• -Hilfsstoffe: Argininum, Natrii acetas (E262), Natrii chloridum, Polysorbatum 80 (E433), Dinatrii edeteas (E586), Acidum hydrochloricum (E507), Aqua ad iniectabilia.
• +Hilfsstoffe: Argininum, Natrii acetas (E262), Natrii chloridum, Polysorbatum 80 (E433), Dinatrii edeteas (E386), Acidum hydrochloricum (E507), Aqua ad iniectabilia.
• -Ofatumumab ist indiziert:
• +Arzerra ist indiziert:
• -Ofatumumab, in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid oder in Kombination mit Bendamustin, ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit rezidivierender aktiver und behandlungsbedürftiger CLL, welche nach vorhergehender Therapie während mindestens 6 Monaten ein Ansprechen gezeigt haben.
• +Arzerra, in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid oder in Kombination mit Bendamustin, ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit rezidivierender aktiver und behandlungsbedürftiger CLL, welche nach vorhergehender Therapie während mindestens 6 Monaten ein Ansprechen gezeigt haben.
• +Während der Behandlung mit Arzerra sollten die Patienten engmaschig überwacht werden, um ein Einsetzen von infusionsbedingen Reaktionen, inklusive eines Zytokin-Freisetzungssyndroms, besonders bei der ersten Infusion frühzeitig zu erkennen.
• +
• -Intravenöse Kortikosteroiden (Prednisolon oder Äquivalent) 50 mg 0-50 mg** 100 mg 0-100 mg** 100 mg 50-100 mg***
• +Intravenöse Kortikosteroiden(Prednisolon oder Äquivalent) 50 mg 0-50 mg** 100 mg 0-100 mg** 100 mg 50-100 mg***
• -Im Fall einer milden bis moderaten UAW sollte die Infusion unterbrochen und mit der Hälfte der zum Zeitpunkt der Unterbrechung verabreichten Infusionsrate wieder aufgenommen werden, sofern der Gesundheitszustand des Patienten stabil ist. Wurde die Infusionsrate aufgrund einer UAW vor der Unterbrechung noch nicht von ihrer initialen Infusionsrate von 12 ml/Stunde erhöht, sollte die Infusion mit der Standardrate für den Infusionsbeginn, 12 ml/Stunde, wieder eingeleitet werden. Die Infusionsrate kann nach Ermessen des Arztes und je nach Patiententoleranz gemäss Standardverfahren weiterhin erhöht werden (die Erhöhung der Rate um das Zweifache in einem Zeitabstand von 30 Minuten stellt das Maximum dar).
• -Im Fall einer schweren UAW sollte die Infusion unterbrochen werden und mit 12 ml/Stunde wieder eingeleitet werden, wenn der Gesundheitszustand des Patienten stabil ist. Die Infusionsrate kann nach Ermessen des Arztes und je nach Patiententoleranz gemäss den Standardverfahren weiterhin erhöht werden (die Erhöhung der Rate in einem Zeitabstand von 30 Minuten darf nicht überschritten werden).
• +Im Fall einer milden bis moderaten UAW sollte die Infusion unterbrochen und mit der Hälfte der zum Zeitpunkt der Unterbrechung verabreichten Infusionsrate wieder aufgenommen werden, sofern der Gesundheitszustand des Patienten stabil ist. Wurde die Infusionsrate aufgrund einer UAW vor der Unterbrechung noch nicht von ihrer initialen Infusionsrate von 12 ml/h erhöht, sollte die Infusion mit der Standardrate für den Infusionsbeginn, 12 ml/h, wieder eingeleitet werden. Die Infusionsrate kann nach Ermessen des Arztes und je nach Patiententoleranz gemäss Standardverfahren weiterhin erhöht werden (die Erhöhung der Rate um das Zweifache in einem Zeitabstand von 30 Minuten stellt das Maximum dar).
• +Im Fall einer schweren UAW sollte die Infusion unterbrochen werden und mit 12 ml/h wieder eingeleitet werden, wenn der Gesundheitszustand des Patienten stabil ist. Die Infusionsrate kann nach Ermessen des Arztes und je nach Patiententoleranz gemäss den Standardverfahren weiterhin erhöht werden (die Erhöhung der Rate in einem Zeitabstand von 30 Minuten darf nicht überschritten werden).
• +Bei Patienten, welche eine anaphylaktische Reaktion gegenüber Arzerra entwickeln, sollte die Therapie permanent abgebrochen werden.
• +
• -Wurde die vorige(n) Infusion(en) ohne schwere infusionsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) abgeschlossen, können die weiteren Infusionen mit einer Rate von 25 mL/h begonnen werden, die alle 30 Minuten erhöht wird, bis ein Maximum von 400 mL/h erreicht ist (siehe «Hinweise für die Handhabung»). Wird eine infusionsbedingte UAW während einer Infusion festgestellt, siehe «Dosismodifikation und erneute Therapieeinleitung nach infusionsbedingter UAW».
• +Wurde(n) die vorige(n) Infusion(en) ohne schwere infusionsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) abgeschlossen, können die weiteren Infusionen mit einer Rate von 25 mL/h begonnen werden, die alle 30 Minuten erhöht wird, bis ein Maximum von 400 mL/h erreicht ist (siehe«Hinweise für die Handhabung»). Wird eine infusionsbedingte UAW während einer Infusion festgestellt, siehe «Dosismodifikation und erneute Therapieeinleitung nach infusionsbedingter UAW».
• +Bei Patienten, welche eine anaphylaktische Reaktion gegenüber Arzerra entwickeln, sollte die Therapie permanent abgebrochen werden.
• +
• -Im Zusammenhang mit der intravenösen Verabreichung von Arzerra traten Infusionsreaktionen auf, die zu einer vorübergehenden Unterbrechung oder zum Absetzen der Behandlung führten. Diese Infusionsreaktionen können mittels Prämedikation abgeschwächt werden, treten aber dennoch vorwiegend während der ersten Infusion auf. Bei diesen Infusionsreaktionen handelt es sich um anaphylaktoide Reaktionen, Bronchoobstruktion, kardiale Ereignisse (wie z.B. myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Bradykardie), Schüttelfrost/Rigor, Husten, Zytokin-Freisetzungssyndrom, Diarrhoe, Dyspnoe, Müdigkeit, Flush, Blutdruckanstieg, Blutdruckabfall, Übelkeit, Schmerzen, Lungenödeme, Pruritus, Fieber, Hautausschlag, Angiooedem und Urtikaria (Liste nicht abschliessend). In einzelnen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf verbunden, der einen lethalen Ausgang haben kann. Auch mit Prämedikation kann es nach der Anwendung von Arzerra zu schweren Reaktionen wie dem Zytokin-Freisetzungssyndrom kommen. Im Falle von schweren Infusionsreaktionen muss die Infusion von Arzerra sofort unterbrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion sollten Adrenalin (bei Anaphylaxie mit Blutdruckabfall, respiratorischen Symptomen oder Angiooedem), Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.
• -Arzerra sollte nur angewendet werden, falls medizinisches Fachpersonal, das Infusionsreaktionen bewerten und behandeln kann, sofort verfügbar ist, sowie nur in einer Einrichtung, in der alle Vorrichtungen zur Reanimation vorhanden sind.
• +Im Zusammenhang mit der intravenösen Verabreichung von Arzerra traten infusionsbedingte Rreaktionen auf, die zu einer vorübergehenden Unterbrechung oder zum Absetzen der Behandlung führten. Diese infusionsbedingten Reaktionen können mittels Prämedikation abgeschwächt werden, treten aber dennoch vorwiegend während der ersten Infusion auf. Bei diesen infusionsbedingten Reaktionen handelt es sich um anaphylaktoide Reaktionen, Bronchoobstruktion, kardiale Ereignisse (wie z.B. myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Bradykardie), Schüttelfrost/Rigor, Husten, Zytokin-Freisetzungssyndrom, Diarrhoe, Dyspnoe, Müdigkeit, Flush, Blutdruckanstieg, Blutdruckabfall, Übelkeit, Schmerzen, Lungenödeme, Pruritus, Fieber, Hautausschlag, Angiooedem und Urtikaria (Liste nicht abschliessend). In einzelnen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf verbunden, der einen letalen Ausgang haben kann. Auch mit Prämedikation kann es nach der Anwendung von Arzerra zu schweren Reaktionen wie dem Zytokin-Freisetzungssyndrom kommen. Im Falle von schweren infusionsbedingten Reaktionen muss die Infusion von Arzerra sofort unterbrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion sollten Adrenalin (bei Anaphylaxie mit Blutdruckabfall, respiratorischen Symptomen oder Angiooedem), Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.
• +Arzerra sollte nur angewendet werden, falls medizinisches Fachpersonal, das infusionsbedingte Reaktionen bewerten und behandeln kann, sofort verfügbar ist, sowie nur in einer Einrichtung, in der alle Vorrichtungen zur Reanimation vorhanden sind.
• -Infusionsreaktionen treten in der Mehrzahl der Fälle am ersten Infusionstag auf und gehen mit den folgenden Infusionen tendenziell zurück. Für Patienten mit beeinträchtigter Lungenfunktion in der Anamnese besteht unter Umständen ein erhöhtes Risiko für pulmonale Komplikationen infolge schwerer Reaktionen; diese Patienten müssen während der Infusion von Arzerra engmaschig überwacht werden.
• +Bei Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion sollte Arzerra sofort und permanent abgesetzt werden und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.
• +Infusionsbedingte Reaktionen treten in der Mehrzahl der Fälle vorwiegend während der ersten Infusion auf und gehen mit den folgenden Infusionen tendenziell zurück. Für Patienten mit beeinträchtigter Lungenfunktion in der Anamnese besteht unter Umständen ein erhöhtes Risiko für pulmonale Komplikationen infolge schwerer Reaktionen; diese Patienten müssen während der Infusion von Arzerra engmaschig überwacht werden.
• -Obwohl nur begrenzte Daten aus Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Ofatumumab vorliegen, sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt. Ofatumumab hat keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Fludarabin, Cyclophosphamid, Chlorambucil oder dessen wirksamen Metaboliten, Phenylessigsäurelost.
• +Obwohl nur begrenzte Daten aus Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Ofatumumab vorliegen, sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt. Es wurden keine klinisch relevante pharmakokinetische Interaktionen zwischen Ofatumumab und Fludarabin, Cyclophosphamid, Bendamustin, Chlorambucil oder dessen wirksamen Metaboliten, Phenylessigsäurelost beobachtet.
• +Basierend auf tierexperimentellen Studien und dem Wirkungsmechanismus (siehe «Eigenschaften/Wirkung») verursacht Ofatumumab möglicherweise foetale B-Zell Depletion.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Arzerra und über einen Zeitraum von mindestens zwölf Monaten nach der letzten Verabreichung eine wirksame und sichere Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden.
• +Da Ofatumumab möglicherweise foetale B-Zell Depletion verursacht, müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Arzerra und über einen Zeitraum von mindestens zwölf Monaten nach der letzten Verabreichung eine wirksame und sichere Methode der Schwangerschaftsverhütung (Methoden mit einer Schwangerschaftsrate unter 1%) anwenden.
• +Die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Neugeborenen und Kindern, welche in utero Ofatumumab ausgesetzt waren, sollte vermieden werden, bis sich die B-Zell Werte erholt haben (siehe «Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise»).
• -Als häufigste UAW wurden bei den Patienten, die im Rahmen klinischer Studien Ofatumumab erhielten, Infusionsreaktionen beobachtet, die bei 61% (711/1168) der Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten während der Therapie auftraten. Die Mehrzahl der Infusionsreaktionen wies den Schweregrad 1 oder 2 auf. Bei 7% der Patienten traten zu verschiedenen Zeitpunkten während der Therapie Infusionsreaktionen des Schweregrad ≥3 auf. 2% der Infusionsreaktionen führten zu einem Abbruch der Behandlung. In den klinischen Studien traten keine tödlichen Impfreaktionen auf, nach Markteinführung wurden jedoch Fälle von Impfreaktionen mit tödlichem Ausgang gemeldet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Als häufigste UAW wurden bei den Patienten, die im Rahmen klinischer Studien Ofatumumab erhielten, Infusionsreaktionen beobachtet, die bei 61% (711/1168) der Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten während der Therapie auftraten. Die Mehrzahl der Infusionsreaktionen wies den Schweregrad 1 oder 2 auf. Bei 7% der Patienten traten zu verschiedenen Zeitpunkten während der Therapie Infusionsreaktionen des Schweregrad ≥3 auf. 2% der Infusionsreaktionen führten zu einem Abbruch der Behandlung. In den klinischen Studien traten keine tödlichen Infusionsreaktionen auf, nach Markteinführung wurden jedoch Fälle von Infusionsreaktionen mit tödlichem Ausgang gemeldet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Von 1'168 Patienten, die mit Ofatumumab in klinischen Studien in CLL behandelt wurden, sind bei 682 Patienten (58%) Infektionen inklusive bakterielle, virale oder Pilz Infektionen aufgetreten. Bei 268 Patienten (23%) traten Infektionen vom Grad ≥3 auf, bei 65 Patienten (6%) verlief die Infektion letal.
• +Infektionen und Infestationen
• +Sehr häufig: Infektionen der unteren Atemwege einschliesslich Pneumonie (15%), Infektion der oberen Atemwege (27%).
• +Häufig: Sepsis einschliesslich neutropenische Sepsis und septischer Schock, Herpes-Virus-Infektion, Infektion der Harnwege.
• +Gelegentlich: Progressive Multifokale Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hepatitis B (Infektion und Reaktivierung) (Post Marketing Daten, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Infektionen und Infestationen
• -Sehr häufig: Infektionen der unteren Atemwege einschliesslich Pneumonie (15%), Infektion der oberen Atemwege (27%).
• -Häufig: Sepsis einschliesslich neutropenische Sepsis und septischer Schock, Herpes-Virus-Infektion, Infektion der Harnwege.
• -Gelegentlich: Progressive Multifokale Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: Hepatitis B (Infektion und Reaktivierung) (Post Marketing Daten, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr häufig: Infusionsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen*
• -Häufig: Pharyngolaryngeale Schmerzen*, Dyspnoe*, Husten*, Bronchospasmus*, Schmerzen in der Brust*, verstopfte Nase*, Hypoxie*.
• -Gelegentlich: Lungenödeme*.
• +Sehr häufig: Dyspnoe* (10%), Husten* (16%).
• +Häufig: Oropharyngeale Schmerzen*, Bronchospasmus*, Schmerzen in der Brust*, verstopfte Nase*.
• +Gelegentlich: Lungenödeme*, Hypoxie*.
• -Sehr häufig: Übelkeit* (11%).
• -Häufig: Durchfall*.
• +Sehr häufig: Übelkeit* (11%), Durchfall* (15%).
• -Sehr häufig: Fieber* (10%).
• -Häufig: Müdigkeit*, Schüttelfrost*, Rigor*, übermässiges Schwitzen*, Zytokin-Freisetzungssyndrom*.
• +Sehr häufig: Fieber* (10%), Müdigkeit* (13%).
• +Häufig: Schüttelfrost (inklusive Rigor)*, übermässiges Schwitzen*, Zytokin-Freisetzungssyndrom*.
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Häufig: Infusionsbedingte Reaktionen
• +
• -Serumproben von mehr als 926 Patienten des klinischen CLL-Programms wurden während und nach dem 8-wöchigen bis 2-jährlichen Behandlungszeitraum auf Anti-Ofatumumab-Antikörper getestet. Bei weniger als 1% der CLL-Patienten kam es nach der Behandlung mit Ofatumumab zu einer Bildung von Anti-Ofatumumab-Antkörpern.
• +Serumproben von mehr als 1'000 Patienten des klinischen CLL-Programms wurden während und nach dem 8-wöchigen bis 2-jährlichen Behandlungszeitraum auf Anti-Ofatumumab-Antikörper getestet. Bei weniger als 0,5% der CLL-Patienten kam es nach der Behandlung mit Ofatumumab zu einer Bildung von Anti-Ofatumumab-Antkörpern.
• -Die Patienten erhielten Ofatumumab in Form von intravenösen Infusionen (Zyklus 1: 300 mg an Tag 1 und 1000 mg an Tag 8; nachfolgende Zyklen: 1000 mg an Tag 1). Ungefähr 90% der Patienten erhielten 3 bis 6 Zyklen Ofatumumab und 66% schlossen 6 Zyklen ab.
• +Die Patienten erhielten Ofatumumab in Form von intravenösen Infusionen (Zyklus 1: 300 mg an Tag 1 und 1'000 mg an Tag 8; nachfolgende Zyklen: 1'000 mg an Tag 1). Ungefähr 90% der Patienten erhielten 3 bis 6 Zyklen Ofatumumab und 66% schlossen 6 Zyklen ab.
• -Population (Behandlung) Dosierungsschema Zyklus(1) Cma (µg/mL) AUC (µg.h/mL) CL (mL/h) T½ (Tage)
• +Population (Behandlung) Dosierungsschema Zyklus(1) Cmax (µg/mL) AUC (µg.h/mL) CL (mL/h) T½ (Tage)
• +(1)Zyklus zu dem die PK Parameter in der Tabelle präsentiert werden. Cmax: Maximum Ofatumumab Konzentration am Ende der Infusion, AUC: Ofatumumab Exposition über einen Behandlungszeitraum, CL: Ofatumumab Clearance nach Mehrfachdosen, T½: terminale Halbwertszeit. Zahlen wurden auf drei signifikante Stellen gerundet.
• +
• -(1) Zyklus zu dem die PK Parameter in der Tabelle präsentiert werden.
• -Cmax: Maximum Ofatumumab Konzentration am Ende der Infusion, AUC: Ofatumumab Exposition über einen Behandlungszeitraum, CL: Ofatumumab Clearance nach Mehrfachdosen, T½: terminale Halbwertszeit.
• -Zahlen wurden auf drei signifikante Stellen gerundet.
• -Da Ofatumumab nicht über die Nieren eliminiert wird, wurden keine relevanten Änderungen der Pharmakokinetik in einer populationspharmakokinetischen Analyse in Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >30 mL/h gefunden.
• +Da Ofatumumab nicht über die Nieren eliminiert wird, wurden keine relevanten Änderungen der Pharmakokinetik in einer populationspharmakokinetischen Analyse in Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >30 mL/min. gefunden.
• -Die intravenöse Verabreichung von Ofatumumab an trächtige Cynomolgus-Affen in Dosen von 20 mg/kg und 100 mg/kg einmal wöchentlich ab Tag 20 bis 50 der Trächtigkeit ergab keine Hinweise auf maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität.
• +Die intravenöse Verabreichung von Ofatumumab an trächtige Cynomolgus-Affen in Dosen von 20 mg/kg und 100 mg/kg einmal wöchentlich ab Tag 20 bis 50 der Trächtigkeit ergab keine Hinweise auf maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität. Am Ende der Organogenese (Tag 48 der Trächtigkeit) entsprach die Ofatumumab Exposition (AUCinf) dem 0,46 bis 3,6-fachen der humanen Exposition nach der 8. Infusion der maximal empfohlenen humanen Dosierung von 2'000 mg.
• -Dosis von 300 mg: 3 Durchstechflaschen zu 100 mg/5 mL verwenden (insgesamt 15 mL, 5 mL pro Durchstechflasche).
• +Dosis von 300 mg: 3 Durchstechflaschen zu 100mg/5mL verwenden (insgesamt 15 mL, 5 mL pro Durchstechflasche).
• -180 + 400 400
• +180+ 400 400
• -121 + 200 400
• +121+ 200 400
• -Packung mit 1 Durchstechflasche zu 1'000 mg/50 mL. [A]
• +Packung mit 1 Durchstechflasche zu 1000 mg/50 mL. [A]
• -Mai 2017.
• +November 2017.