da meist gleichzeitig auch andere Risikofaktoren vorlagen.
• +Tierstudien zeigten keine direkten oder indirekten Schädigungen betreffend Schwangerschaft, embryonaler/foetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung (siehe auch «Präklinische Daten»).
• +Resolor darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Prucaloprid eine wirksame Kontrazeptionsmethode anwenden.
• -Prucaloprid wird in der Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund fehlender humaner Daten wird die Anwendung von Resolor nicht während der Stillzeit empfohlen.
• +Prucaloprid tritt in die Muttermilch über. Aufgrund fehlender Humandaten wird die Anwendung von Resolor während der Stillzeit nicht empfohlen.
• -Es wurden keine Studien betreffend der Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Während der Anwendung von Resolor wurde, vor allem am ersten Tag der Behandlung, über Schwindel und Müdigkeit berichtet, was die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen kann.
• +Es wurden keine Studien betreffend der Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Während der Anwendung von Resolor wurde, vor allem am ersten Tag der Behandlung, über Schwindel und Müdigkeit berichtet, was die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen kann
• -Ungefähr 2700 Patienten mit chronischer Obstipation nahmen Resolor im Rahmen kontrollierter klinischer Studien oral ein. Von diesen Patienten erhielten ca. 300 die empfohlene Startdosis von 1 mg täglich, ca. 1000 die Dosis von 2 mg täglich sowie ca. 1300 eine solche von 4 mg Prucaloprid pro Tag.
• -Die Gesamtexposition in den klinischen Studien lag bei >2600 Patientenjahren. Die häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter Resolor-Therapie waren Kopfschmerzen und gastro-intestinale Symptome (Bauchschmerzen, Übelkeit oder Durchfall), welche jeweils bei ungefähr 20% der Patienten auftraten. Die unerwünschten Wirkungen traten vor allem zu Beginn der Therapie auf und verschwanden meist auch bei fortgesetzter Behandlung innerhalb weniger Tage.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit folgenden Häufigkeiten beobachtet:
• +Die nachfolgenden Angaben zur Sicherheit von Prucaloprid basieren auf den Daten einer integrierten Analyse von insgesamt 17 Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien, in welchen ungefähr 3300 Patienten mit chronischer Obstipation mit Prucaloprid behandelt wurden. Von diesen erhielten 330 die empfohlene Startdosis von 1 mg täglich, mehr als 1500 die Dosis von 2 mg täglich sowie mehr als 1300 eine solche von 4 mg Prucaloprid pro Tag.
• +Die häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter Resolor-Therapie mit 1 oder 2 mg waren Kopfschmerzen (17.0%) und gastro-intestinale Symptome (Bauchschmerzen (13.1%), Übelkeit (13.0%) und Diarrhoe (11.3%). Die unerwünschten Wirkungen traten vor allem zu Beginn der Therapie auf und verschwanden meist auch bei fortgesetzter Behandlung innerhalb weniger Tage.
• +Die nachfolgend angegebenen unerwünschten Wirkungen wurden in in klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Resolor mit folgenden Häufigkeiten beobachtet:
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10’000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10’000).
• -Stoffwechsel und Ernährung
• -Gelegentlich: verminderter Appetit, Anorexie.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (22%).
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Stoffwechsel und Ernährung:
• +Häufig: verminderter Appetit.
• +Nervensystem:
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (17.0%).
• -Herz-Kreislauf-System
• +Herz-Kreislauf-System:
• -Gastrointestinaltrakt
• -Sehr häufig: Übelkeit (17%), Diarrhö (12%), abdominale Schmerzen (10%).
• -Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, abnormale Darmgeräusche, Flatulenz, rektale Blutungen.
• -Nieren und ableitende Harnwege
• -Häufig: Pollakisurie.
• -Allgemeine Störungen
• +Gastrointestinaltrakt:
• +Sehr häufig: abdominale Schmerzen (13.1%), Übelkeit ( 13.0%), Diarrhöe (11.03%).
• +Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, abnormale Darmgeräusche, Flatulenz.
• +Gelegentlich: rektale Blutungen.
• +Nieren und ableitende Harnwege:
• +Gelegentlich: Pollakisurie.
• +Allgemeine Störungen:
• -Eine Überdosierung von Prucaloprid kann sich in Symptomen wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Diarrhö äussern (übersteigerter pharmakodynamischer Effekt des Arzneimittels). Es gibt keine spezifische Behandlung einer Resolor-Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung sollen symptomatische Massnahmen getroffen werden. Ausgedehnte Flüssigkeitsverluste aufgrund von Diarrhö oder Erbrechen können durch Elektrolytlösungen ausgeglichen werden.
• +Eine Überdosierung von Prucaloprid kann sich in Symptomen wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Diarrhöe äussern (übersteigerter pharmakodynamischer Effekt des Arzneimittels). Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung sollen symptomatische Massnahmen getroffen werden. Ausgedehnte Flüssigkeitsverluste aufgrund von Diarrhöe oder Erbrechen können durch Elektrolytlösungen ausgeglichen werden.
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Laxantien.
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Laxantien
• -Prucaloprid ist ein Dihydrobenzofurancarboxamid-Derivat mit enterokinetischen Eigenschaften. Prucaloprid ist ein selektiver, hoch-affiner Serotonin-(5-HT 4 ) Rezeptor-Agonist, was wahrscheinlich den enterokinetischen Effekt erklärt. Nur bei Konzentrationen, welche seine 5-HT 4 -Rezeptor-Affinität um mindestens das 150-Fache übersteigen, findet man auch eine Affinität zu anderen Rezep­toren.
• -In Hunden verändert Prucaloprid die Kolon-Motilität durch Stimulation der Serotonin 5-HT 4 -Rezeptoren: die Substanz stimuliert die proximale Kolon-Motilität, erhöht die gastro-duodenale Motilität und beschleunigt die verzögerte Magenentleerung. Ausserdem induziert Prucaloprid Giant Migrating Contractions. Diese sind äquivalent zu den Kolonbewegungen im Menschen und regen die Defäkation an. Die beobachteten Wirkungen im Gastrointestinaltrakt des Hundes werden durch Blockade mit selektiven 5-HT 4 -Rezeptorantagonisten antagonisiert, was beweist, dass die beobachtete Wirkung durch Beeinflussung des 5-HT 4 -Rezeptors entsteht.
• +Prucaloprid ist ein Dihydrobenzofurancarboxamid-Derivat mit enterokinetischen Eigenschaften. Prucaloprid ist ein selektiver, hoch-affiner Serotonin-(5-HT4) Rezeptor-Agonist, was wahrscheinlich den enterokinetischen Effekt erklärt. Nur bei Konzentrationen, welche seine 5-HT4-Rezeptor-Affinität um mindestens das 150-fache übersteigen, findet man auch eine Affinität zu anderen Rezeptoren.
• +In Hunden verändert Prucaloprid die Kolon-Motilität durch Stimulation der Serotonin 5-HT4-Rezeptoren: die Substanz stimuliert die proximale Kolon-Motilität, erhöht die gastro-duodenale Motilität und beschleunigt die verzögerte Magenentleerung. Ausserdem induziert Prucaloprid Giant Migrating Contractions. Diese sind äquivalent zu den Kolonbewegungen im Menschen und regen die Defäkation an. Die beobachteten Wirkungen im Gastrointestinaltrakt des Hundes werden durch Blockade mit selektiven 5-HT4-Rezeptorantagonisten antagonisiert, was beweist, dass die beobachtete Wirkung durch Beeinflussung des 5-HT4-Rezeptors entsteht.
• +Sicherheitspharmakodynamik
• +In einer QT-Studie (gemäss ICH Richtlinie E14) wurde der Einfluss von Prucaloprid auf das QTc-Intervall in therapeutischen (2 mg) und supratherapeutischen Dosen (10 mg) untersucht und mit der Wirkung von Placebo und einer Positiv-Kontrolle (400 mg Moxifloxacin oral) verglichen. Die Studie ergab keinen Anhalt für eine klinisch relevante QT-verlängernde Wirkung von Prucaloprid.
• +
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Prucaloprid in der Indikation der idiopathischen chronischen Obstipation wurde in insgesamt 12 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase II/III-Studien über jeweils 4–12 Wochen an insgesamt knapp 4000 Patienten untersucht (davon 2 Studien bei älteren Patienten). Untersucht wurden Dosen von 0,5, 1,0, 2,0 und 4,0 mg. Dabei wies eine Dosis von 1 mg täglich das günstigste Nutzen-Risiko-Verhältnis auf.
• -Bei drei dieser 12 Studien handelt es sich um Multicenter-Studien mit einer Behandlungsdauer von 12 Wochen, in welchen insgesamt knapp 2000 Patienten mit Dosen von 2 oder 4 mg täglich behandelt wurden.
• -Ausgeschlossen waren bei diesen Studien alle Formen der sekundären Obstipation (d.h. als Folge endokriner, metabolischer oder neurologischer Erkrankungen sowie Arzneimittel-induzierte Obstipation), bekannte oder vermutete organische Dickdarmveränderungen (z.B. entzündliche Darmerkrankungen) sowie vorausgegangene grössere abdominal-chirurgische Eingriffe.
• -Etwa zwei Drittel der Patienten nahmen während der Studien zusätzlich Laxantien (v.a. Bisacodyl) ein.
• -Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, welche eine Normalisierung der Stuhlfrequenz erreichten. Dies war definiert als eine durchschnittliche Zahl von 3 oder mehr spontanen, vollständigen Stuhlentleerungen (SCBM = spontaneous, complete bowel movement) pro Woche während der 12-wöchigen Studiendauer. In allen 3 Studien zeigten beide Dosierungen im Primärendpunkt eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (p <0,001), wobei die 4 mg-Dosis gegenüber der 2 mg-Dosis keine Vorteile aufwies.
• -Der Anteil der mit 2 mg Prucaloprid behandelten Patienten, welche durchschnittlich ≥3 SCBM’s pro Woche erreichten, betrug (in Woche 12) 23,6% gegenüber 11,3% unter Placebo. Eine klinisch relevante Verbesserung von ≥1 SCBM pro Woche wurde in Woche 12 bei 43,1% der Patienten unter 2 mg Prucaloprid erreicht gegenüber 24,6% unter Placebo.
• -Auch im PAC-SYM, einem validierten, krankheitsspezifischen Symptom-Score, welcher unter anderem Stuhlfrequenz, Stuhlkonsistenz, abdominelle Beschwerden und rektale Symptome berücksichtigt, führte Prucaloprid zu einer signifikanten Verbesserung.
• -Eine signifikante Steigerung der Lebensqualität wurde im PAC-QOL beobachtet, einem krankheitsspezifischen Fragebogen, welcher beispielsweise Stuhlgewohnheiten, physisches und psychosoziales Unbehagen, Ängste und Sorgen sowie die Zufriedenheit mit der Behandlung erfasst.
• -In den weiteren 9 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit Dosen von 0,5–4 mg/Tag zeigte die Dosierung von 0,5 mg keine ausreichende Wirksamkeit (Responserate ca. 24% gegenüber 10–25% unter Placebo), während die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen 1 und 4 mg/Tag sehr flach verlief und zwischen 1 und 2 mg keine klinisch relevanten Wirksamkeitsunterschiede erkennbar waren (Responseraten unter 1 mg 23–44%, unter 2 mg 20–42%).
• -Hingegen war die Inzidenz unerwünschter Wirkungen unter den höheren Dosierungen von 2 und 4 mg mit ca. 71% klar höher als unter Placebo (60%), während sie unter der Dosierung von 1 mg (57%) jener unter Placebo vergleichbar war.
• -Placebo-kontrollierte Studien wurden nur über eine Behandlungsdauer von maximal 12 Wochen durchgeführt.
• -Begrenzte Daten offener Langzeitstudien liegen über eine Dauer von bis zu 2,6 Jahren vor.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Prucaloprid in der Indikation der idiopathischen chronischen Obstipation wurde in insgesamt 17 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien der Phase II-IV an insgesamt 5318 Patienten untersucht (davon 2 Studien bei älteren Patienten). Untersucht wurden Dosen von 0,5, 1,0, 2,0 und 4,0 mg. Dabei wies eine Dosis von 1 mg täglich das günstigste Nutzen-Risiko-Verhältnis auf.
• +Bei sechs dieser Studien handelt es sich um Multicenter-Studien mit einer Behandlungsdauer von 12 Wochen, in welchen insgesamt 1875 Patienten mit Dosen von 2 oder 4 mg täglich behandelt wurden. Ausgeschlossen waren bei diesen Studien alle Formen der sekundären Obstipation (d.h. als Folge endokriner, metabolischer oder neurologischer Erkrankungen sowie Arzneimittel-induzierte Obstipation), bekannte oder vermutete organische Dickdarmveränderungen (z.B. entzündliche Darmerkrankungen) sowie vorausgegangene grössere abdominal-chirurgische Eingriffe. Etwa zwei Drittel der Patienten nahmen während der Studien zusätzlich Laxantien (v.a. Bisacodyl) ein. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, welche eine Normalisierung der Stuhlfrequenz erreichten. Dies war definiert als eine durchschnittliche Zahl von 3 oder mehr spontanen, vollständigen Stuhlentleerungen (SCBM = spontaneous, complete bowel movement) pro Woche während der 12wöchigen Studiendauer. Beide Dosierungen zeigten im Primärendpunkt eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (p<0,001), wobei die 4 mg–Dosis gegenüber der 2 mg-Dosis keine Vorteile aufwies.
• +Der Anteil der mit 2 mg Prucaloprid behandelten Patienten, welche durchschnittlich ≥3 SCBM's pro Woche erreichten, betrug (in Woche 12) 27.8% gegenüber 13.2% unter Placebo. Eine klinisch relevante Verbesserung von >1 SCBM pro Woche wurde in Woche 12 bei 47.0% der Patienten unter 2 mg Prucaloprid erreicht gegenüber 29.9% unter Placebo.
• +Auch im PAC-SYM, einem validierten, krankheitsspezifischen Symptom-Score, welcher unter anderem Stuhlfrequenz, Stuhlkonsistenz, abdominelle Beschwerden und rektale Symptome berücksichtigt, führte Prucaloprid zu einer signifikanten Verbesserung. Eine signifikante Steigerung der Lebensqualität wurde im PAC-QOL beobachtet, einem krankheitsspezifischen Fragebogen, welcher beispielsweise Stuhlgewohnheiten, physisches und psychosoziales Unbehagen, Ängste und Sorgen sowie die Zufriedenheit mit der Behandlung erfasst.
• +In den weiteren doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit Dosen von 0,5-4 mg/Tag zeigte die Dosierung von 0,5 mg keine ausreichende Wirksamkeit (Responserate ca. 24% gegenüber 10-25% unter Placebo), während die Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen 1 und 4 mg/Tag sehr flach verlief und zwischen 1 und 2 mg keine klinisch relevanten Wirksamkeitsunterschiede erkennbar waren (Responseraten unter 1 mg 23-44%, unter 2 mg 20-42%). Hingegen war die Inzidenz unerwünschter Wirkungen unter den höheren Dosierungen von 2 und 4 mg mit ca. 71% klar höher als unter Placebo (60%), während sie unter der Dosierung von 1 mg (57%) jener unter Placebo vergleichbar war.
• +Placebo-kontrollierte Studien wurden nur über eine Behandlungsdauer von maximal 12 Wochen durchgeführt. Begrenzte Daten offener Langzeitstudien liegen über eine Dauer von bis zu 2,6 Jahren vor.
• -In einer QT-Studie (gemäss ICH Richtlinie E14) wurde die Wirkung von Prucaloprid auf das QTc-Intervall in therapeutischen (2 mg) und supratherapeutischen Dosen (10 mg) untersucht und mit der Wirkung von Placebo und einer Positiv-Kontrolle (400 mg Moxifloxacin oral) verglichen. Die Studie ergab keinen Anhalt für eine klinisch relevante QT-verlängernde Wirkung von Prucaloprid.
• -Prucaloprid wird rasch absorbiert: nach einer oralen Einzeldosis von 2 mg wurde die C max innerhalb von 2–3 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt >90%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Prucaloprid nicht.
• +Prucaloprid wird rasch absorbiert: nach einer oralen Einzeldosis von 2 mg wurde die Cmax innerhalb von 2–3 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt >90%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Prucaloprid nicht.
• -Das Steady-State wird nach 3–4 Tagen erreicht. Bei einer Behandlung mit 2 mg Prucaloprid/Tag fluktuierten die steady-state Plasma-Konzentrationen zwischen einer C min von 2,5 und einer C max von 7 ng/ml. Die Akkumulationsrate bei einmal täglicher Dosierung betrug 1,9 bis 2,3.
• +Das Steady-State wird nach 3–4 Tagen erreicht. Bei einer Behandlung mit 2 mg Prucaloprid/Tag fluktuierten die steady-state Plasma-Konzentrationen zwischen einer Cmin von 2,5 und einer Cmax von 7 ng/ml. Die Akkumulationsrate bei einmal täglicher Dosierung betrug 1,9 bis 2,3.
• -Prucaloprid wird extensiv verteilt und hat ein steady-state Verteilungsvolumen (Vd ss ) von 567 Litern. Die Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 30%.
• +Prucaloprid wird extensiv verteilt und hat ein steady-state Verteilungsvolumen (Vdss) von 567 Litern. Die Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 30%.
• -In einer Studie am Menschen mit radioaktiv markiertem, oral verabreichtem Prucaloprid wurden kleine Mengen von 8 Metaboliten in Urin und Faeces gefunden.
• -Der Hauptmetabolit (R107504), gebildet durch O-Demethylierung und Oxidation der resultierenden Alkohol- zu einer Carboxylsäurefunktion, macht weniger als 4% der applizierten Dosis aus. Ungefähr 85% der Gesamt-Radioaktivität im Plasma entsprechen unverändertem Prucaloprid.
• +In einer Studie am Menschen mit radioaktiv markiertem, oral verabreichtem Prucaloprid wurden kleine Mengen von 7 Metaboliten in Urin und Faeces gefunden. Der Hauptmetabolit machte sowohl im Plasma als auch in Urin und Faeces jeweils weniger als 4% der Gesamt-Radioaktivität aus. Ungefähr 87% der Gesamt-Radioaktivität im Plasma entsprechen unverändertem Prucaloprid.
• -Prucaloprid wird überwiegend unverändert ausgeschieden (ca. 60% im Urin und mindestens 6% mit den Faeces). Die renale Ausscheidung der unveränderten Substanz erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion. Die mittlere terminale Halbwertszeit von Prucalo­prid beträgt im Steady State ca. 24–30 Stunden.
• -Populationspharmakokinetik
• -Eine populations-kinetische Analyse zeigte, dass die totale Clearance von Prucaloprid mit der Kreatinin-Clearance korreliert, jedoch unabhängig von Alter, Körpergewicht, Geschlecht oder Rasse ist.
• -Spezielle Populationen
• +Prucaloprid wird überwiegend unverändert ausgeschieden (60-65% im Urin und ca 5% mit den Faeces). Die renale Ausscheidung der unveränderten Substanz erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion. Die mittlere terminale Halbwertszeit von Prucaloprid beträgt im Steady State ca. 24-30 Stunden.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Pädiatrische Patienten
• +In einer Studie an n=38 pädiatrischen Patienten (4-12 Jahre) wurde die Pharmakokinetik von Prucaloprid in einer Dosierung von 0.03 mg/kg (entsprechend 1.5-2 mg beim Erwachsenen) untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter waren jenen bei Erwachsenen (unter einer Dosis von 2 mg) vergleichbar. Die terminale Eliminations-Halbwertszeit betrug durchschnittlich 19 Stunden (11,6-26,8 Stunden).
• +In einer 8-wöchigen Studie (Dosierung 1× täglich) in der gleichen Population lagen die dosis-normalisierten Plasmakonzentrationen von Prucaloprid in der gleichen Grössenordnung.
• -Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion war die Prucaloprid-Exposition (AUC) nach einer Einzeldosis von 2 mg bei Patienten mit leichter (Cl CR 50–79 ml/min) und mässiger (Cl CR 25–49 ml/min.) Nierenfunktionsstörung um 25% bzw. 51% höher . Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Cl CR ≤24 ml/min.) war die AUC 2,3-mal höher als bei gesunden Personen.
• +Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion war die Prucaloprid-Exposition (AUC) nach einer Einzeldosis von 2 mg bei Patienten mit leichter (ClCR 50–79 ml/min) und mässiger (ClCR 25–49 ml/min.) Nierenfunktionsstörung um 25% bzw. 51% höher. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (ClCR ≤24 ml/min.) war die AUC 2,3 mal höher als bei gesunden Personen.
• -Pädiatrische Patienten
• -In einer Studie an n= 38 pädiatrischen Patienten (4–12 Jahre) wurde die Pharmakokinetik von Prucaloprid in einer Dosierung von 0,03 mg/kg (entsprechend 1,5–2 mg beim Erwachsenen) untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter waren jenen bei Erwachsenen (unter einer Dosis von 2 mg) vergleichbar. Die terminale Eliminations-Halbwertszeit betrug durchschnittlich 19 Stunden (11,6–26,8 Stunden).
• -In einer 8-wöchigen Studie (Dosierung 1× täglich) in der gleichen Population lagen die dosis-normalisierten Plasmakonzentrationen von Prucaloprid in der gleichen Grössenordnung.
• +Populationspharmakokinetik
• +Eine populations-kinetische Analyse zeigte, dass die totale Clearance von Prucaloprid mit der Kreatinin-Clearance korreliert, jedoch unabhängig von Alter, Körpergewicht, Geschlecht oder Rasse ist.
• -Inkompatibilitäten
• +Inkompatibilitäten:
• -Resolor soll bei einer Temperatur von nicht über 30 °C gelagert werden. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Das Arzneimittel soll für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.
• -Hinweise für die Handhabung
• +Resolor soll bei einer Temperatur von nicht über 30 °C gelagert werden. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Arzneimittel soll für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.
• +Hinweise für die Handhabung.
• - Menge CHF SM Rückerstattungskat.
• -RESOLOR Filmtabl 1 mg (iH 05/12) 28 Stk (iH 05/12) 67.15 B SL (LIM)
• -RESOLOR Filmtabl 2 mg (iH 05/12) 28 Stk (iH 05/12) 99.65 B SL (LIM)
• -
• +Resolor 1 mg, Packung mit 28 Filmtabletten [B]
• +Resolor 2 mg, Packung mit 28 Filmtabletten [B]
• -Juni 2010.
• +März 2016.