• -Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist für die Behandlung der folgenden Infektionen indiziert, vorausgesetzt, dass die Mikroorganismen empfindlich sind:
• +Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist für die Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern ab 1 Jahr indiziert, vorausgesetzt, dass die Mikroorganismen empfindlich sind:
• -Dosierung bei pädiatrischen Patienten (3 Monate oder älter)
• -Für Kinder und Kleinkinder wird das folgende Dosierungsschema empfohlen:
• -a.Kinder mit mehr als 40 kg Körpergewicht sollten Erwachsenendosen erhalten. Basierend auf Studien an Erwachsenen sollte die maximale tägliche Gesamtdosis bei pädiatrischen Patienten 4 g/Tag nicht überschreiten (siehe «Dosierung bei Erwachsenen»).
• -b.Kinder und Kleinkinder mit weniger als 40 kg Körpergewicht sollten Einzeldosen von 15 mg/kg in Intervallen von 6 Stunden erhalten. Die totale Tagesdosis darf 2 g nicht überschreiten.
• +Dosierung bei pädiatrischen Patienten (1 Jahr oder älter)
• +Bei pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr liegt die empfohlene Dosis bei 15 mg/kg oder 25 mg/kg alle 6 Stunden.
• +Bei Verdacht auf oder Nachweis von Infektionen durch weniger empfindliche Erreger (wie z.B. Pseudomonas aeruginosa) oder bei sehr schweren Infektionen (z.B. bei Patienten mit Neutropenie und Fieber) sollten 25 mg/kg alle 6 Stunden angewendet werden.
• -Es liegen noch nicht genügend klinische Daten vor, um eine Dosierung für Kinder unter 3 Monaten oder für Kinder mit herabgesetzter Nierenfunktion (Serumkreatinin mehr als 177 µmol/l) empfehlen zu können.
• +Es liegen nicht genügend klinische Daten vor, um eine Dosierung für Kinder unter 1 Jahr oder für Kinder mit herabgesetzter Nierenfunktion (Serumkreatinin mehr als 177 µmol/l) empfehlen zu können.
• -Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels eine Überempfindlichkeitsreaktion auftrat.
• +Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist kontraindiziert bei Patienten mit
• +·Überempfindlichkeit gegen die bzw. einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile
• +·Überempfindlichkeit gegen irgendein anderes Antibiotikum vom Carbapenem-Typ
• +·Schwerer Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen irgendein anderes Beta-Laktam-Antibiotikum (z.B. Penicilline oder Cephalosporine).
• -Es liegen noch nicht genügend klinische Daten vor, um eine Anwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. bei Kindern unter 3 Monaten oder bei Kindern mit herabgesetzter Nierenfunktion (Serumkreatinin > 177 µmol/l) empfehlen zu können.
• +Es liegen noch nicht genügend klinische Daten vor, um eine Anwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. bei Kindern unter 1 Jahr oder bei Kindern mit herabgesetzter Nierenfunktion (Serumkreatinin > 177 µmol/l) empfehlen zu können.
• +Überempfindlichkeit
• +In Zusammenhang mit den meisten Beta-Laktam-Antibiotika wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie), gelegentlich auch mit Todesfolge berichtet. Diese Reaktionen können insbesondere bei Personen mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen zahlreiche Allergene auftreten. Vor Beginn der Behandlung mit Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sollte sorgfältig geklärt werden, ob früher bereits Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Penicilline, Cephalosporine, andere Beta-Laktam-Antibiotika oder andere Allergene aufgetreten sind (siehe «Kontraindikationen»). Bei Auftreten einer allergischen Reaktion auf Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist die Therapie sofort abzubrechen. Bei schwerwiegenden anaphylaktischen Reaktionen sind sofortige Notfallmassnahmen zu ergreifen.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen können auch zum Kounis-Syndrom führen, einer schweren allergischen Reaktion, die in einem Myokardinfarkt enden kann. Zu den ersten Symptomen solcher Reaktionen können Brustschmerzen gehören, die in Verbindung mit einer allergischen Reaktion auf Beta-Lactam-Antibiotika auftreten.
• +Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Imipenem, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Imipenem-Cilastatin-Mepha unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.
• +Neurologischen Symptomen oder Krämpfen bei Kindern sollte besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden, wenn Risikofaktoren für Krampfanfälle bekannt sind oder begleitend Arzneimittel angewendet werden, welche die Schwelle für Krampfanfälle senken.
• +
• -Klinik und Labor geben Hinweise auf eine mögliche partielle Kreuzallergie zwischen Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. und anderen Beta-Laktam-Antibiotika, Penicillinen und Cephalosporinen.
• -Ernsthafte Reaktionen (einschliesslich Anaphylaxie) sind von den meisten Beta-Laktam-Antibiotika berichtet worden.
• -Vor Anwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sollte abgeklärt werden, ob früher Überempfindlichkeitsreaktionen auf Beta-Laktam-Antibiotika aufgetreten sind. Falls allergische Reaktionen unter Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. auftreten, sollte das Arzneimittel abgesetzt und entsprechende Massnahmen ergriffen werden.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen können auch zum Kounis-Syndrom führen, einer schweren allergischen Reaktion, die in einem Myokardinfarkt enden kann. Zu den ersten Symptomen solcher Reaktionen können Brustschmerzen gehören, die in Verbindung mit einer allergischen Reaktion auf Beta-Lactam-Antibiotika auftreten.
• +Antibakterielles Spektrum
• +Vor der Einleitung einer empirischen Therapie ist das antibakterielle Spektrum von Imipenem/Cilastatin besonders bei der Behandlung lebensbedrohlicher Zustände zu beachten. Darüberhinaus ist aufgrund der begrenzten Empfindlichkeit spezifischer Erreger gegenüber Imipenem/Cilastatin wie z.B. bei bakteriellen Haut- und Weichteilinfektionen besondere Vorsicht angezeigt. Imipenem/Cilastatin ist nicht für die Therapie solcher Infektionen geeignet, es sei denn, deren Erreger sind bereits nachgewiesen und bekanntermassen empfindlich bzw. man kann mit hoher Wahrscheinlichkeit damit rechnen, dass der/die Erreger sich für die Behandlung eignen. Die gleichzeitige Anwendung eines geeigneten Antibiotikums gegen MRSA (methicillinresistente Staphylococcus aureus) kann angezeigt sein, wenn MRSA Infektionen vermutlich oder sicher innerhalb der zugelassenen Indikationen beteiligt sind. Die gleichzeitige Anwendung eines Aminoglykosids kann angezeigt sein, wenn Pseudomonas aeruginosa-Infektionen vermutlich oder sicher innerhalb der zugelassenen Indikationen beteiligt sind.
• +Wie bei allen Antibiotika kann es während einer Langzeitbehandlung zum Überwuchern nicht-empfindlicher Keime und Pilze kommen. Beim Auftreten solcher Superinfektionen muss sofort eine adäquate Therapie eingeleitet werden.
• +Leber- und Nierenfunktionen
• -Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Imipenem, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Imipenem-Cilastatin-Mepha unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.
• +Blutuntersuchungen
• +Während der Behandlung mit Imipenem-Cilstatin-Mepha kann der direkte oder indirekte Coombs-Test positiv ausfallen.
• +Wechselwirkung mit Valproinsäure
• +Pseudmembranöse Kolitis
• -Wie bei allen Antibiotika kann es während einer Langzeitbehandlung zum Überwuchern nicht-empfindlicher Keime und Pilze kommen. Beim Auftreten solcher Superinfektionen muss sofort eine adäquate Therapie eingeleitet werden.
• +Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• +Valproinsäure
• +Orale Antikoagulanzien
• +Die gemeinsame Anwendung mit Antibiotika kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärken. Es wurde vielfach über die Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung oraler Antikoagulanzien einschliesslich Warfarin bei Patienten unter gleichzeitiger Antibiotikatherapie berichtet. Das Risiko kann in Abhängigkeit von der zugrundeliegenden Infektion, dem Alter und dem Allgemeinzustand des Patienten variieren, so dass der Beitrag des Antibiotikums zur Erhöhung der INR (International Normalized Ratio) schwer zu bestimmen ist. Es wird empfohlen, die INR während und im Anschluss an eine gemeinsame Anwendung eines Antibiotikums mit einem oralen Antikoagulans engmaschig zu überwachen.
• -Die Anwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. bei schwangeren Frauen ist nicht untersucht worden, deshalb sollte Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. während der Schwangerschaft nur bei zwingender Notwendigkeit und fehlenden Alternativen eingesetzt werden.
• -Sowohl Imipenem als auch Cilastatin passieren die Placenta und verteilen sich im Nabelschnurblut und in der Amnionflüssigkeit.
• +Die Anwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. bei schwangeren Frauen ist nicht untersucht worden. Tierexperimentelle Studien zu Imipenem/Cilastatin haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Sowohl Imipenem als auch Cilastatin passieren die Placenta und verteilen sich im Nabelschnurblut und in der Amnionflüssigkeit. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
• -Imipenem wird in die Muttermilch ausgeschieden. Ob Cilastatin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. Wenn die Verwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. unumgänglich erscheint, sollte die Patientin abstillen.
• +Imipenem und Cilastatin werden in kleinen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Imipenem und Cilastatin Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• +Fertilität
• +Es liegen keine Daten über mögliche Auswirkungen einer Behandlung mit Imipenem/Cilastatin auf die Fertilität von Frauen und Männern vor.
• -Die unerwünschten Wirkungen erfordern selten das Absetzen der Therapie; sie sind im Allgemeinen leichter und vorübergehender Natur. Schwere unerwünschte Wirkungen sind selten. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen nach intravenöser Injektion waren Lokalreaktionen.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet oder stammen aus Postmarketing Berichten:
• +In klinischen Studien mit 1.723 Patienten unter intravenöser Imipenem/Cilastatin-Therapie waren die am häufigsten berichteten systemischen unerwünschten klinischen Ereignissen, die zumindest möglicherweise in Zusammenhang mit der Therapie standen, Übelkeit (2,0 %), Durchfall (1,8 %), Erbrechen (1,5 %), Hautausschlag (0,9 %), Fieber (0,5 %), Hypotonie (0,4 %), Krampfanfälle (0,4 %) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Schwindel (0,3 %), Juckreiz (0,3 %), Urtikaria (0,2 %) und Schläfrigkeit (0,2 %). Entsprechend waren die am häufigsten berichteten unerwünschten lokalen Reaktionen Phlebitis/Thrombophlebitis (3,1 %), Schmerzen an der Einstichstelle (0,7 %), Rötung an der Einstichstelle (0,4 %) und Verhärtung der Vene (0,2 %). Erhöhungen der Serum-Transaminasen und der alkalischen Phosphatase wurden ebenfalls häufig berichtet. Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet oder stammen aus Postmarketing Berichten:
• -Selten: Candidiasis.
• +Selten: pseudomembranöse Colitis, Candidiasis.
• +Sehr selten: Gastroenteritis
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Eosinophilie
• +Gelegentlich: Panzytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Thrombozytose
• +Selten: Agranulozytose
• +Sehr selten: hämolytische Anämie, Knochenmarksdepression
• +Unbekannt: Agitiertheit
• +
• -Gelegentlich: myoklonische Aktivität, Krampfanfälle (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: Geschmacksstörungen, Parästhesie, Encephalopathie.
• -Unbekannt: Agitiertheit, Dyskinesie.
• +Gelegentlich: myoklonische Aktivität, Krampfanfälle (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Schwindel, Schläfrigkeit.
• +Selten: Geschmacksstörungen, Parästhesie, Encephalopathie, fokaler Tremor.
• +Sehr selten: Verschlechterung einer Myasthenia gravis, Kopfschmerzen
• +Unbekannt: Dyskinesie.
• +Sehr selten: Vertigo, Tinnitus
• +Herzerkrankungen
• +Sehr selten: Zyanose, Tachykardie, Palpitationen
• +Gelegentlich: Hypotonie
• +Sehr selten: Flush
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr selten: Dyspnoe, Hyperventilation, Schmerzen im Rachenraum
• +Sehr selten: Sodbrennen, Hypertrophie der Zungenpapillen
• +Sehr selten: Hyperhidrose, Veränderungen der Hautstruktur
• +Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
• +Sehr selten: Polyarthralgie, Schmerzen in der Brustwirbelsäule
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Sehr selten: Pruritus Vulvae
• -Gelegentlich: lokale Schmerzen und Indurationen, Fieber, einschliesslich medikamenteninduzierter Status febrilis.
• +Gelegentlich: lokale Schmerzen und Indurationen, Rötungen an der Einstichstelle, Fieber, einschliesslich medikamenteninduzierter Status febrilis.
• +Sehr selten: Schmerzen im Brustraum, Asthenie/Schwächegefühl
• +
• -Häufig: Eosinophilie, Erhöhung der Serumtransaminasen, Erhöhung der alkalischen Phosphatase.
• -Gelegentlich: Thrombozytose, positiver direkter Coombs-Test, Erhöhung Blut-Harnstoff-Stickstoff, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Verminderung von Hämoglobin, Pancytopenie, verlängerte Prothrombinzeit, Erhöhung von Serum-Bilirubin, Erhöhung Serum-Kreatinin.
• -Selten: Agranulozytose.
• -
• +Häufig: Erhöhung der Serumtransaminasen, Erhöhung der alkalischen Phosphatase.
• +Gelegentlich: positiver direkter Coombs-Test, Erhöhung Blut-Harnstoff-Stickstoff, Verminderung von Hämoglobin, verlängerte Prothrombinzeit, Erhöhung von Serum-Bilirubin, Erhöhung Serum-Kreatinin.
• -Das EUCAST hat die folgende S-, I- und R-Klassifikation für die antimikrobielle Empfindlichkeit wie folgt definiert:
• -·(S) - Empfindlich bei Standarddosierung: Ein Mikroorganismus wird als «Empfindlich bei Standarddosierung» kategorisiert, wenn eine hohe Wahrscheinlichkeit eines therapeutischen Erfolges bei Verwendung eines Standard-Dosierungsregimes des Wirkstoffes besteht.
• -·(I) - Empfindlich bei erhöhter Exposition*: Ein Mikroorganismus wird als «Empfindlich bei erhöhter Exposition*» kategorisiert, wenn eine hohe Wahrscheinlichkeit eines therapeutischen Erfolges besteht, weil die Wirkstoff-Exposition durch Anpassung des Dosierungsregimes oder seiner Konzentration am Infektionsort erhöht ist.
• -·(R) - Resistent: Ein Mikroorganismus wird als «Resistent» kategorisiert, wenn eine hohe Wahrscheinlichkeit des Therapieversagens sogar bei erhöhter Exposition besteht.
• -* Die Exposition ist eine Funktion davon wie Applikationsart, Dosis, Dosierungsintervall, Infusionsdauer sowie Distribution und Exkretion des antimikrobiellen Wirkstoffs den infizierenden Organismus am Infektionsort beeinflussen werden.
• -EUCAST Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) dienen der S-, I- und R-Klassifizierung von Testergebnissen. Die EUCAST MHK-Grenzwerte für Imipenem sind wie folgt:
• -·Enterobacterales: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
• -·Enterobacterales1 (Morganella morganii, Proteus spp. und Providencia spp.): S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l
• -·Pseudomonas spp.: S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l
• -·Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
• -·Staphylococcus spp.: abgeleitet von der Empfindlichkeit auf Cefoxitin
• -·Enterococcus spp.: S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l
• -·Streptococcus A, B, C, G: abgeleitet von der Empfindlichkeit auf Benzylpenicillin
• -·Streptococcus pneumoniae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• -·Viridans Gruppe Streptokokken: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• -·Haemophilus influenzae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• -·Moraxalla catarrhalis2: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• -·Grampositive Anaerobier ausser Clostridioides difficile: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
• -·Gramnegative Anaerobier: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
• -·Burkholderia pseudomallei: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• -·Nicht-speziesbezogene Grenzwerte3: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
• -1 Die intrinsisch geringe Aktivität von Imipenem gegen Morganella morganii, Proteus spp. und Providencia spp. erfordert eine hohe Exposition gegenüber Imipenem.
• -2 Unempfindliche Isolate sind selten oder wurden noch nicht berichtet. Die Identifizierung und das Testergebnis der antimikrobiellen Empfindlichkeit eines solchen Isolats müssen bestätigt und das Isolat an ein Referenzlabor geschickt werden.
• -3 Nicht speziesbezogene Grenzwerte wurden hauptsächlich auf der Grundlage von PK/PD-Daten bestimmt und sind unabhängig von den MHK-Verteilungen spezifischer Spezies. Sie sind nur für Spezies zu verwenden, die nicht in der Übersicht der speziesbezogenen Grenzwerte oder Fussnoten aufgeführt sind.
• -£ Dieser Abschnitt enthält Grenzwerte zur Interpretation, welche durch die EUCAST (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Version 12.0, 2022, http://www.eucast.org) definiert worden sind.
• +Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung
• +Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Imipenem festgelegt und sind hier aufgeführt: www.eucast.org (Rubrik Clinical Breakpoints).
• -Tierstudien haben gezeigt, dass die Toxizität von Imipenem als Einzelsubstanz auf die Niere begrenzt ist. Nephrotoxizität (charakterisiert durch Nekrose des proximalen Tubulus) wurde bei Kaninchen und Affen bei hohen Dosen von Imipenem beobachtet. Bei Ratten wurden nach Applikation von Dosierungen bis zu 180 mg/kg/Tag und bei Affen in Dosierungen bis zu 120 mg/kg/Tag während 6 Monaten keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Kaninchen reagieren empfindlicher auf den nephrotoxischen Effekt von Imipenem als Affen.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Tierstudien zeigten, dass die Toxizität von Imipenem als Einzelsubstanz auf die Niere begrenzt ist. Nephrotoxizität (charakterisiert durch Nekrose des proximalen Tubulus) wurde bei Kaninchen und Affen bei hohen Dosen von Imipenem beobachtet. Bei Ratten wurden nach Applikation von Dosierungen bis zu 180 mg/kg/Tag und bei Affen in Dosierungen bis zu 120 mg/kg/Tag während 6 Monaten keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Kaninchen reagieren empfindlicher auf den nephrotoxischen Effekt von Imipenem als Affen.
• -Genotoxizitäts-, Reproduktions- und Teratogenitätsstudien zeigten keine toxischen Effekte.
• +Eine Teratogenitätsstudie an trächtigen Javaner-Affen, die Imipenem/Cilastatin in Dosen von 40/40 mg/kg/Tag als intravenöse Bolusinjektion erhielten, führte zu maternaler Toxizität einschliesslich Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Durchfall, Abort sowie einigen Todesfällen. Bei Dosierungen von Imipenem/Cilastatin-Natrium von ca. 100 mg/100 mg/kg/Tag oder ca. dem 3-Fachen der empfohlenen Humandosis pro Tag mit einer Infusionsrate, die der klinischen Anwendung beim Menschen nachempfunden war, kam es nur zu geringer maternaler Intoleranz (gelegentliches Erbrechen), keinen maternalen Todesfällen, keinen Hinweisen auf Teratogenität, aber zu einem Anstieg der Verluste an Embryos im Vergleich zu den Kontrollgruppen
• +Es wurden keine Langzeitstudien mit Imipenem/Cilastatin an Tieren durchgeführt um das karzinogene Potenzial zu evaluieren.
• -Juni 2023.
• -Interne Versionsnummer: 7.1
• +August 2025.
• +Interne Versionsnummer: 8.4